AT391079B - Verwendung von 3-substituierten tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidin-derivaten sowie von deren saeureadditions- und quaternaeren salzen zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten - Google Patents
Verwendung von 3-substituierten tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidin-derivaten sowie von deren saeureadditions- und quaternaeren salzen zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten Download PDFInfo
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Description
Nr. 391 079
Die Erfindung betrifft die Verwendung von neuen 3-substituierten Tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel
(D und/oder ,09 wonn R und R2 für Wasserstoff und R* für Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl stehen, mit der Maßgabe, daß in der allgemeinen Formel (I) R* nicht für Äthoxycarbonyl steht, bzw. von pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen derselben als Wirkstoffe zur Herstellung von antianginösen pharmazeutischen Präparaten.
Pyrrolo[l,2-a]pyrimidine wurden bisher hinsichtlich ihrer antianginösen Eigenschaften bzw. auf den Kreislauf ausgeübten Wirkung nicht untersucht. Auch deren Herstellung wurde nicht besonders gründlich studiert (Advances in Heterocyclic Chemistry Band 21, Seiten 3-25 [1977] "Academic Press") und nur einige Publikationen beschäftigen sich mit der Herstellung von 3-substituierten Pyrrolo[l,2-a]pyrimidinen (Chem. Commun. 805 [1966], Khim. Geterosikl. Soedin. 2,428 [1970] und £, 765 [1975]; C.R. Hebd. Seances Acad. Sei., Ser. C. 262,365 [1966] und 261249 [1967]; Bull. Soc. Chim. Fr. 2, 3133, 3139 [1969]; Justus Liebigs Ann. Chem. 103 [1973]; Chem. Ber. 1Q1, 1797 [1970] und 1Q7, 270 [1974]; Chem. Pharm. Bull. 21, 1305 [1973]; DE-PS 1 803 758, JP-PS 7 334 897 und HU-PS 167 676).
Nach der HU-PS 167 676 können u. a. Pyrimidinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, R^ für Wasserstoff und R* für Nitril oder Alkoxycarbonyl stehen, sowie Salze davon hergestellt werden. Die Herstellung eines solchen Derivates ist allerdings nur in einem einzigen Beispiel erläutert, wobei 2-Methoxy-l-pyrrolin in Gegenwart von Ammoniumacetat mit Diäthyl-äthoxy-methyien-malonat umgesetzt wird. Die Reaktion ist unter Erwärmen nach 8 Stunden beendet Nach komplizierter Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man Äthyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyxrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat in einer Ausbeute von 7,1 %, bezogen auf das eingesetzte Pyrrolin. Ein Schmelzpunkt wurde für diese Verbindung nicht angegeben, sie wurde lediglich durch ihr IR- und PMR-Spektrum charakterisiert Es findet sich in dieser der AT-PS 318 627 entsprechenden Patentschrift auch kein Hinweis auf eine antianginöse Wirkung dieser Wirkstoffe. Nach Khim. Geterosikl. Soedin, £, 765 (1975) wird Äthyl-2-amino-4,5-dimethyl-thiophen-3-carboxylat mit 2-Methoxy-pyrrolin in Gegenwart von Phosphorylchlorid umgesetzt und aus dem gebildeten 2,3-Dimethyl-4-oxo-5,6-trimethylen-4H-thieno[2,3-d]pyrimidin erhält man -2-
Nr. 391 079 nach Desulfurierung mit Raney-Nickel in alkoholischer Lösung 3-(l-Methyl-propyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin. Die komplizierte zweistufige Synthese liefert das Pyrrolo-pyrimidin-derivat in einer Ausbeute von 36,5 % d. Th. In Chem. Pharm. Bull. 21 (6), 1305-1310 (1973) ist die Herstellung von 3-Methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pynolo[l ,2-a]pyrimidin beschrieben.
Die 3-substituierten Tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen Formeln I und Π sind daher neu.
Die Derivate der allgmeinen Formeln I und II können hergestellt werden, indem ein 2-Amino-pyrrolin-derivat der allgemeinen Formel
R .σπ) worin R wie oben definiert ist, mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel R4«/' / %\ 5 C00R3 ,(IV) worin R obige Bedeutung hat, R^ für niederes Alkoxycarbonyl steht, R4 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und R^ niederes Alkyl bedeutet, umgesetzt wird, gewünschtenfalls ein erhaltenes Gemisch eines 4-Oxo-pyrrolo[l,2-a]pyrimidins der allgemeinen Formel I und eines 2-Oxo-pyrrolo[l,2-a]pyrimidins der allgemeinen Formel Π aufgetrennt, eine gegebenenfalls 9 1 erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R und R wie oben definiert sind und R1 für niederes Alkoxycarbonyl steht, durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen Formel I oder Π, worin R und R wie oben definiert sind und R1 für Carboxy steht, übergeführt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung weiter verestert wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder Π in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz übergeführt wird, immer mit der Maßgabe, daß R1 im Endprodukt der allgemeinen Formel(I)nicht für Äthoxycarbonyl steht.
Als Alkylester kommen bevorzugt der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder der n-Propylester, insbesondere der Äthylester, in Frage.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" steht für eine gerade oder verzweigte, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, Isobutyl, tert Butyl.
Man erhält ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II nach Entfernen des -3-
Nr. 391 079 Lösungsmittels durch Destillation. Das erhaltene Gemisch kann erwünschtenfalls aufgrund der verschiedenen Löslichkeit, Basizität oder des unterschiedlichen chromatographischen Verhaltens der Verbindungen der Formeln I und Π getrennt werden.
Zweckmäßig können die Verbindungen der Formeln I und II durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II - worin R, R* undR^ wie oben definiert sind können gewünschtenfalls mit Säuren umgesetzt werden und man erhält Säureadditionssalze oder durch Umsetzung mit Quatemisierungsmitteln quaternäre Salze. Die Base kann aus erhaltenen Salzen freigesetzt werden und gewünschtenfalls können die Salze in andere Salze übergeführt werden. Bevorzugt sind Hydrochloride, Hydrobromide, Perchlorate, Acetate, Salicylate sowie quaternäre Salze mit Alkylhalogeniden, z. B. Methyljodid, mit Dialkylsulfaten, z. B. Dimethylsulfat, mit p-Toluolsulfonat oder mit Benzolsulfonat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind handelsübliche Verbindungen, und die Verbindungen der allgemeinen Formel III können einfach aus in 5-Stellung gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertem Pyrrolidin-2-on hergestellt werden, indem man zuerst den Ausgangsstoff mit einem Alkylierungsmittel (z. B. Diäthylsulfat) umsetzt und den erhaltenen O-Alkyl-imino-äther mit einem Ammoniak freisetzenden Mittel z. B. Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid usw. umsetzt und so eine Verbindung der allgemeinen Formel ΙΠ erhält.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe zur Herstellung von antianginösen pharmazeutischen Präparaten werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Π mit inerten nicht-toxischen, festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt und in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet.
Pharmakologische Testergebnisse
Die antianginöse Wirkung der Verbindungen wurde bei Ratten aus der Hemmung der akuten Coronarinsuffizienz bestimmt, welch letztere durch intravenös verabreichtes Vasopressin hervorgerufen wurde. (Arch. Int. Pharmacodyn. 1966,160.147).
Die untersuchten Verbindungen wurden i. v. in Wasser gelöst verabreicht.
Verbindung i. v. Dosis Protektive Wirkung [%] bei der Ratte Äthyl4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin- 3-carboxylat 10 mg/kg 53,6 Äthyl-2-oxo-2,4,6,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin- 3-carboxylat 10 mg/kg 40,5 4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pynolo[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure 10 mg/kg 55,0 Papaverin 2 mg/kg 36,9
Bei der in der eisten Spalte der obigen Tabelle angegebenen, handelt es sich um eine aus der AT-B-318 617 bekannte Verbindung, die als Vergleichssubstanz getestet wurde. -4-
Claims (1)
- Nr. 391 079 PATENTANSPRUCH Verwendung von neuen 3-substituierten Tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formelund/oderworin R und für Wasserstoff und R1 für Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl stehen, mit der Maßgabe, daß in der allgemeinen Formel (I) R* nicht für Äthoxycarbonyl steht, bzw. von pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen derselben als Wirkstoffe zur Herstellung von antianginösen pharmazeutischen Präparaten. -5-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT16784A AT391079B (de) | 1979-05-11 | 1984-01-19 | Verwendung von 3-substituierten tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidin-derivaten sowie von deren saeureadditions- und quaternaeren salzen zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten |
Applications Claiming Priority (3)
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| HU79CI1930A HU176942B (hu) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Sposob poluchenija 2,3- i 3,4-dvuzamehhjonnykh tetragidro-pirrolo!1,2-a!-pirimidinov |
| AT247480A AT384221B (de) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Verfahren zur herstellung von neuen 3-substituierten tetrahydro-pyrrolo(1,2-a) pyrimidin-derivaten sowie von deren saeureadditions- und quaternaeren salzen |
| AT16784A AT391079B (de) | 1979-05-11 | 1984-01-19 | Verwendung von 3-substituierten tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidin-derivaten sowie von deren saeureadditions- und quaternaeren salzen zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten |
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| Publication Number | Publication Date |
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| ATA16784A ATA16784A (de) | 1990-02-15 |
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| AT16784A AT391079B (de) | 1979-05-11 | 1984-01-19 | Verwendung von 3-substituierten tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidin-derivaten sowie von deren saeureadditions- und quaternaeren salzen zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten |
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1984
- 1984-01-19 AT AT16784A patent/AT391079B/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Publication date |
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| ATA16784A (de) | 1990-02-15 |
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