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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalhylphenoxyalkansäuren und deren Estern der allgemeinen Formel
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Alkyl,cyclische Gruppe ist aus der Reihe der 6gliedrigen heteromonocyclischen Gruppen mit mindestens einem Stickstoffatom und der benzolanellierten 5gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit mindestens einem Schwefel- und Stickstoffatom, z. B. Pyridyl und Benzothiazolyl, wobei die Aryl-undAr- (nied.)-alkylgruppe für Ri und R2 durch Halogen, Hydroxy oder nied. Alkoxy substituiert sein können und, wenn Ri und R2 beide nied. Alkyl bedeuten, diese miteinander verbunden sein können, B,, B. und R5 jeweils Wasserstoff oder nied. Alkyl sind, Rg Wasserstoff, Hydroxy oder nied. Alkoxy bedeutet und A nied.
Alkylen darstellt, und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen hypolipämische Aktivität.
Der hier in Verbindung mit Alkyl oder Alkylen verwendete Ausdruck"nied."bezieht sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf eine Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen.
Ein geeignetes Beispiel für nied. Alkyl ist ein Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl,
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Butyl, Pentyl,men.
Ein geeignetes Beispiel für Cycloalkyl ist ein solches mit 3 bis 7 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 4 bis 6 C-Atomen.
Ein geeignetes Beispiel für Aryl ist ein solches mit 6 bis 10 C-Atomen, wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 6 bis 8 C-Atomen.
Ein geeignetes Beispiel für Ar- (nied.)-alkyl ist ein solches mit 7 bis 10 C-Atomen, wie Benzyl, Phen- äthyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Mesitylmethyl, Cumenylmethyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 7 bis 8 C-Atomen.
Das oben erwähnte Aryl oder Ar- (nied.)-alkyl ist gegebenenfalls durchHalogen, Hydroxy oder nied. Alk- oxy substituiert, wobei diese Substituenten, die mehr als 2 betragen können, gleich oder voneinander verschieden sein können.
Ein geeignetes Beispiel für nied. Alkoxy ist ein solches mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy od. dgl., vorzugsweise ein sol- ches mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 C-Atomen.
Geeignete Beispiele für nied. Alkylen sind solche mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methylen, Äthylen, Methyläthylen, Propylen, Trimethylen, 2-Methyltrimethylen od. dgl., vorzugsweise solche mit 1 bis 2 C-Atomen.
Wenn in der oben angegebenen Definition Ri und R2 beide nied. Alkyl bedeuten, können sie unter Bildung eines ein Stickstoffatom enthaltenden Ringes, wie Pyrrolidinyl, Piperidino, Homopiperidino od. dgl., miteinander verbunden sein.
Geeignete Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind die Salze mit einer Säure, z. B. einer anorganischen Säure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl.), einer organischen Säure (wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure u. dgl.), od. dgl. und Salze mit einer Base, d. h. einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz u. dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Kalzium-, Magnesiumsalz u. dgl.), ein Salz mit einer organischen Base (wie Triäthylamin, Pyridin, N, N-Dimethylanilin u. dgl.) od. dgl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel
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worin E, und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer Phenoxyalkansäure oder deren Ester der allgemeinen Formel
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worin Rg, R , Rg, R und A die oben angegebene Bedeutung haben, und Y ein Säurerest aus der Gruppe Halogen, Alkansulfonyloxy und Arensulfonyloxy ist, oder einem Salz der freien Säure umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (E), worin R5 Wasserstoff ist, verestert oder eine erhaltene Verbindung (I), worin R5 nied. Alkyl ist, hydrolysiert und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz umwandelt.
Beispiele geeigneter Salze der Ausgangsverbindung (in) sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, Salze mit einer organischen Base (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, N, N-Dimethylanilin, Pyridin, Picolin, N, N-Dibenzyläthylendiamin u. dgl.) od. dgl.
Das erfindungsgemässeverfahren wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Aceton, Äther, Dimethylformamid oder einem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base, z. B. eines Alkalimetallhydrids (wie Natrium-, Kaliumhydrid u. dgl.), eines Alkalimetallhydroxyds (wie Natrium-, Kaliumhydroxyd u. dgl. ), eines Alkalimetallcarbonats (wie Natrium-, Kaliumcarbonatu. dgl.), eines Alkalimetallbicarbonats (wie Natrium-, Kaliumbicarbonat u. dgl.) oder einer organischen Base, z. B. eines Trialkylamins (wie Trimethylamin, Triäthylamin u. dgl.) od. dgl. durchgeführt. Die Verbindung der Formel (II) kann auch als Base dienen ; eine flüssige Base kann auch als Lösungsmittel dienen.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die erfindungsgemäss verwendete Ausgangsverbindung der Formel (III) ist eine neue Verbindung und kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R3, R4, R5, R6 und A die oben angegebene Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, oder eines Salzes hievon mit einem Reagens, das Z in den Säurerest überführen kann, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (1), worin R5 Wasserstoff ist, werden gegebenenfalls verestert.
Geeignete Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Veresterungsmittel sind ein Alkohol der Formel R-OH, (V) worin RT nied. Alkyl ist, oder eine Verbindung der Formel
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worin R die obige Bedeutung hat und R16 und Ru jeweils eine elektronenanziehende Gruppe, wie Cyano, Carbamoyl, nied. Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl) od. dgl., bedeuten.
Als Veresterungsmittel kann auch ein nied. Alkylhalogenid, ein Di- (nied.)-alkylsulfat, Diazo- (nied.)- - alkan, ein nied. Alkyl-p-toluolsulfonat od. dgl. verwendet werden, das als nied. Alkylgruppe die nied. Alkyl-
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;Die Verbindungen der Formel (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach konventionel- len Methoden, unter Verwendung konventioneller Typen von Einheitsdosierungen oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden, wobei eine hypolipämische Aktivität beim Menschen erzielt wird. Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die sie in Mischung mit einem organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, das sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignet. Die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, wie z. B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, oder die Verabreichung durch Injektion ist besonders vorteilhaft.
Zur Herstellung von Tabletten können übliche Bindemittel und Desintegriermittel, wie sie in therapeutischen Einheitsdosierungen angewendet werden, verwendet werden. Beispiele für geeignete Bindemittel sind Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat und Talk. Beispiele für geeignete Desintegriermittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliziumdioxyd und Kartoffelstärke. Bei der Verabreichung in Form von Flüssigkeiten können üb- liche flüssige Träger verwendet werden.
Die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze für Menschen kann innerhalb weiter Grenzen, beispielsweise zwischen etwa 10 und etwa 1000 mg/Tag bei Erwachsenen, variieren. Die obere Grenze wird nur durch den gewünschten Wirkungsgrad und durch wirtschaftliche Erwägungen bestimmt. Für die orale Verabreichung sollen etwa 5 bis etwa 30 mg des therapeutischen Mittels pro Einheitsdosierung verwendet werden. Für die Injektion kann der aktive Bestandteil in einer Menge von 1 bis 10 mg pro Einheitsdosierung verwendet werden. Die Dosierung des jeweils verwendeten therapeutischen Mittels kann natürlich je nach Alter des Patienten und je nach Grad des therapeutischen Effektes, der erzielt werden soll, beträchtlich variieren.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "pharmazeutischer Träger" sind nichttherapeutisch wirksame Materialien zu verstehen, wie sie üblicherweise in der Einheitsdo-
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sierung verwendet werden, und geeignete Beispiele dafür sind Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel,
Schmiermittel, Desintegriermittel und Lösungsmittel. Es ist aber auch möglich, die neuen reinenverbindun- gen ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : a) Eine Mischung von 20 g 2- (p-Tolyloxy)-2-methylpropionsäureäthylester, 17, 7 g N-Bromsuccinimid,
0, 2 g Benzoylperoxyd und 140 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wurde 4 h lang unter Rückfluss erhitzt.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung zum Abkühlen stehengelassen und mit Wasser gewaschen.
Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wurde getrocknet und dann eingeengt. Das dabei erhaltene ölige Produkt (28 g) wurde unter vermindertem Druck destilliert und man erhielt 18, 3 g 2- (4-Brommethylphenoxy)-2-me- thylpropionsäureäthylester, Kp. 146 bis 1480C/133 bis 266 Pa. b) 50 ml einer 40%igen Äthanollösung von Äthylamin und 4, 58 g Kaliumcarbonat wurden in 50 ml abs.
Äthanol suspendiert. Während 11/4 h wurde eine Lösungvon 10 g 2- (4-Brommethylphenoxy)-2-methylpro- pionsäureäthylester in 20 ml abs. Äthanol unter Eiskühlung und unter Rühren der Suspension zugetropft und die Mischung wurde 1 Tag lang unter Kühlen mit Wasser gerührt. Nach der Reaktion wurde das Äthanol ab- destilliert, es wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und der verdünnte Rückstand wurde dreimal mit
Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewa- schen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Das dabei erhaltene blassgelbe Öl (8, 87 g) wurde unter Verwendung von 88 g Silikagel einer Säulenchromatographie unterwor- fen, wobei zuerst eine 2%ige Methanol/Benzollösung und dann eine 5%ige Methanol/Benzollösung für die Elution verwendet wurden. Das Lösungsmittel wurde von dem 5%igen Methanol/Benzol-Eluat abdestilliert und man erhielt 3, 93 g eines öligen Produktes, das dann unter Verwendung einer Mischung von Salzsäure und Äthanol in sein Hydrochlorid überführt wurde, wobei man 4, 14 g 2- (4-Äthylaminomethylphenoxy) -2-methyl- propionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 117 bis 119 C, erhielt.
Beispiel 2 : Zu 15 ml eisgekühltem und gerührtem Pyrrolidin wurden 5 g 2- (4-Brommethylphenoxy)- - 2-methylpropionsäureäthylester, hergestellt auf die in Beispiel l a) beschriebene Weise, zugetropft und die Mischung wurde anschliessend 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Zum Extrahieren wurden eine wässerige Natriumbicarbonatlösung und Äther zugegeben und der Extrakt wurde sieben- bis achtmal mit Wasser gründlich gewaschen und zweimal mit verdünnter Salzsäure erneut extrahiert. Der verdünnte Salzsäureextrakt wurde dreimal mit Äther gewaschen und anschliessend mit einer wässerigen Natriumbicarbonat- lösung basisch gemacht.
Der dabei erhaltene Extrakt wurde zweimal mit Äther weiter extrahiert und der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt abdestilliert und man erhielt 2, 9 g eines öligen Produktes, das dann an 15 g Aluminiumoxyd adsorbiert und danach mit Benzol eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde von dem Eluat unter stark vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 2, 63 g 2-[4- (1-Pyrrolidinylmethyl) -phenoxy]-2-me- thylpropionsäureäthylester als farbloses Öl ;
IR-Spektrum (flüssiger Film) : 1725,1280, 1230,1175, 1135,1020 cm-1. Beispiel 3 : 4,98 g 2-Benzothiazolamin wurden in 49 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung
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Dimethylformamid zugetropft.
Die Mischung wurde 1 1/2 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml Methanol und dann Wasser zugegeben und die Mischung wurde viermal mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde viermal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfatgetrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das dabei erhaltene ölige Produkt (10, 84 g) durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 100 g Silikagel und einer 2% igen Methanol/Benzollösung als Entwickler gereinigt, wobei man 3,92 g eines öligen Produktes erhielt. Das ölige Produkt wurde auf übliche Weise mit einer Salzsäure/Äthanollösung in das Hydrochlorid überführt, wobei man 2,04 g 2- [4- (2-Benzothiazolylami- nomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthyleaterhydrochlorid, Fp. 193 bis 198 C, erhielt.
Die Kristalle wurden aus 24 ml Äthanol umkristallisiert und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1, 3 g reines Produkt erhielt, Fp. 219 bis 220 C. Daneben wurde das Lösungsmittel von dem Filtrat abdestilliert. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus 5 ml Äthanol und der anschliessenden Behandlung mit Aktivkohle erhielt man 0,2 g reines Produkt, das ebenfalls bei 219 bis 2200C schmolz.
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schung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde dreimal mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser
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gewaschen und dreimal mit verdünnter Salzsäure weiter extrahiert. Die verdünnte Salzsäureschicht wurde mit Äther gewaschen, dann mit Natriumcarbonat basisch gemacht und dreimal mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das dabei erhaltene orangefarbene Öl (10 g) wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 100 g Silikagel gereinigt, wobei als Entwickler erst Chloroform und dann 3% igues Methanol/Chloroform verwendet wurden, wobei man 2, 3 g eines öligen Produktes erhielt. Nach Zugabe von 3 ml Äther und n-Hexan zum öligen Produkt wurde das Produkt pulverisiert und dann durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1, 52 g 2-[4-(2-Pyridylaminomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester, Fp. 78 bis 79 C, erhielt. Aus der Mutterlauge wurden weitere 0,07 g Produkt erhalten, Gesamtausbeute 1, 59 g.
Auf analoge Weise, wie in den vorstehenden Beispielen 1 bis 4, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
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2- [4- (p-Anisidinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp.119 bis 1200C 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 143 bis 1450C 2- [4- (4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester, Öl 2-(4-Cyclohexylaminomethylphenoxy)-2-methylprionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 140 bis 1420C 2-(4-Isobutylaminomethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 118 bis 1190C 2-(4-Benzylaminomethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 138 bis 1390C 2- [4- (p-Toluidinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp.
133 bis 1350C
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[4- (3-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid,IR-Spektrum (flüssiger Film) : 1730,1280, 1235,1175, 1140,1020 cm-1.
2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure, Fp. 155 bis 1580C 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylbuttersläureäthylesterhydrochlorid, Fp. 135 bis 137 C 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylbuttersäure, Fp. 152 bis 153 C 2- [4- (4-Chloranilinomethyl)-phenoxy] -propionsäureäthylester, Öl IR-Spektrum (flüssiger Film) : 3410,1740 cm-1.
NMR-Spektrum (CDClg, < 5) : ppm6, 3bis7, 3 (8H, m), 4, 65 (lH, q, J= 7 Hz), 4, 15 (2H, q, J = 7 Hz), 4, 13 (2H, s), 3, 6 bis 4,0 (1H, breites s), 1, 55 (3H, d, J = 7Hz), 1, 20 (3H, t, J = 7Hz).
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Beispiel 5 : Eine Mischung von 6,27 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure, 120 ml abs. Äthanol und 2,2 g konz. Schwefelsäure wurde 3 h und 40 min lang unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde mit
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erhaltene ölige Konzentrat wurde in Äther gelöst.
Zu der Lösung wurden Äthanol und Salzsäure zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 4, 8 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthyl-
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in Form von farblosen Flocken,säure gelöst und zu der Lösung wurden 5,6 g konz. Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde zu dem Rückstand Diisopropyläther zugegeben und unter Eiskühlung wurden ausserdem 20 ml Wasser und 22 ml einer 20%igen wässerigen Natrium-
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carbonatlösung zugegeben.
Die Diisopropylätherschicht wurde von der Mischung abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit Diisopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten Diisopropylätherlösungvereinigtunddie Lösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde unter Verwendung von Benzol als Entwickler einer Silikagel-Säulenchromatographie unterwor-
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2- [4- (p-Anisidinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 119 bis 1200C. 2- (4-Cyclohexylaminomethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 140 bis 142 C.
2- (4-Isobutylaminomethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 118 bis 1190C.
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Benzylaminomethylphenoxy) - 2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 138 bis 1390C.IR-Spektrum (flüssiger Film) : 3410,1740 cm-1.
N, N-Bis[4-(1-methyl-1-äthoxycarbonyläthoxy)-benzyl]-äthylaminhydrochlorid, Fp. 164 bis 165 C.
2- [4- (l-Pyrrolldinylmethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester, farbloses Öl ; IR-Spektrum (flüssiger Film) : 1725,1280, 1230,1175, 1135,1020 cm-1.
2- [4- (4-Chloranilinomethyl)-2-methoxyphenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester, Fp. 73 bis 740C.
Beispiel 7 : Eine Mischiung von 6,14 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure- äthylester, 130 ml 95%igem Äthanol und 52 ml einer wässerigen 1 N Natriumhydroxydlösung wurde 50 min lang bei 700C gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung wurde fünfmal mit Äther gewaschen. Zu der wässerigen Lösung wurden unter Kühlen 55 ml 1 N Salzsäure zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden zweimal mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 5, 6 g 2-[4- (4-Chloranilinomethyl) - phenoxy]-2-methylpropionsäure in Form von farblosen Kristallen, Fp. 155 bis 158 C, erhielt.
Beispiel 8 : In 50 ml getrocknetem Methanol wurden 10 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]propionsäureäthylester und 1, 68 g Kaliumhydroxyd gelöst. Die Mischung wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die dabei erhaltene Lösungwurde mit Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert und man erhielt 8 g 2-[4-(4-Chlornailinomethyl)-phenoxy]-propionsäure, Fp. 148 bis 149 C.
Beispiel 9: In 20 ml Äthanol wurden 1, 2 g 2-{4-[N-(4-Chlorphenyl)-N-methylaminomethyl]-phen- oxy}-2-methylpropionsäureäthylester gelöst. Danach wurden 15 ml einer l% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach demAbdestillierendes Äthanols von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser gelöst.
Die Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf PH 4 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt 0, 94 g 2- {4- [N- (4-Chlorphenyl)- N-methylaminomethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure, Fp. 63 bis 65 C. Beispiel 10 : In 40 ml Äthanol wurden 2,3 g 2-{4-[N-(4-Chlorphenyl)-N-benzylaminomethyl]-phen-
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hydroxydlösung zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf PH 4 eingestellt.
Die dabei erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt 1, 9 g 2- {4- [N- (4-Chlorphenyl)-N-benzylaminomethyl]-phenoxy}-2-methyl- propionsäure, Fp. 65 bis 670C.
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:PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylphenoxyalkansäuren und deren Estern der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer Phenoxyalkansäure oder deren Ester der allgemeinen Formel
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worin Rg, R , Rg, Rg und A die oben angegebene Bedeutung haben, und Y ein Säurerest aus der Gruppe Halogen, Alkansulfonyloxy und Arensulfonyloxy ist, oder einem Salz der freien Säure umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (I), worin Rg Wasserstoff ist, verestert oder eine erhaltene Verbindung (I), worin Rg nied. Alkyl ist, hydrolysiert und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (ill) in ein Salz umwandelt.
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