AT128U1 - Tablette mit verbesserter bioverfuegbarkeit enthaltend dichlormethylendiphosphonsäure als wirkstoff - Google Patents
Tablette mit verbesserter bioverfuegbarkeit enthaltend dichlormethylendiphosphonsäure als wirkstoff Download PDFInfo
- Publication number
- AT128U1 AT128U1 AT0007494U AT7494U AT128U1 AT 128 U1 AT128 U1 AT 128U1 AT 0007494 U AT0007494 U AT 0007494U AT 7494 U AT7494 U AT 7494U AT 128 U1 AT128 U1 AT 128U1
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- tablet
- active ingredient
- tablets
- weight
- clodronic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
/ j i AT 000 128 Ul
Die Erfindung betrifft Tabletten mit verbesserter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Dichlormethy1endiphosphons äure (Clodron-säure) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einem Zusatz an mikrokristalliner Cellulose als pharmazeutischem Hilfsstoff, Arzneimittelpackungen enthaltend diese Tabletten, die Verwendung von Dichlormethylendiphosphonsäure zusammen mit mikrokristalliner Cellulose zur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit sowie das Verfahren zur Herstellung dieser Tablette.
Es ist bekannt, daß der Wirkstoff Dichlormethylendiphosphonsäure, auch bekannt unter dem Namen Clodronat, in Arzneimitteln zur Behandlung der Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren sowie zur Behandlung der Hypercalcämie verwendet wird (vgl. z. B. DE-18 13 659). Inzwischen hat sich auch gezeigt, daß Biphosphonate wie z. B. Clodrohsäure oder deren physiologisch verträgliche Salze bei der Behandlung von Osteoporose und Osteoporoseschmerz erfolgreich eingesetzt werden können.
Die Verbindung muß zur Behandlung der Osteolyse in relativ hoher Dosierung über lange Zeit appliziert werden, um ihre Wirkung zu entfalten. Das Präparat Ostac (R)-Kapseln enthält den Wirkstoff in Form seines Natriumsalzes (Clodronsäure, Di-natriumsalz x 4 H2O? MW = 360 g/Mol) in einer Menge von 500 mg pro Kapsel. Bezogen auf den Wirkstoff Clodronsäure (MW = 2 AT 000 128 Ul 244.9 g/Mol) entspricht dies einer Menge von etwa 340 mg. Für die Behandlung ist die Einnahme von vier Kapseln täglich, in schweren Fällen bis zu acht Kapseln pro Tag, erforderlich. Dies entspricht einer täglich zu verabreichenden Dosis von 1360 -2720 mg Clodronsäure. .
Aufgrund dieser erforderlichen hohen Dosierung des Wirkstoffes wurden zunächst Darreichungsformen entwickelt, die den Wirkstoff mit einem möglichst hohen Gehalt enthalten, tun die Größe der einzelnen Darreichungsform möglichst klein zu gestalten. In EP 0 275 468 werden derartige Rezepturen mit einem Wirkstoffgehalt von 80 - 95 % beschrieben. Das Präparat Ostac (R) besitzt einen prozentualen Gehalt des Wirkstoffes Dinatrium-clodronattetrahydrat von etwa 500 mg (entsprechend 91 %) bei einem Gesamtgewicht der Kapselfüllmasse von etwa 550 mg. Für einige Patienten ist es aufgrund ihres Gesundheitszustandes problematisch, Kapseln einer solchen Größe zwischen 550 -570 mg Füllmasse mehrmals täglich über einen längeren Zeitraum hinweg zu schlucken.
Andererseits wäre es aus Gründen der besseren Befolgung des Einnahmemodus durch die Patienten wünschenswert, die tägliche Einnahme von vier bis acht Kapseln zu reduzieren, da die Erfahrung zeigt, daß z. B. eine ein- oder zweimalige·Einnahme konsequenter befolgt wird als eine mehrfache Applikation. Im Hinblick auf die erforderliche Gesamtdosis von etwa 1400 mg, in schweren Fällen von etwa 2700 mg Clodronat,. die täglich verabreicht werden muß, wären damit zwei verhältnismäßig große Kapseln mit einem Gesamtgewicht von je mindestens 1100 mg erforderlich. Derartige Kapseln sind jedoch aufgrund ihrer Größe nachteilig.
Aufgabe der Erfindung war es, eine Darreichungsform mit erhöhter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Clodronsäure zur Verfügung 3 AT 000 128 Ul zu stellen, wodurch die täglich dem Patienten zu verabreichende Gesamtdosis reduziert und somit auch die Anzahl der täglich einzunehmenden Darreichungsformen erniedrigt werden kann bzw. bei gleicher Einnahmehäufigkeit kleinere Darreichungsformen, wie beispielsweise Tabletten, verwendet werden können. überraschenderweise wurde gefunden, daß als Darreichungsformen Tabletten mit einem Zusatz an mikrokristalliner Cellulose eine höhere Bioyerfügbarkeit des Wirkstoffes im Vergleich mit den Kapseln bei der Applikation am Menschen bewirken. Dadurch ist es möglich, die zu applizierende Tagesdosis von Clodronsäure auf niedrigere Werte zu senken. Insbesondere wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Tabletten eine Reduzierung der täglichen Gesamtdosis von Clodronsäure auf Werte bis zu 60 % ermöglichen. Dies bedeutet, daß beispielsweise anstelle der üblichen Menge von 1360 mg Clodronsäure eine tägliche Gesamtdosis von etwa 820 mg Clodronsäure einen vergleichbaren therapeutischen Effekt bewirkt.
Unter der Voraussetzung, daß ein Patient im Nomalfall vier Kapseln des Präparates Ostac (R) mit einer Einzeldosis von etwa 340 mg Clodronsäure einnehmen mußte (entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 1360 mg Clodronsäure) , führen die erfindungsgemäßen Tabletten zu einer Reduzierung der täglichen Gesamtdosis auf etwa 800 - 1100 mg. Dies bedeutet einerseits' eine Reduzierung des Wirkstoffgehaltes pro Einzeldosierung auf etwa 200 - 270 mg Clodronsäure und Reduzierung des Gesamtgewichts der Tablette auf etwa 350 - 500 mg, wenn die Einnahme von vier Tabletten pro Tag beibehalten werden soll. Dies ist insbesondere für solche Patienten von Bedeutung, die Schwierigkeiten beim Schlucken von größeren Tabletten haben. Durch die Reduzierung des Wirkstoffgehaltes ergibt sich die Möglichkeit der Reduzierung des Gesamtgewichtes der Tablette, so daß relativ kleine Tabletten resultieren. 4 AT 000 128 Ul
Um eine Reduzierung der Einnahmehäufigkeit zu erzielen, können andererseits Tabletten hergestellt werden, die die bisher übliche Einnahme von vier Ostac (R) -Kapseln ersetzen. Durch die mit der erfindungsgemäßen Rezeptur erzielte hervorragende Bioverfügbarkeit ist es möglich, in Abhängigkeit von der gewünschten täglichen Einnahmehäufigkeit den Wirkstoffgehalt pro Tablette und somit die Tablettengröße in bestimmten Grenzen beliebig zu variieren.
Geht man beispielsweise von einer täglichen Gesamtdosis von 1360 mg Clodronsäure aus, die bisher durch vier Ostac(R)-Kapseln verabreicht wurden, und legt man die in Humanversuchen gefundene höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes in den erfindungsgemäßen Tabletten zugrunde, die eine Reduzierung der Gesamtdosis von Clodronsäure auf etwa 65 % (entsprechend 884 mg Clodronsäure) ermöglicht., so kann diese Tagesdosis durch zwei, drei oder vier erfindungsgemäße Tabletten mit einem Wirkstoff-gehalt von je 442 mg, 295 mg oder 221 mg Clodronsäure verabreicht werden. Die Tablettengröße läßt sich somit an die jeweiligen Erfordernisse beliebig anpassen. Die größeren Tabletten sind insbesondere dann vorteilhaft, wenn zu befürchten ist, daß der Patient die mehrmals täglich erforderliche Einnahme nicht konsequent befolgt, und eine ein- oder zweimalige Einnahme pro Tag bevorzugt. Die kleineren Tabletten sind in solchen Fällen vorteilhaft, wenn der Patient Schwierigkeiten beim Schlucken der größeren Tabletten hat, und somit die Einnahme von kleineren Tabletten mehrmals am Tag bevorzugt. Bei einer höheren oder niedrigeren täglichen Gesamtdosis als der hier beispielhaft beschriebenen Dosis von 1360 mg Clodronsäure erfolgt die Festlegung des Wirkstoffgehaltes pro Tablette in analoger Weise, je nach den gewünschten Erfordernissen hinsichtlich , Einnahmehäufigkeit und Größe der Tabletten.
Die folgenden Beispiele erläutern einige bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung: 5 AT 000 128 Ul a) Eine übliche Ostac(R)-Kapsel (340 mg Clodronsäure) kann durch eine erfindungsgemäBe Tablette mit einem Wirkstoff-gehalt von etwa 220 mg ersetzt werden. Für den Fall, daß der Wirkstoff in Form des Tetrahydrates des Natriumsalzes eingesetzt wird, bedeutet dies eine Reduktion der Wirk-stoffmenge in der Darreichungsform von 500 mg auf etwa 325 mg. b) Zwei übliche Ostac(R)-Kapseln (Gesamtdosis 680 mg Clodronsäure) können durch eine erfindungsgemäße Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 440 mg ersetzt werden. Dies bedeutet entsprechend den Angaben unter Punkt a) eine Verminderung der Wirkstoffmenge von 1000 mg auf 650 mg des Tetrahydrates von Dinatriumclodronat, bzw. bezogen auf die wasserfreie Form von 800 mg auf 520 mg. c) Drei übliche Ostac (R) -Kapseln (Gesamtdosis 1Q20 mg Clodronsäure) können durch eine erfindungsgemäße Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 660 mg bzw. durch zwei Tabletten mit je 330 mg ersetzt werden. d) Vier übliche Ostac(R)-Kapseln (Gesamtdosis 1360 mg Clodronsäure) können durch eine erfindungsgemäße Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 880 mg, bzw. durch zwei Tabletten mit je etwa 440 mg, bzw. drei Tabletten mit je etwa 300 mg Clodronsäure ersetzt werden.
Bei der obigen Berechnung des Wirkstoffgehaltes der erfindungsgemäßen Tablette wurden die Ergebnisse aus BioäquivalenzStudien am Menschen zugrunde gelegt, aus denen hervorging, daß die Einnahme einer Tablette mit einem Wirkstof fgehalt von 520 mg (bezogen auf die wasserfreie Form des Natriumclodronats) bioäquivalent ist zur Einnahme von zwei üblichen Ostac (R) -Kapseln mit jeweils 400 mg Wirkstof fgehalt. Die Messung der Serum- 6 AT 000 128 Ul
Konzentration von Clodronsäure im Blut von mehreren Patienten ergab weitgehend vergleichbare Werte , über einen Zeitraum von 16 Stunden.
Die erfindungsgemäßen Tabletten können insbesondere zur Behandlung der Osteoporose eingesetzt werden. Da es sich in diesen Fällen häufig um eine Langzeittherapie handelt, ist die vorteilhafte Reduzierung der Tagesdosis von Clodronsäure und somit die Minimierung von möglichen Nebenwirkungen von besonderer Bedeutung.
Die erfindungsgemäße Tablette enthält den Wirkstoff Dichlor-' methylendiphosphonsäure in einer Menge von 50 - 900 mg, vorzugsweise von 200 - 700 mg, bezogen auf den Gehalt von Clodronsäure. Bevorzugt werden die physiologisch verträglichen Salze der Clodronsäure, insbesondere die Alkalisalze, bevorzugt das Dinatriumsalz eingesetzt, das entweder als Tetrahydrat oder in wasserfreier Form verwendet werden kann. Selbstverständlich können auch andere physiologisch verträgliche Salze, wie z. B. das Lithium-, Kalium-, Ammonium- oder Calciumsalz bzw. deren Hydrate eingesetzt werden. Der prozentuale Gehalt des Wirkstoffes (bezogen auf Clodronsäure) beträgt 10 - 65 Gew.-%, bevorzugt 50-60 Gew.-%, insbesondere etwa 55 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Tablettenkems. Bei Verwendung des Natriumclodronattetrahydrates als Bezugsgröße beträgt die Wirkstoffmenge bevorzugt 74 - 88 %, insbesondere etwa 80 % des Gesamtgewichts der Tablette.
Der erfindungsgemäße Zusatz von mikrokristalliner Cellulose beträgt 1-20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewichts des Tablettenkems, insbesondere 5-15 Gew.-% oder 8-12 Gew.-%. Besonders bevorzugt beträgt der Gehalt an mikrokristalliner Cellulose etwa 10 Gew.-%. Die mikrokristalline Cellulose wird vorzugsweise als Avicel(R) eingesetzt. Anstelle der mikrokristalliner Cellulose können auch andere gleichwirkende 7 AT 000 128 Ul
Mittel, wie z.B. andere modifizierte Cellulose-Derivate oder Polyethylenglykol (PEG) 4000 - 6000 eingesetzt werden.
Die Tablette enthält weiterhin einen oder mehrere pharmazeutisch übliche Hilfs- oder Trägerstoffe, wie z.B. Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel,' Bindemittel oder Formentrennmittel. Als solche kommen Stärke (Kartoffel-, Weizen-und Maisstärke), Lactose, Glucose, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Cellulose, Talkum oder andere für diesen Zweck in der Technik bekannte Produkte in Frage. Der Anteil der pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffe kann in Abhängigkeit von dem gewählten Wirkstoffgehalt der Tablette in weiten Grenzen variieren und beträgt jeweils 0,1 - 20 Gew.-%.
Der Anteil der Füllstoffe beträgt etwa 3 - 10 %, vorzugsweise 5 - 7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Als Füllstoffe kommen insbesondere Maisstärke, Talkum und/oder Lactose in Frage. Der Anteil von Talkum beträgt bevorzugt etwa 3,5 - 5 %, der Anteil von Maisstärke etwa 2 - 5 %, insbesondere etwa 2,5 Gew.-%.
Die Tablette kann übliche Gleitmittel enthalten. Als solche kommen bevorzugt Siliciumdioxid, Talkum und/oder Stearinsäure oder deren Salze in Frage, insbesondere deren Magnesium- oder Calciumsalze. Der Gesamtgehalt an Gleitmitteln beträgt bis zu 6 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Es können ein .oder mehrere Gleitmittel in jeweils gleichen oder unterschiedlichen Mengen verwendet werden. Bevorzugt beträgt der Gehalt jeweils bis zu 3 Gew.-%, insbesondere 0,1 - 2 Gew.-%. Bevorzugt wird Magnesiumstearat und/oder Talkum im Bereich von jeweils 0,2 - 2 Gew.-% eingesetzt. i
Die Tablette kann ferner außer den oben genannten Hilfsstoffen noch Tablettensprengmittel hinzugefügt werden, die einen rascheren Zerfall der Tablette beim Kontakt mit der Magen- 8 AT 000 128 Ul flüssigkeit bewirken. Derartige Sprengmittel sind beispielsweise Natriumcarboxymethylstärke, Crosscarmellose,
Crospovidone und andere gleichwirkende Kittel/ die in Mengen bis zu 10 Gew.-%, vorzugsweise bis zu 3 Gew.-%/ bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, vorhanden sein können. Vorzugsweise wird als Sprengmittel Natriumcarboxymethyl stärke im Bereich von 1-5 Gew.-%, bevorzugt 1-2 Gew.-% eingesetzt.
Der Tablettenkern, der als Bezugsgröße für die Berechnung der oben genannten Gewichtsverhältnisse dient, kann mit einem Überzug versehen werden. Der Überzug kann einerseits dazu dienen, den unangenehmen Geschmack der Tablette als solche zu vermeiden. In diesem Fall werden bei der Herstellung des Tablettenüberzuges Geschmacksstoffe zugesetzt. Der Überzug kann andererseits auch die Freisetzung des Wirkstoffes verzögern. Hierzu werden Stoffe eingesetzt, die in Form eines aufgetragenen . Diffusionsfilmes zu einer retardierten Freisetzung des Wirkstoffes beitragen.
In Bioverfügbarkeitsstudien zeigte sich, daß beispielsweise eine effindungsgemäße Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 420 - 460 mg an Clodronsäure eine Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes aufweist, die der von zwei üblichen Kapseln mit je etwa 340 mg Clodronsäure entspricht. Das Gesamtgewicht dieser erfindungsgemäßen Tablette, die damit das Doppelte der üblichen Dosis enthält, beträgt bei Verwendung des Tetrahydrats des Natriumclodronats zwischen 750 - 850 mg, vorzugsweise 790 -810 mg. Bei Verwendung des wasserfreien Clodronats resultiert durch die erforderliche geringere Einwaage des Wirkstoffes ein niedrigeres Gesamtgewicht der Tablette. In diesen Fällen kann es zweckmäßig sein, bei der Herstellung der Tablette den Anteil der pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffe entsprechend auf die niedrigere Einwaage des Wirkstoffes im gleichen Verhältnis zu reduzieren. 9 AT 000 128 Ul
Ebenso können nach der erfindungsgemäßen Rezeptur Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 - 530 mg und einem maximalen Gesamtgewicht (bezogen auf Natriumclodronat-Tetrahydrat) von 870 - 970, vorzugsweise 900 - 950 mg, hergestellt werden. Damit können erfindungsgemäß Tabletten mit Einzel- und doppelten Dosen zur Verfügung gestellt werden, die kleiner und damit besser oral applizierbar sind als es die nach den bisher bekannten Rezepturen wären. Für eine bisher übliche Kapsel mit 340 mg Wirkstof fgehalt an Clodronsäure (entsprechend etwa 500 mg Dinatriumclodronattetrahydrat, bzw. 400 mg wasserfreiem Dinatriumclodronat) sind nach der erfindungsgemäßen Rezeptur nur noch ca. 220 mg Wirkstoff erforderlich, wodurch das Gesamtgewicht der Tablette in der Regel zwischen 395 - 410 mg liegt.
Die erfindungsgemäße Tablette zeigt auch ein gutes Auflösungsverhalten. So beträgt die Auflösungsrate der erfindungsgemäßen 440 mg-Dosierung (bestimmt nach der USP-paddle-method) bereits hach 15 Minuten mindestens 60 % und nach 30 Minuten mindestens 75 %.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittelpackungen enthaltend 30 - 400 erfindungsgemäße Tabletten zur Verabreichung in einer täglichen Dosis von ein bis drei, vorzugsweise zwei Tabletten (Wirkstoffgehalt 420 - 460 bzw. 500 - 530 mg) oder vier bis acht, vorzugsweise vier, Tabletten (Wirks.toffgehalt 200 - 270 mg).
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung des Wirkstoffes Dichlormethylendiphosphonsäure öder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zusammen mit mikrokristalliner Cellulose als pharmazeutischem Hilfsstoff zur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit, vorzugsweise einer Tablette üblicher Größe mit zweifacher Wirksamkeit gegenüber einer üblichen Kapsel. 10 AT 000 128 Ul
Die erfindungsgemäßen Tabletten werden in üblicher Weise hergestellt, indem die Tablettenmasse vor der Verpressung durch Granulation (Trocken-, Feucht- oder Sprühgranulation) in eine geeignete gekörnte Form gebracht wird. In der Regel wird die gewünschte Menge des Wirkstoffes für die herzustellende Darreichungsform mit ca. 4-8 Gew.-% der Füllstoffe trocken gemischt und mit einem üblichen Bindemittel, beispielsweise Maisstärke, oder auch nur mit Wasser granuliert. Darüber hinaus können auch andere Verfahren wie das der Kompaktierung angewandt werden. Das so erhaltene Granulat wird dann in einer handelsüblichen Mischapparatur mit 5-15 Gew.% mikrokristalliner Cellulose, bis zu 6 Gew.% Gleitmittel und bis zu 3 Gew.% Sprengmittel versetzt und gemischt. Nach dem Mischvorgang wird das Granulat tablettiert oder gegebenenfalls vorher noch mit einer Aromalösung besprüht und zur Durchdringung gelagert. Zur . Geschmacksverbesserung kann auch, die fertige Tablette mit einem Film überzogen werden.
Die Dosierungsangaben in den folgenden Ausführungsbeispielen beziehen sich auf den Gehalt an Clodronsäure (MW = 244.9). Zur Umrechnung auf den Gehalt an Dinatriumclodronat, wasserfrei (MW = 288.9) beträgt der ümrechnungsfaktor etwa 1.18, im Fall des Tetrahydrates (MW = 360.9) etwa 1.47.
Beispiel l:
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 440 mg Clodronsäure a) Im folgenden wird die Herstellung einer Ansatzgröße von 200.000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von Clodronsäure von 440 mg (entsprechend 520 mg Natriumclodronat, wasserfrei; 'bzw. 650 mg Natriumclodronattetrahydrat) beschrieben. 11 AT 000 128 Ul
Pos. 1: Clodronsäure Dinatriumtetrahydrat
Pos. 2: Maisstärke Pos. 3: Talkum Pos. 4: Natriumcarboxymethv1stärke Pos. 5: Magnesiumstearat Pos. 6: Mikrokristalline Cellulose 129945,4 g 3900.0 g 5980.0 g 2654,6 g 520,0 g 15600,0 g
Ansatzgewicht 158600,0 g
Die Einsatzstoffe aus den Pos. 1-3 werden granuliert. Dem Granulat werden anschließend die Zusatzstoffe aus den Pos. 4-6 zugemischt. Die so hergestellte Masse wird anschließend auf geeigneten Maschinen zu Tabletten verpreßt. Die Ausbeute an optisch einwandfreien Tabletten beträgt 177.215 Stück (88.6 %). b) Bei Verwendung der wasserfreien Form des Natriumclodronats ergibt sich analog zu Beispiel la) folgende Zusammensetzung der pharmazeutischen Mischung: Pos. 1: Clodronsäure
Dinatriumsalz, wasserfrei
Pos. 2: Maisstärke Pos. 3: Talkum
Pos. 4: Natriumcarboxymethylstärke Pos. 5: Magnesiumstearat 104000,0 g 3121,3 g 4786,0 g 2124,6 g
Pos. 6: Mikrokristalline Cellulose 416,2 g 12485,3 g
Ansatzgewicht 126933,4 g
Die Herstellung des Granulates und der Tablettenmasse erfolgt analog zu Beispiel la). 12 AT 000 128 Ul
Die folgende Tabelle gibt die Zusammensetzung des Tabletten kems wieder: 440 mg -Dosierung Natriumclodronat X 4 H20 649.727 Talkum 29.90 Maisstärke 19.50 Mikrokrist.Cellulose 78.00 Natriumcarboxymethylstärke 13.273 Magnesiumstearat 2.6 Gewicht der Tablette / mg 793
Die Tabletten eignen sich insbesondere für eine Applikation von 2 Tabletten pro Tag und ersetzen damit 4 herkömmliche Ostac-Kapseln.
Beispiel 2
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 509 mg Clodronsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 für. eine Ansatzgröße von 200.000 Tabletten mit einem Wirkstof fgehalt von Clodronsäure von 509 mg (entsprechend 600 mg Natriumclodronat, wasserfrei; bzw. 750 mg Natriumclodronattetrahydrat) pro Tablette.
Pos. 1: Clodronsäure
Dinatriumtetrahydrat 150000 g
Pos. 2: Maisstärke 4500 g 13 AT 000 128 Ul
Pos. 3: Talkum 6900 g Pos. 4: Natriumcarboxymethylstärke 3063 g Pos. 5: Magnesiumstearat 600 g Pos. 6: Mikrokristalline Cellulose 18000 g Ansatzgewicht: 183063 g
Die folgende Tabelle gibt die Zusammensetzung pro Tabletten· kems wieder: 509 mg -Dosierung Natriumclodronat X 4 H20 749,685 mg Talkum 34,50 mg Maisstärke 22,50 mg Mikrokrist.Cellulose 90.00 mg Natriumcarboxymethylstärke 15.315 mg Magnesiumstearat 3,0 mg Gewicht der Tablette / mg 915 mg
Die Tabletten eignen sich insbesondere für eine Applikation von 2 Tabletten pro Tag und ersetzen damit 4 herkömmliche Ostac-Kapseln.
Beispiel 3
Tablette 'mit einem Wirkstoffgehalt von 678 mg Clodronsäure Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 für eine Ansatz- 14 AT 000 128 Ul große von 100.000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von Clodronsäure von 678 mg (entsprechend 800 mg Natriumclodronat, wasserfrei; bzw. 1000 mg Natriumclodronattetrahydrat) pro Tablette.
Pos. 1: Clodronsäure Dinatriumtetrahydrat 99958 g Pos. 2: Maisstärke 3000 g Pos. 3: Talkum 4600 g Pos. 4: Natr iumcarboxymethy 1 stärke 2042 g Pos. 5: Magnesiumstearat 400 g Pos. 6: Mikrokristalline Cellulose 12000 g Ansatzgewicht: 122000,0 g
Die folgende Tabelle gibt die Zusammensetzung pro Tabletten· kerns wieder: 678 mg-Dosierung Natriumclodronat x 4 H20 1000,0 Talkum 46,0 Maisstärke 30,0 Mikrokrist.Cellulose 120,0 Natriumcarboxymethylstärke 20,42 Magnesiumstearat 4,0 Gewicht der Tablette / mg 1220
Die vorstehende Tablette ersetzt ca. drei herkömmliche Ostac (R) -rKapseln. 15 AT 000 128 Ul
Beispiel 4
Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 220 mg Clodronsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 für eine Ansatzgröße von 300.000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von Clodronsäure von 220 mg (entsprechend 260 mg Natriumclodronat, wasserfrei? bzw. 325 mg Natriumclodronattetrahydrat) pro Tablette.
Pos. 1: Clodronsäure
Dinatriumtetrahydrat 97459 g Pos. 2: Maisstärke 2925 g Pos. 3: Talkum 4485 g Pos. 4: Natriumcarboxymethylstärke 1992 g Pos. 5: Magnesiumstearat 390 g Pos. 6: Mikrokristalline Cellulose 11700 g Ansatzgewicht: 118951 g
Die folgende Tabelle gibt die Zusammensetzung pro Tabletten-kems wieder: 220 mg Dosierung Natriumclodronat x 4 H2O 324/864 Talkum 14/95 Maisstärke 9,75 Mikrokrist.Cellulose 39,0 Natriumcarboxymethylstärke 6,64 Magnes iumstearat 1/30' Gewicht der Tablette / mg 396,5 16 AT 000 128 Ul
Die Tabletten eignen sich insbesondere für eine Verabreichung von 4 Tabletten pro Tag, in schweren Fällen von 8 Tabletten pro Tag. Sie ersetzen die herkömmlichen Ostac(R)-Kapseln, deren Gesamtgewicht bei Verwendung des Natriumchlodronat-Tetrahydrats 550 mg beträgt.
Beispiel 5
Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 254 mg Clodronsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 für eine Ansatz-große von 300.000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von Clodronsäure von 254 mg (entsprechend 300 mg Natriumclodronät, wasserfrei; bzw. 375 mg Natriumclodronattetrahydrat) pro Tablette.
Pos. 1: Clodronsäure Dinatriumtetrahydrat 112452 g Pos. 2: Maisstärke 3375 g Pos. 3: Talkum 5175 g Pos. 4: Natriumcarboxymethylstärke 2298 g Pos. 5: Magnesiumstearat 450 g Pos. 6: Mikrokristalline Cellulose 13500 g Ansatzgewicht: 137337 g
Die folgende Tabelle gibt die Zusammensetzung pro Tablettenkerns wieder: 17 AT 000 128 Ul 254 mg Dosierung Natriumclodronat X 4 h2o 374,84 Talkum 17,25 Maisstärke 11,25 Mikrokrist.Cellulose 45,0 Natriumcarboxymethylstärke 7,66 Magnesiumstearat 1,50 Gewicht der Tablette / mg 457,5
Die Tabletten eignen sich insbesondere für eine Verabreichung von 4 Tabletten pro Tag, in schweren Fällen von δ Tabletten pro Tag. Sie ersetzen die herkömmlichen Ostac(R) -Kapseln, deren Gesamtgewicht bei Verwendung des Natriumchlodronat-Tetrahydrats 550 mg beträgt.
Beispiel 6 24 Patienten erhielten die übliche Dosierung von zwei Ostac (R)-Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von je 340 mg Clodronsäure. Die Serumkonzentration von Clodronsäure wurde nach Standardmethoden über einen Zeitraum von 16 Stunden gemessen. Der zeitliche Verlauf der Serumkonzentration geht aus Abb. 1 (Kurve +) hervor.
Die gleiche Patientengruppe erhielt eine Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 440 mg Clodronsäure. Im Vergleich zu der mit Ostac(R) behandelten Gruppe ist der Verlauf der mittleren Serumkonzentration von Clodronsäure weitgehend identisch, d.h. bioäquivalent bezüglich der Verabreichung von zwei Ostac(R)-Kapseln. 18
Claims (16)
- AT 000 128 Ul *4tgae> Ansprüche: 1. Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Clodronsäure oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon in einer Menge von 200 - 700 mg und einem Gehalt von mikrokristalliner Cellulose als pharmazeutischem Hilfsstoff.
- 2. Tablette nach Anspruch 1 mit einem Gehalt von mikrokristalliner Cellulose von 5 - 15 % bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. 3. · Tablette nach den Ansprüchen 1 oder 2^ enthaltend den Wirkstoff in Form des Dinatriumsalzes, vorzugsweise in Form des Tetrahydrates.
- 4. Tablette nach den Ansprüchen 1 - zusätzlich enthaltend einen Füllstoff, insbesondere Maisstärke oder Talkum.
- 5. Tablette nach den Ansprüchen 1 - 4 ^ zusätzlich enthaltend ein Gleitmittel und ein Sprengmittel.
- 6. Tablette nach Anspruch 5, wobei das Gleitmittel ein physiologisch verträgliches Salz der Stearinsäure, vorzugsweise Magnesiumstearat, und das Sprengmittel Natriumcar-boxymethylstärke ist. 19 AT 000 128 Ul
- 7. Tablette nach den. Ansprüchen 1-6 mit einem Wirkst off gebalt an Clodronsäure von 420 - 460 mg und einem Gesamtgewicht der Tablette von 750 - 850 mg, vorzugsweise 790 -810 mg.
- 8. Tablette nach den Ansprüchen 1-6 mit einem Wirkstoffgehalt an Clodronsäure von 500 - 530 mg und einem Gesamtgewicht der Tablette von 870 - 970 mg, vorzugsweise 900 -950 mg.
- 9. Tablette nach den Ansprüchen 1-6 mit einem Wirkstoffge-halt an Clodronsäure von etwa 200 - 270 mg und einem Gesamtgewicht der Tablette von 350 - 500 mg.
- 10. Arzneimittelpackung/ enthaltend 30 - 400 Tabletten gemäß der- Ansprüche 7 oder 8 zur Verabreichung in einer täglichen Dosis von ein bis drei Tabletten, vorzugsweise zwei Tabletten.
- 11. Arzneimittelpackung,, enthaltend 30 - 400 Tabletten gemäß Anspruch 9 zur Verabreichung in einer täglichen Dosis von vier bis acht Tabletten, vorzugsweise vier Tabletten.
- 12. Verwendung des Wirkstoffes Clodronsäure oder eines physio logisch verträglichen Salzes davon und mikrokristalliner Cellulose als pharmazeutischem Hilfsstoff 2ur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit des Wirk Stoffes. 20 AT 000 128 Ul
- 13, Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung einer Tablette üblicher Größe mit zweifacher Wirksamkeit.
- 14. Verfahren zur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Clodronsäure oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man 200 - 700 mg des Wirkstoffes zusammen mit mikrokristalliner Cellulose und gegebenenfalls anderen pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen nach an sich bekannten Verfahren mischt und zu Tabletten verpreßt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff mit ca. 4 - 8 Gew.-% der Füllstoffe mischt, mit einem üblichen Bindemittel granuliert, dem so erhaltenen Granulat in einer üblichen Mischapparatur 5 -15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, bis zu 3 Gew.-% Sprengmittel und bis zu 6 Gew.-% Gleitmittel zumischt, das Granulat nach dem Mischvorgang tablettiert und gegebenenfalls den erhaltenen Tablettenkem mit einem Überzug zur Geschmacksverbesserung oder zur retardierten Freisetzung des Wirkstoffes versieht.
- 18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff mit 8-7 Gew.-% der Füllstoffe granuliert und dem Granulat 8-12 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, bis zu 2 Gew.-% Sprengmittel und bis zu 3 Gev.-% Gleitmittel zumischt. 21 AT 000 128 Ul
- 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch ge kennzeichnet, daß als. Füllstoffe Maisstärke und/oder Tal' kum eingesetzt werden. 18. verfahren nach einem der Ansprüche 15 - 17, dadurch gekennzeichnet, daS als Gleitmittel Magnesiumstearat und als Sprengmittel Natriumcarboxymethylstärke eingesetzt werden. 22
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE9307393U DE9307393U1 (de) | 1993-05-15 | 1993-05-15 | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit, enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
DE19934322057 DE4322057A1 (de) | 1993-07-02 | 1993-07-02 | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
AT128U1 true AT128U1 (de) | 1995-03-27 |
Family
ID=25927331
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
AT93111827T ATE128363T1 (de) | 1993-05-15 | 1993-07-24 | Tablette mit verbesserter bioverfügbarkeit enthaltend dichlormethylendiphosphonsäure als wirkstoff. |
AT0007494U AT128U1 (de) | 1993-05-15 | 1994-05-13 | Tablette mit verbesserter bioverfuegbarkeit enthaltend dichlormethylendiphosphonsäure als wirkstoff |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
AT93111827T ATE128363T1 (de) | 1993-05-15 | 1993-07-24 | Tablette mit verbesserter bioverfügbarkeit enthaltend dichlormethylendiphosphonsäure als wirkstoff. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5650168A (de) |
EP (2) | EP0697890A1 (de) |
JP (1) | JP3699110B2 (de) |
KR (1) | KR100263284B1 (de) |
CN (1) | CN1041797C (de) |
AT (2) | ATE128363T1 (de) |
AU (1) | AU687744B2 (de) |
BR (1) | BR9307859A (de) |
CA (1) | CA2162470C (de) |
CZ (1) | CZ287984B6 (de) |
DE (1) | DE59300688D1 (de) |
DK (1) | DK0625355T5 (de) |
ES (1) | ES2065313T5 (de) |
FI (1) | FI111519B (de) |
GR (2) | GR940300095T1 (de) |
HU (1) | HU220872B1 (de) |
IL (1) | IL106743A (de) |
NO (1) | NO307548B1 (de) |
NZ (1) | NZ254765A (de) |
PL (1) | PL173026B1 (de) |
RU (1) | RU2134103C1 (de) |
SK (1) | SK281193B6 (de) |
TW (1) | TW350772B (de) |
UA (1) | UA39884C2 (de) |
WO (1) | WO1994026310A1 (de) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI94926C (fi) * | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
FI109088B (fi) * | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
SE9901272D0 (sv) * | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Astra Ab | New improved formulation |
CZ289261B6 (cs) * | 2000-07-11 | 2001-12-12 | Léčiva, A.S. | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
US10213387B2 (en) | 2003-09-19 | 2019-02-26 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Oral drug delivery system |
ATE551051T1 (de) * | 2003-09-19 | 2012-04-15 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Orales arzneimittelabgabesystem |
US10226428B2 (en) | 2003-09-19 | 2019-03-12 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Oral drug delivery system |
US7151400B2 (en) * | 2004-07-13 | 2006-12-19 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Boost-biased level shifter |
CN100370972C (zh) * | 2006-01-10 | 2008-02-27 | 北京申科联华科技有限公司 | 一种具有益气养阴、活血复脉功效的片剂及制备方法 |
JPWO2009017222A1 (ja) * | 2007-08-02 | 2010-10-21 | 帝人ファーマ株式会社 | 骨代謝異常に起因する疾患の予防剤又は治療剤 |
EP2242485A4 (de) * | 2008-02-15 | 2013-05-08 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Tablette mit gesteuerter freisetzung |
CN118370733B (zh) * | 2024-06-21 | 2024-10-01 | 山东新时代药业有限公司 | 一种钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2813121A1 (de) * | 1977-03-29 | 1978-10-12 | Procter & Gamble | Verwendung von dichlormethan-diphosphonatverbindungen bei der bekaempfung von collagen-erkrankungen und zur wundheilung |
US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
EP0275468A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-07-27 | Roche Diagnostics GmbH | Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben |
DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
EP0336851A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-11 | Elf Sanofi | Diphosphonsäurederivat enthaltendes Arzneimittel zur oralen Gabe |
WO1992014474A1 (en) * | 1991-02-26 | 1992-09-03 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of osteoporosis |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
FI83421C (fi) † | 1989-06-21 | 1991-07-10 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
SE501389C2 (sv) * | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
JPH08505142A (ja) * | 1992-12-23 | 1996-06-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 骨損失を治療及び予防するためのビスホスホネート/エストロゲン療法 |
-
1993
- 1993-07-24 EP EP93917636A patent/EP0697890A1/de not_active Withdrawn
- 1993-07-24 CZ CZ1995100A patent/CZ287984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 DE DE59300688T patent/DE59300688D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 SK SK48-95A patent/SK281193B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 BR BR9307859A patent/BR9307859A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-24 ES ES93111827T patent/ES2065313T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 CA CA002162470A patent/CA2162470C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 NZ NZ254765A patent/NZ254765A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 JP JP51843194A patent/JP3699110B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-24 HU HU9403160A patent/HU220872B1/hu unknown
- 1993-07-24 RU RU95121748A patent/RU2134103C1/ru active
- 1993-07-24 WO PCT/EP1993/001967 patent/WO1994026310A1/de not_active Application Discontinuation
- 1993-07-24 EP EP93111827A patent/EP0625355B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 AU AU47020/93A patent/AU687744B2/en not_active Expired
- 1993-07-24 DK DK93111827T patent/DK0625355T5/da active
- 1993-07-24 UA UA95114854A patent/UA39884C2/uk unknown
- 1993-07-24 US US08/537,853 patent/US5650168A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 AT AT93111827T patent/ATE128363T1/de active
- 1993-07-24 KR KR1019950705094A patent/KR100263284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 PL PL93307133A patent/PL173026B1/pl unknown
- 1993-08-19 IL IL10674393A patent/IL106743A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-10 TW TW082106635A patent/TW350772B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93118149A patent/CN1041797C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-13 AT AT0007494U patent/AT128U1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 FI FI945313A patent/FI111519B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-17 NO NO944405A patent/NO307548B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-31 GR GR940300095T patent/GR940300095T1/el unknown
- 1995-09-28 GR GR950402574T patent/GR3017547T3/el unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2813121A1 (de) * | 1977-03-29 | 1978-10-12 | Procter & Gamble | Verwendung von dichlormethan-diphosphonatverbindungen bei der bekaempfung von collagen-erkrankungen und zur wundheilung |
US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
EP0275468A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-07-27 | Roche Diagnostics GmbH | Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben |
DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
EP0336851A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-11 | Elf Sanofi | Diphosphonsäurederivat enthaltendes Arzneimittel zur oralen Gabe |
WO1992014474A1 (en) * | 1991-02-26 | 1992-09-03 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of osteoporosis |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69315257T2 (de) | Simethicon enthaltende Arzneimittel zur Behandlung gastrointestinaler Störungen | |
DE69532031T2 (de) | Schilddrüsenhormone enthaltende mittel | |
DE69811236T2 (de) | Ein brause-säure-basepaar enthaltende arzneimittel | |
EP0083775B2 (de) | Gut lösliche 5-Aminosalicylsäure-Arzneimittelzubereitungen | |
EP0625355B1 (de) | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff | |
DE2224534B2 (de) | Pharmazeutisches praeparat mit langsamer wirkstoffabgabe | |
DE69814850T2 (de) | Paracetamol enthaltende schlickbare tablette | |
DE69528838T2 (de) | Verbesserte,ibuprofen und codein enthaltende,pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE69108022T2 (de) | Arzneimittel. | |
DE69530759T2 (de) | Filmbeschichtete tablette, die paracetamol und domperidone enthält | |
EP0275468B1 (de) | Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE60225686T2 (de) | Paracetamol enthaltende tablette | |
DE3727615A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung fuer die fluorid- und calciumionen-versorgung | |
DE69420776T2 (de) | Idebenone-haltige Zusammensetzungen zur Behandlung von M. Alzheimer | |
WO1993000097A1 (de) | Torasemid-haltige pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE69733752T2 (de) | Arzneimittel enthaltend oxaprozin-natriumsalz,-kaliumsalz, oder-tris(hydroxymethyl)aminomethansalz | |
DE69408579T2 (de) | Asserlösliche pharmazeutische zusammensetzungen, die östronderivate und kalziumsalze enthalten | |
DE3517820A1 (de) | Pharmazeutische praeparate mit antihypertensiver und kardioprotektiver wirkung | |
EP0641200B1 (de) | 2-arylpropionsäure-zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3727616A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung fuer die fluoridionen-versorgung | |
EP1135147B1 (de) | Verfahren zur herstellung von arzneimitteln in fester darreichungsform aus pflanzlichen extrakten | |
DE69224793T2 (de) | Magnesiumhaltiges Arzneimittel mit verlängerter Wirkstoffabgabe | |
DE69103724T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung zur oralen verabreichung sowie deren herstellungsverfahren. | |
DE2621906C2 (de) | ||
DE3419129A1 (de) | Nifedipinpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC9K | Change of company |
Free format text: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH, D-68298 MANNHEIM (DE). GM 74/94. |
|
MN9K | Cancelled due to lapse of time |