NO327998B1

NO327998B1 - Nye derivater av dikarboksylsyre, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukter, medikament inneholdende minst en slik forbindelse samt anvendelser av forbindelsene

Info

Publication number: NO327998B1
Application number: NO20021226A
Authority: NO
Inventors: Elisabeth Perzborn; Johannes-Peter Stasch; Paul Naab; Klaus Dembowsky; Elke Stahl; Cristina Alonso-Alija; Markus Heil; Dietmar Flubacher; Joseph Pernerstorfer; Frank Wunder
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2002-03-12
Publication date: 2009-11-09
Also published as: AU7000900A; PE20010637A1; US20090203906A1; NZ517709A; HK1053638A1; HK1053638B; AR033346A1; NO20021226L; CN100390135C; BG65834B1; ES2244466T3; NO20021226D0; DK1216225T3; ATE299134T1; CA2387107A1; CZ2002918A3; RU2280025C9; CU23105A3; KR20020025263A; HUP0203418A3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye kjemiske forbindelser som stimulerer løselig guanylatsyklase også via en ny virkningsmekanisme som skjer uten deltagelse av haem-gruppen til enzymet, deres fremstilling, medikamenter inneholdende minst en slik forbindelse og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter, spesielt som medikamenter for behandling av kardiovaskulære lidelser.

Et av det viktigste cellulære transmisjonssystemene hos pattedyrceller er syklisk guano-sinmonofosfat (cGMP). Sammen med nitrogenmonooksid (NO), som frigis fra endotelium og overfører hormonelle og mekaniske signaler danner det NO/cGMP-systemet. Guanylatsyklaserer katalyserer biosyntesen av cGMP fra guanosintrifosfat (GTP). De kjente representantene i denne familien kan både klassifiseres i henhold til strukturelle trekk og i henhold til type ligander i to grupper: de spesielle guanylatsyklasene, som kan stimuleres ved natriuretiske peptider, og de løselige guanylatsyklasene som kan stimuleres ved NO. De løselige guanylatsyklasene består av to underenheter og, mest trolig, inneholdede et hem per heterodimer, som er en del av reguleringssenteret. Det er av stor viktighet for aktiveringsmekanismen. NO kan bindes til jernatomet til hemet og således øke aktiviteten til enzymet betydelig. Til forskjell fra dette kan hemfrie preparater ikke bli stimulert av NO. CO er også istand til å angripe sentraljernatomet til hemet, men stimulering av CO er betydelig lavere enn av NO.

Ved å binde cGMP og på grunn av den resulterende reguleringen av fosfodiesteraser, jernkanaler og proteinkinaser, spiller guanylatsyklase en viktig rolle i forskjellige fysiologiske prosesser, spesielt i relaksasjon og proliferasjon av glatte muskelceller, i blodplateaggregering og blodplateaddisjon og i neuronal signaltransmisjon, og også i forstyrrelser som er basert på en forstyrrelse av de ovenfor nevnte prosessene. Under patofysiologiske betingelser kan NO/cGMP- systemet undertrykkes, hvilket for eksempel kan føre til hypertensjon, blodplateaktivering, økt celleproliferasjon, endotelial dysfunksjon, arteriosklerose, angina pectoris, hjertesvikt, tromboser, slag og myokardialt infarkt.

På grunn av den forventede høye effektiviteten og de få bivirkningene er en behandling av slike forstyrrelser som rettes mot innflytelsen av cGMP-signalveien i organismene og er NO-uavhengig en lovende timærming.

For terapeutisk stimulering av løselig guanylatsyklase har det hittil eksklusivt blitt anvendt forbindelser, slik som organiske nitrater, hvis effekt er basert på NO. Denne dannes ved bioomdannelse og aktiverer løselig guanylatsyklase ved angrep på sentraljematomet til hem. I tillegg til bivirkningene er utvikling av toleranse en av de avgjørende ulempene ved denne behandlingen.

I løpet av de siste årene er noen substanser blitt beskrevet som stimulerer løselig guanylatsyklase direkte, dvs. uten først frigivelse av NO, slik som for eksempel 3-(5'-hydroksymetyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Miilsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), fettsyrer (Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), difenyljodoniumheksafluorfosfat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), isokiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol., 114 (1995), 1587), og forskjellige substituerte pyrazolderivater (WO 98/16223, WO 98/16507 og WO 98/23619).

De kjente stimulatorene av løselige guanylatsyklaser stimulerer enzymet enten direkte via hem-gruppen (karbonmonoksid, nitrogenmonoksid eller difenyljodoniumheksafluorfosfat) ved interaksjon med jernsenteret til hem-gruppen og en resulterende forandring i konformasjon som fører til en økning i enzymaktivitet (Gerzer et al., FEBS Lett. 132(1981), 71), eller via en hem-avhengig mekanisme som er uavhengig av NO, men flarer til en økning av stimuleringseffekten av NO eller CO (for eksempel YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14; eller pyrazolderivatene beskrevet i WO 98/16223, WO 98/16507 og WO 98/23619.

Stimuleringseffekten, beskrevet i litteraturen, av isolikuiirtigenin og av fettsyrer som for eksempel arakidonsyre, prostaglandinendoperioksider og fettsyrehydroperoksider, på løselig guanylatsyklase kan bekreftes (jfr. for eksempel Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77

(1999), 14).

Hvis hem-gruppen til løselig guanylatsyklase fjernes viser enzymet fremdeles en detekterbar katalyttisk basalaktivitet, dvs. som tidligere blir cGMP dannet. Den gjen-værende katalyttiske basalaktiviteten til hem-fritt enzym kan ikke stimuleres ved noen av de tidligere nevnte kjente stimulatorene.

Stimulering av hem-fri løselig guanylatsyklase ved protoporfyrin DC er blitt beskrevet (Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Imidlertid kan protoporfyrin DC anses for å være en etterligner av NO-hem-adduktet, hvor addisjon av protoporfyrin DC til løselig guanylatsyklase pga. dette kan resultere i dannelsen en enzymstruktur som korresponderer med den hem-inneholdende løselige guanylatsyklasen som stimuleres ved NO. Dette bekreftes også ved det faktum at stimuleringseffekten av protoporfyrin IX økes av den NO-uavhengige, men hem-avhengige, stimulatoren YC-1 beskrevet ovenfor (Miilsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47).

Således er hittil ingen forbindelser blitt beskrevet som er istand til å stimulere løselig guanylatsyklase uavhengig av hem-gruppen tilstede i enzymet.

Det er et formål ved forliggende oppfinnelse å utvikle medikamenter for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser eller andre forstyrrelser som kan behandles ved å influere cGMP signalveien hos organismer.

Det ovenfor nevnte formålet oppnås ved anvendelse for fremstilling av medikamenter, forbindelser som er istand til å stimulere løselig guanylatsyklase, også uavhengig av NO og hem-gruppen tilstede i enzymet.

Overraskende er det blitt funnet at det er forbindelser som er istand til å stimulere løselig guanylatsyklase, også uavhengig av hem-gruppen tilstede i enzymet. Den biologiske aktiviteten til disse stimulatorene er basert kun på en ny mekanisme for å stimulere løselig guanylatsyklase. Til forskjell fra de ovenfor beskrevne forbindelsene som er kjente fra litteraturen som stimulatorer av løselig guanylatsyklase, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen istand til å stimulere både den hem-inneholdende og den hem-frie formen av løselig guanylatsyklase. I tilfelle disse nye stimulatorene, blir stimulering av enzymet derfor utført via en hem-uavhengig rute, som også bekreftes ved det faktum at, på den ene siden, viser de nye stimulatorene ikke noen synergistisk virk-ning med NO ved det hem-inneholdende enzymet og, på den andre siden kan virk-ningen av disse nye stimulatorene ikke bli blokkert av den hem-avhengige inhibitoren av løselig guanylatsyklase, lH-l,2,4-oksadiazol-(4,3a)-kinoksalin-l-on (ODQ).

Dette er en ny terapeutisk tilnærming for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser og andre forstyrrelser som kan behandles ved å influere cGMP-signalveien i organismene.

EP-A-0 345 068 beskriver blant annet aminoalkankarboksylsyre (1) som et intermediat ved syntese av GABA-antagonister:

WO 93/00359 beskriver aminoalkankarboksylsyre (2) som et intermediat i peptidsyntesen og er anvendelig som en aktiv forbindelse ved behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet:

Imidlertid nevner ingen av disse to publikasjonene at slike aminoalkankarboksylsyrer kan ha en stimulerende effekt på løselig guanylatsyklase som er uavhengig av hem-gruppen tilstede i enzymet.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse, kjennetegnet ved den generelle formel (I)

hvori

V er fraværende, O, S eller NR<4>,

hvori

R<4> er hydrogen eller metyl,

Q er fraværende, rettkjedet eller forgrenet alkylen som har opp til 9

karbonatomer eller rettkjedet eller forgrenet alkendiyl eller rettkjedet eller forgrenet alkindiyl som har opp til 4 karbonatomer som kan være

monosubstituert med halogen,

Y er H, NR<8>R<9>, sykloheksyl, fenyl, naftyl eller et heterosykel fra gruppen bestående av

som også kan være bundet via N,

hvor de sykliske radikalene i hvert tilfelle kan være mono- til trisubstituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl, rettkjedet eller forgrenet alkenyl, rettkjedet eller forgrenet alkinyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkoksy, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl, rettkjedet eller forgrenet halogenalkoksy som i

hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, F, Cl, Br, I, N02, SR<6>, NR<8>R<9>, NR<7>COR10 eller CONR<u>R<12>,

hvori

R<6> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 8

karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl som har opp til 4 karbonatomer,

R<7> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4

karbonatomer,

R<8>, R<9>, R11 og R<12> uavhengig av hverandre er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer eller fenyl, hvor fenylradikalet kan være mono- til trisubstituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, NO2, CF3, OCF3 eller CN,

eller 2 substituenter R<8> og R<9> eller Ru og R<12> kan være bundet til hverandre og danne en 5- eller 6-leddet ring som kan være avbrutt med O eller N,

R1<0> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4

karbonatomer eller fenyl, hvor fenylradikalet kan være mono- til trisubstituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, N02, CF3, OCF3 eller CN;

og/eller de sykliske radikalene kan i hvert tilfelle være mono- til trisubstitiert med fenyl eller et heterosykel fra gruppen som består av

som kan være bundet direkte eller via en gruppe O, S, SO, SO2, NR<4>, S02NR<7>, CONR<7>, rettkjedet eller forgrenet alkylen, rettkjedet eller forgrenet alkendiyl, rettkjedet eller forgrenet alkyloksy, rettkjedet eller forgrenet oksyalkyloksy, rettkjedet eller forgrenet sulfonylalkyl, rettkjedet eller forgrenet tioalkyl som i hvert tilfelle har 4 karbonatomer og som kan være mono- eller trisubstituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkoksy, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl eller rettkjedet eller forgrenet alkenyl som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, N02, NR<8>R<9> eller NRl4COR17,

hvori

R14 er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 8

karbonatomer eller sykloalkyl som har 3 til 8 karbonatomer,

og

R<17> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 12

karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkenyl som har opp til 12 karbonatomer, aryl som har 6 til 10 karbonatomer, en aromatisk heterosykel som har 1 til 9 karbonatomer og opp til 3 heteroatomer fra gruppen bestående av S, N og O eller sykloalkyl som har 3 til 8 karbonatomer, som eventuelt kan være ytterligere substituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, N02, CF3, OCF3 eller CN;

og/eller de sykliske radikaler kan være sammensmeltet med et aromatisk eller mettet karbosykel som har 1 til 10 karbonatomer eller et aromatisk eller mettet heterosykel som 1 til 9 karbonatomer og opp til 3 heteroatomer fra gruppen som består av S, N og O,

R<3> er hydrogen eller fluor,

m er et helt tall fra 1 til 2,

W er CH2) -CH2CH2-, CH2CH2CH2, CH=CHCH2,

U er-CH2-,

A er fenyl, pyridyl, tienyl eller tiazolyl som eventuelt kan være mono- til trisubstituert med metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, CF3, metoksy, etoksy, F, Cl, Br,

R<2> er COOR<24>;

hvori

R er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4

karbonatomer,

X er rettkjedet eller forgrenet alkylen som har opp til 8 karbonatomer eller rettkjedet eller forgrenet alkendiyl som har opp til 8 karbonatomer som i hvert tilfelle kan inneholde en til tre grupper fra gruppen som består av fenyl, fenyloksy, O, CO og CONR<30>

hvori

R<30> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6

karbonatomer eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer,

n er 1 eller 2,

R<1> erCOOR<35>,

hvori

R35 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6

karbonatomer.

Preferanse gis her til forbindelser med formel (I) hvori

V erO,

Q er rettkjedet eller forgrenet alkylen som har opp til 9 karbonatomer eller rettkjedet eller forgrenet alkendiyl eller rettkjedet eller forgrenet alkindiyl som har opp til 4 karbonatomer som kan være monosubstituert med halogen,

Y er H, sykloheksyl, fenyl eller et heterosykel fra gruppen bestående av hvor de sykliske radikalene i hvert tilfelle kan være mono- til trisubstituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl, rettkjedet eller forgrenet alkenyl, rettkjedet eller forgrenet alkinyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkoksy, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl, rettkjedet eller forgrenet halogenalkoksy som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, F, Cl, Br, I, N02, SR<6>, NR<8>R<9>, NR<7C>OR<10> eller CONR<n>R12,

hvori

R<6> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4

R<7> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4

karbonatomer,

R<8>, R9, R11 og R<12> uavhengig av hverandre er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer eller fenyl, hvor fenylradikalet kan være mono- til trisubstituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, NO2, CF3, OCF3 eller CN,

eller 2 substituenter R<8> og R<9> eller R11 og R<12> kan være bundet til hverandre og danne en 5- eller 6-leddet ring som kan være avbrutt med O eller N,

R1<0> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4

og/eller de sykliske radikalene kan i hvert tilfelle være mono- til trisubstituert med fenyl eller et heterosykel fra gruppen som består av

som kan være blindet direkte eller via en gruppe O, S, SO, SO2, rettkjedet eller forgrenet alkylen, rettkjedet eller forgrenet alkendiyl, rettkjedet eller forgrenet alkyloksy, rettkjedet eller forgrenet oksyalkyloksy, rettkjedet eller forgrenet sulfonylalkyl, rettkjedet eller forgrenet tioalkyl som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer og som kan være mono- til

trisubstituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkoksy, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl eller rettkjedet eller forgrenet alkenyl som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, N02, NR8R<9> eller NR<14>COR<17>,

hvori

R1<4> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6

karbonatomer eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer,

og

R17 er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6

karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkenyl som har opp til 6 karbonatomer, aryl som har 6 til 10 karbonatomer, en aromatisk heterosykel som har 1 til 9 karbonatomer og opp til 3

heteroatomer fra gruppen bestående av S, N og O eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, som eventuelt kan være ytterligere substituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, NO2, CF3, OCF3 eller CN;

og/eller de sykliske radikaler kan være sammensmeltet med en aromatisk eller mettet karbosykel som har 1 til 10 karbonatomer eller en aromatisk eller mettet heterosykel som har 1 til 9 karbonatomer og opp til 3 heteroatomer fra gruppen som består av S, N og O,

R<3> er hydrogen eller fluor,

m er et helt tall fra 1 til 2,

W er -CHr eller -CH2CH2-,

U er-CH2-,

A er fenyl som eventuelt kan være mono- til trisubstituert med metyl, etyl,

n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, CF3, metoksy, etoksy, F, Cl, Br,

R<2> erCOOR<24>;

hvori

R24 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4

karbonatomer,

X er rettkjedet eller forgrenet alkylen som har opp til 6 karbonatomer eller rettkjedet eller forgrenet alkendiyl som har opp til 6 karbonatomer som i hvert tilfelle kan inneholde en til tre grupper fra gruppen som består av fenyloksy, O, CO og CONR<30>

hvori

R3<0> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6

karbonatomer eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer,

n er 1 eller 2,

R<1> er COOR<35>,

hvori

R3<5> er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4

karbonatomer.

Særlig preferanse er gitt i forbindelser med formel (I) hvori

V erO,

Y er H, sykloheksyl, fenyl eller et heterosykel fra gruppen bestående av

hvor de sykliske radikalene i hvert tilfelle kan være mono- til trisubstituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl, rettkjedet eller forgrenet alkenyl, rettkjedet eller forgrenet alkinyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkoksy, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl, rettkjedet eller forgrenet halogenalkoksy som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, F, Cl, Br, I, N02, SR<6>, NR<8>R<9>, NR<7>COR<10> eller CONRllR12,

hvori

R<6> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4

R<7> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4

karbonatomer,

R<8>, R<9>, R<11> og R<12> uavhengig av hverandre er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer eller fenyl, hvor fenylradikalet kan være mono- til trisubstituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, NO2, CF3, OCF3 eller CN,

eller 2 substituenter R<8> og R<9> eller Rn og R<12> kan være bundet til hverandre og danne en 5- eller 6-leddet ring som kan være avbrutt med O eller N,

R1<0> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4

og/eller de sykliske radikalene kan i hvert tilfelle være mono- til

trisubstituert med fenyl eller en heterosykel fra gruppen som består av

som kan være bundet direkte eller via en gruppe O, S, SO, SO2, rettkjedet eller forgrenet alkylen, rettkjedet eller forgrenet alkendiyl, rettkjedet eller forgrenet alkyloksy, rettkjedet eller forgrenet oksyalkyloksy, rettkjedet eller forgrenet sulfonylalkyl, rettkjedet eller forgrenet tioalkyl som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer og som kan være mono- til trisubstituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkoksy, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl eller rettkjedet eller forgrenet alkenyl som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, N02, NR8R<9> eller NR14COR17,

hvori

R<14> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6

karbonatomer eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer,

og

R17 er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6

karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkenyl som har opp til 6 karbonatomer, aryl som har 6 til 10 karbonatomer, et aromatisk heterosykel som har 1 til 9 karbonatomer og opp til 3 heteroatomer fra gruppen bestående av S, N og O eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, som eventuelt kan være ytterligere substituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, NO2, CF3, OCF3 eller CN;

og/eller de sykliske radikaler kan være sammensmeltet med en aromatisk eller mettet heterosykel som har 1 til 10 karbonatomer eller en aromatisk eller mettet heterosykel som har 1 til 9 karbonatomer og opp til 3 heteroatomer fra gruppen som består av S, N og O,

R<3> er hydrogen eller fluor,

m er et helt tall fra 1 til 2,

W er -CH2- eller -CH2CH2-,

U er-CH2-,

A er fenyl som eventuelt kan være mono- til trisubstituert med metyl, etyl,

R2 erCOOH;

hvori

R30 er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6

karbonatomer eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer,

n er 1 eller 2,

R1 er COOH.

Spesielt foretrukket er forbindelser med formel (I), hvori

V erO,

Q er CH2,

Y er fenyl som er substituert med et radikal utvalgt fra gruppen som består av 2-fenyletyl, sykloheksyl, 4-klorfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-cyanofenyl, 4-klorfenoksy, 4-metoksyfenoksy, 4-trifluormetylfenoksy, 4-cyanofenoksy, 4-metylfenyl,

R<3> er hydrogen eller fluor,

m er et helt tall fra 1 til 2,

W er-CH2CH2-,

U er-CH2-,

A er fenyl,

R^ er COOH, hvor R<z> er lokalisert i 4-posisjonen til radikal U,

X er(CH2)4,

R1 er COOH.

Særlig foretrukket ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I), hvori R'og R<2 >hver er COOH.

Svært foretrukket ifølge oppfinnelsen er forbindelser hvori den har følgende struktur:

m er et helt tall fra 1 til 2,

W er-CH2CH2-,

U er-CH2-,

A er fenyl,

R<2> er COOH, hvor R<2> er lokalisert i 4-posisjonen til radikal U,

X er(CH2)4,

R1 er COOH.

Forbindelsen med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen kan også være presentert i form av deres salter. Generelt kan salter med organiske eller uorganiske baser eller syrer nevnes her.

I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er det foretrukket med fysiologisk akseptable salter. Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være salter av substanser ifølge oppfinnelsen med mineralsyre, karboksylsyrer eller sulfonsyrer. Særlig foretrukket er for eksempel salter med saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzen-sulfonsyre, naftalendisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre eller benzosyre.

Fysiologisk akseptable salter kan også være metall- eller ammoniumsalter av forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en fri karboksylgruppe. Særlig foretrukket er for eksempel natrium, kalium, magnesium eller kalsiumsalter, og ammoniumsalter som er avledet fra arnrnoniakk eller organiske aminer, slik som for eksempel etylamin, di- eller Metylamin, di- eller trietanolamin, disykloheksylamin, dimetylaminometanol, arginin, lysin eller etylendiamin.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i stereoisomere former som enten er like eller speilbilde (enantiomerer) eller som ikke er like og speilbilde (diastereomerer). Oppfinnelsen angår både enantiomerer og diastereomerer og deres respektive blandinger. Racemater som diastereomerer kan separeres i stereoisomert enhetlige komponenter på en kjent måte, for eksempel ved optisk oppløsning eller kromatografisk separering. Eventuelle dobbeltbindinger tilstede i forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan være tilstede i cis- eller trans-konifgurasjon (Z eller E form). 1 sammenheng med foreliggende oppfinnelse har substituentene generelt, med mindre annet er angitt, følge de betydninger: Alkyl representerer generelt et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har 1 til 20 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, isoheptyl, oktyl og isooktyl, nonyl, decyl, dodecyl, eikosyl.

Alkvlen representerer generelt en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonbro som har 1 til 20 karbonatomer. Eksempler om kan nevnes er metylen, etylen, propylen, ct-metyletylen, P-metyletylen, a-etyletylen, P-etyletylen, butylen, a-metylpropylen, P-metylpropylen, y-metylpropylen, a-etylpropylen, P-etylpropylen, y-etylpropylen, pentylen, heksylen, heptylen, oktylen, nonylen, decylen, dodecylen og eikosylen.

Alken<y>l representerer generelt et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har 2 til 20 karbonatomer og en eller flere, foretrukket en eller to, dobbeltbindinger. Eksempler som kan nevnes er allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, heksenyl, isoheksenyl, heptenyl, isoheptenyl, oktenyl, isooktenyl.

Alkinvl representerer generelt en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har 2 til 20 karbonatomer og en eller flere, foretrukket en eller to, trippelbindinger. Eksempler som kan nevnes er etinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl og 2-heksinyl.

Alkendivl representerer generelt en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonbro som har 2 til 20 karbonatomer og en eller flere, foretrukket en eller to, dobbeltbindinger. Eksempler som kan nevnes er eten-l,2-diyl, propen-l,3-diyl, propen-2-buten-l,3-diyl, 2-buten-2,3-diyl.

Alkindivl representerer generelt en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonbro som har 2 til 20 karbonatomer og en eller flere, foretrukket en eller to, trippelbindinger. Eksempler som kan nevnes er etin-l,2-diyl, propin-l,3-diyl, l-butin-l,4-diyl, l-butin-l,3-diyl, 2-buten-l,4-diyl.

Acvl representerer generelt en rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl som har 1 til 9 karbonatomer som er bundet via en karbonylgruppe. Eksempler som kan nevnes er acetyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, butylkarbonyl og isobutyl-karbonyl.

Alkoksv representerer generelt et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har 1 til 14 karbonatomer som er bundet via et oksygenatom. Eksempler som kan nevnes er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentoksy, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy, heptoksy, isopehtoksy, oktoksy eller isooktoksy. Begrepene "alkoksy" og "alkyloksy" blir anvendt synonymt.

Alkoksvalkvl representerer generelt et et alkylradikal som har opp til 8 karbonatomer som er substituert med et alkoksyradikal som har opp til 8 karbonatomer.

Alkoksvkarbonvl kan angis for eksempel med formelen

Alkyl representerer her generelt et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med 1 til 13 karbonatomer. Følgende alkoksykarbonylradikaler kan nevnes som eksempler: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksy-karbonyl eller isobutoksykarbonyl.

S<y>kloalk<y>l representerer generelt et syklisk hydrokarbonradikal som har 3 til 8 karbonatomer. Foretrukket er syklopropyl, syklopentyl og sykloheksyl. Eksempler som kan nevnes er syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl.

S<y>kloalkoks<y> representerer i forbindelse med foreliggende oppfinnelse et alkoksyradikal hvis hydrokarbonradikal er et sykloalkylradikal. Sykloalkylradikalet generelt har opp til 8 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er syklopropyloksy og sykloheksyl-oksy. Begrepene "sykloalkoksy" og "sykloalkyloksy" blir anvendt synonymt.

Aryl representerer generelt et aromatisk radikal som har 6 til 10 karbonatomer. Foretrukne arylradikaler er fenyl og naftyl.

Halogen i forbindelse med foreliggende oppfinnelse representerer fluor, klor, brom og jod.

Heteros<y>kel representerer generelt i sammenheng med foreliggende oppfinnelse et mettet, umettet eller aromatisk 3- til 10-leddet, for eksempel 5- til 6-leddet heterosykel som kan inneholde opptil 3 heteroatomer fra gruppen som består av S, N og O og som, i tilfelle nitrogenatom, også kan være bundet via dette nitrogenatomet. Eksempler som kan nevnes er: oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetra-hydrofuranyl, 1,2,3-triazolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, morfolinyl eller piperidyl. Mest foretrukket er tiazolyl, furyl, oksazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl og tetrahydropyranyl. Begrepet "heteroaryl" (eller "hetaryl") representerer et aromatisk heterosyklisk radikal.

I heterosykelstrukturene vist i foreliggende oppfinnelse er i hvert tilfelle kun en binding til den tilstøtende gruppen indikert, for eksempel i de heterosykliske strukturene egnet for Y bundet til enheten Q. Imidlertid, som indikert, kan disse heterosykelstrukturene uavhengig av dette bære ytterligere substituenter.

Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (I), kjennetegnet ved at

(A) Forbindelser med formel (II)

omsettes med forbindelse med formel (III)

hvori

R<1>, R<2>, R<3>, V, Q, Y, W, X, U, A og m er som definert ovenfor,

E er enten en utgående gruppe som er substituert under nærvær av en base eller en eventuelt aktivert hyclroksylfunksjon;

eller

(B) Forbindelse med formel (IV)

og omsettes med forbindelser med formel (V)

hvori

R<1>, R<2>, R<3>, V, Q, Y, W, Z, U, A og m er som definert ovenfor,

E er enten en utgående gruppe som er substituert under nærvær av en base eller er en eventuelt aktivert hydroksylfunksjon;

eller

(C) Forbindelser med formel (VI)

omsettes med forbindelser med formel (VII)

hvori

R<1>, R<2>, R<3>, V, Q, Y, W, X, U, A og m er som definert ovenfor,

E er enten en utgående gruppe som er substituert under nærvær av en base, eller er en eventuelt aktivert hydroksylfunksjon,

eller

(D) Forbindelser med formel (VIII)

hvori

Va er O eller S og

R<1>, R<2>, R<3>, Q, Y, W, X, U, A og m er som definert ovenfor,

omsettes med forbindelser med formel (IX)

hvori

Q, Y er som definert ovenfor,

eller

(E) Forbindelser med formel (X)

hvori

R<3>» V, Q, Y, W, X, Y, A og m er som definert ovenfor,

R'b og R<2>b uavhengig av hverandre representerer hver CN eller COOAlk, hvor Alk representerer et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som har opp til 6 karbonatomer,

omsettes med vandige løsninger av sterke syrer eller sterke baser til de korresponderende frie karboksylsyrene;

eller

(F) Forbindelser med formel (XI)

hvori

R<1>, R<2>, R<3>, V, Q, X, W, U, A og m er som definert ovenfor,

L representerer Br, I eller gruppen CF3SO2-O,

omsettes med forbindelser med formel (XII)

hvori

M representerer et aryl- eller heteroarylradikal, et rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkinylradikal eller sykloalkylradikal eller representerer et arylalkyl, et arylalkenyl eller et arylalkinylradikal,

Z representerer gruppene -B(OH)2, -CH=CH, -CH=CH2 eller -

Sn(nBu)3,

under nærvær av en palladiumforbindelse, hvis hensiktsmessig ytterligere under nærvær av et reduksjonsmiddel og ytterligere additiver og under nærvær av en base;

eller

(G) Forbindelser med formel (XIII)

hvori

Ar representerer et aryl eller heteroarylradikal,

E er en utgående gruppe som er substituert under nærvær av en base,

omsettes ifølge fremgangsmåte D med forbindelser med formel (VIII) og de resulterende forbindelsene med formel (XIV)

hydrogeneres med hydrogen under nærvær av en katalysator.

Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med formel (I) er illustrert nedenfor ved anvendelse av eksempler og utførelsesformer:

Eksempel på reaksionssekvens ifølge fremgangsmåtene A/ E:

Hvis (VIII) representerer f.eks. metyl 4-{[(2-metoksyfenetyl)amino]-metyl}benzoat og (LX) representerer 2-klorfenylmetylklorid kan fremgangsmåte D og E være representert som vist i skjema nedenfor:

Eksempel på reaksionssekvens ifølge fremgangsmåtene D/ E:

Hvis (IV) for eksempel representerer metyl 4-{[(5-metoksy-5-oksypentyl)amino]-metyl}benzoat og (V) representerer l-[2-(benzyloksy)fenyl]-2-brom-l-etanon kan fremgangsmåtene B og E være representert som vist i skjema nedenfor:

Eksempel på reaksionssekvens ifølge fremgangsmåtene B/ E:

Hvis (VI) for eksempel representerer metyl-5{[2-(ben2yloksy)-fenyletyl]amino}-pentanoat og (VII) representerer metyl-4-(brommetyl)-benzoat kan fremgangsmåtene C og E være representert som vist i skjema nedenfor:

Eksempel på reaksionssekvens ifølge fremgangsmåtene C/ E:

Eksempel på reaksionssekvens ifølge fremgangsmåtene D/ F/ E: Eksempler på reaksionssekvens ifølge fremgangsmåtene D/ G/ E

Løsemidlene som er foretrukket for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er vanlige organiske løsemidler som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene eller vann. Foretrukket for anvendelse i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er etere, slike som dietyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter eller hydrokarboner, slik som benzen, toluen, xylen eller petroleumseter eller amider slik som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretri-amid eller l,3-dimetylimidazolidin-2-on, l,3-dimetylte1rahydropyrimidin-2-on, acetonitril, etylacetat eller dimetylsulfoksid. Det er selvfølgelig også mulig å anvende blandinger av de ovenfor nevnte løsemidler.

Basene som er foretrukket for anvendelse i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inkluderer basiske forbindelser som vanligvis anvendes for basiske reaksjoner. Foretrukket anvendt er alkalimetallhydrider, slik som for eksempel natriumhydrid eller kaliumhydrid eller alkalimetallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid, kaliumetoksid eller kalium t-butoksid eller karbonater slik som natriumkarbonat, cesiumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller amider slik som natrium-amid eller litiumdiisopropylamid, eller organolitiumforbindelser som fenyllitium, butyllitium eller metyllitium eller natriumheksametyldisilazan.

Fremgangsmåten A til C ifølge oppfinnelsen kan foretrukket bli utført i acetonitril i hvert tilfelle ved å omsette forbindelsene (II) og (III), (IV) og (V) og (VI) og (VU) respektivt under nærvær av en base slik som natriumkarbonat, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH eller NaH. Reaksjonen kan generelt bli utført i et temperaturområde fra -20°C til 90°C, fortrinnsvis fra 0°C til 70°C. Reaksjonen utføres under et atmosfærisk trykk, hevet eller redusert trykk (for eksempel i område fra 0,5 til 5 bar). Generelt blir reaksjonen utført ved atmosfæretrykk.

I fremgangsmåten A til C ifølge oppfinnelsen blir en forbindelse med formel (I) fremstilt ved nukleofil substitusjon av en utgående gruppe E i en av forbindelsene med formel (III), (V) eller (VII) ved aminfunksjonen til en av forbindelsene med formel (II), (VI) eller (VI). Egnede utgående grupper E er for eksempel: halogen, tosylat, mesylat eller en hydroksylfunksjon som aktiveres ved reagensene slik som diisopropylazodi-karboksylat/PPh3 (Mitsonobu reaksjon).

Fremgangsmåte D ifølge oppfinnelsen kan foretrukket utføres i acetonnitril ved å omsette forbindelsene (VIII) og (LX) under nærvær av en base slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH eller NaH. Reaksjonen blir generelt utført i et temperaturområde fra -20°C til 90°C, foretrukket fra 0°C til 90°C. Reaksjonen kan utføres ved atmosfæretrykk, hevet eller redusert trykk (for eksempel i området fra 0,5 til 5 bar). Generelt blir reaksjonen utført ved armosfarcetrykk.

I fremgangsmåte D ifølge oppfinnelsen blir en forbindelse med formel (I) fremstilt ved nukleofil substitusjon av en utgående gruppe E i forbindelsen med formel (IX) ved hydroksyl eller tiolfunksjonen til forbindelsen med formel (VIII). Egnede utgående grupper E er for eksempel: halogen, tosylat, mesylat eller en hydroksylfunksjon som aktiveres ved reagenser slike som diisopropylazodikarboksylat/PPh3 (Mitsonobu reaksjon).

I fremgangsmåte E ifølge oppfinnelsen blir en forbindelse med formel (I), hvor R<1> og R<2> hver representerer en fri karboksylfunksjon oppnådd ved å omdanne ester og/eller nitrilfunksjonene til forbindelsene (X) til de korresponderende frie karboksylfunk-sjonene. Denne reaksjonen kan for eksempel bli utført ved tilsetting av vandige løsninger av sterke syrer, slik som for eksempel HCI eller H2SO4, eller sterke baser slik som NaOH, KOH eller LiOH. Reaksjonen kan utføres i de ovenfor nevnte organiske løsemidlene, i vann eller blandinger av organiske løsemidler eller i blandinger av organiske løsemidler med vann. Foretrukket ifølge oppfinnelsen er for eksempel å utføre reaksjonen i en blanding av vann og metanol og dioksan. Reaksjonen kan generelt bli utført i et temperaturområde fra -20°C til 90°C, foretrukket fra 0°C til 90°C. Reaksjonen kan utføres ved atmosfæretrykk, forhøyet eller redusert trykk (for eksempel i området fra 0,5 til 5 bar). Generelt blir reaksjonen utført ved atmosfæretrykk.

I fremgangsmåte F ifølge oppfinnelsen blir en forbindelse med formel (I) fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (XI) som inneholder en substituerbar gruppe L med en forbindelse av gruppen (XII) under nærvær av en palladiumforbindelse, og hvis hensiktsmessig et reduksjonsmiddel og ytterligere additiver i basisk medium. Formelt er reaksjonen en reduktiv kobling av forbindelsene med formlene (XI) og (XII) som beskrevet, for eksempel i L.S. Hegedus, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser, red. Wiley & Sons, 1994.

I forbindelsene med formel (XI) kan substituentgruppen L for eksempel være et halogenradikal, slik som Br eller I, eller en passende utgående gruppe slik som for eksempel et triflatradikal.

Forbindelser med formel (XII) inneholder en reaktiv gruppe Z som kan velges fra gruppen som består av -B(OH)2, -CH=CH, -CH=CH2 eller -Sn(nBu)3. Palladiumforbindelsen som anvendes kan være en palladium (II) forbindelse slik som for eksempel Cl2Pd(PPh3)2 eller Pd(OAc)2 eller en palladium (0) forbindelse slik som for eksempel Pd(PPh3)4 eller Pd2(dba)3. Hvis ønskelig er det mulig å tilsette ytterligere et reduksjonsmiddel slik som for eksempel tifenylfosfin eller andre additiver slik som for eksempel Cu(I)Br, NbiijNCl, LiCl eller Ag3PC>4, til reaksjonsblandingen (jfr. T. Jeffery, Tetrahedron Lett. 1985,26,2667-2670; T. Jeffrey, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984,1287-1289; S. Brase, A. deMejiere i "Metal-catalyzed crosscoupling reactions", red. F. Diederich, P.J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim 1998,99-166).

Reaksjonen utføres under nærvær av en passende base slik som for eksempel Na2C03, NaOH eller trietylamin. Egnede løsemidler er de organiske løsemidlene nevnt ovenfor, og særlig foretrukket er etere slik som for eksempel dimetoksyetan. Reaksjonen blir generelt utført i temperaturområde fra -20°C til 90°C, foretrukket fra 0°C til 90°C. Reaksjonen kan utføres ved atmosfæretrykk, hevet eller redusert trykk (for eksempel i området fra 0,5 til 5 bar). Generelt blir reaksjonen utført ved atmosfæretrykk.

I fremgangsmåte G ifølge oppfinnelsen blir forbindelsene med formel (I) oppnådd ved å reagere forbindelser med formel (XIII) som inneholder den utgående gruppe E, med forbindelser med formel (VIII) ifølge fremgangsmåte D ifølge oppfinnelsen, fulgt av hydrogenering av de resulterende forbindelsene med formel (XIV).

Således forløper første trinn i fremgangsmåte G analogt med fremgangsmåte D, men isteden for forbindelser med formel (LX) blir forbindelser med formel (XIII) reagert med alkoholene eller fiolene med formel (XIII). Dette gir de umettede forbindelsene med formel (XIV), som kan omdannes ved vanlige hydrogeneringsrfemgangsmåter til forbindelser med formel (I).

Foretrukket ifølge oppfinnelsen er hydrogenering av forbindelser med formel ( XIV) med hydrogen under nærvær av en katalysator slik som for eksempel Pd/karbon eller PtO.

Fremgangsmåte G kan utføres i et av de ovenfor nevnte organiske løsemidlene. Foretrukket er etylacetat. Generelt kan reaksjonen utføres i et temperaturområde fra - 20°C til 90°C, foretrukket fra 0°C til 90°C. Reaksjonen kan utføres ved atmosfæretrykk, hevet eller redusert trykk (for eksempel i området fra 0,5 til 5 bar). Generelt blir reaksjonen utført ved atmosfæretrykk.

Aminene med formel II, IV og VI er nye og utgjør også en del av foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig også en forbindelse med generell formel (II)

hvori

V, Q, Y, R , m W, N, U, A og R er som definert ovenfor.

Oppfinnelsen vedrører videre en forbindelse kjennetegnet ved formel (IV)

hvori

U, A, X, R<1> og R<2> er som definert ovenfor.

Videre vedrører oppfinnelsen en forbindelse kjennetegnet ved formel (VI)

hvori

V, Q, Y, R<3>, m, W, X og R<1> er som definert ovenfor.

De nye forbindelsene med formel II, IV og VI kan oppnås generelt på en kjent måte ved følgende fremgangsmåter:

a) reagere aminer med formlene (XV), (XVI) og (XVII)

hvor radikalene R<1>, R<2>, R<3>, m, V, Q, U, W, X, Y og A er som definert ovenfor;

med karbonylforbindelsermed formlene (XVIII), (XLX), (XX)

hvor

Ua, Wa og Xa har betydningene til U, W og X respektivt, men er en

karbonenhet kortere, og

T representerer hydrogen eller en Ci-C4-alkylfunksjon, som

også kan være bundet til Ua eller Xa for å danne en syklus,

og de andre radikalene er som defienert ovenfor,

først får å gi en Shiff base som deretter reduseres med vanlige reduksjonsmidler, slik som for eksempel NaBrLj, H2/P0VC etc., eller omdannes direkte under betingelser for reduktiv alkylering under nærvær av et reduksjonsmiddel slik som for eksempel H2/Pd/C, NaCNBH3, NaH(OAc)3 (jfr. Patai, red. The Chemistry of the Cargon-Nitrogen Couble Bond, s. 276-293 og litteratur sitert deri);

b) reagere aminene med formel (XV), (XVI) og (XVII) med forbindelser med formlene (III), (V), (VII) (jfr. for eksempel J. March, Advanced Organic

Chemistry, 4. utg. Wiley, 1992, s. 411 og litteratur sitert deri).

Aminene med formel (Ila) og forbindelsene med formel (VIII),

hvor Va representerer O eller S

kan oppnås på en generelt kjent måteved følgende reaksjonsskjema:

I skjemaet ovenfor representerer PGo en passende fenol eller tiofenol beskyttende gruppe slik som for eksempel CH3, CH2Ph, CH2CH=CH2, CH2OCH3, CH2OCH2SiMe3, SiMe3, PGn representerer en aminbeskyttende gruppe slik som for eksempel tBuOCO, T representerer hydrogen eller en Ci-C4-alkylfunksjon som også kan være bundet til Ua og danne en syklus, og Ua har betydningen for U, men er en CH2-gruppe kortere. De andre radikalene er som definert ovenfor.

(Ilb) oppnås for eksempel ved å først reagere (XVa) med (XVIII) for å gi en Schiff base som deretter kan reduseres ved passende reduksjonsmiddel, slik som for eksempel NaBFU, H2/Pd/C etc. eller reageres direkte under betingelser for reduktiv alkylering under nærvær av et reduksjonsmiddel slik som for eksempel H2/Pd/C, NaCNBH3 eller

NaH(0Ac)3. Forbindelsen (Ilb) kan omdannes ved reaksjon med forbindelse med formel (III) under nærvær av en base til en forbindelse med formel (XXI) (jfr. fremgangsmåte A).

En O- eller S-beskyttende gruppe i (Ilb) eller (XXI) kan elimineres ved anvendelse av et egnet reagens (jfr. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg. New York, 1991). Hvis for eksempel i formelene (Ilb) eller (XXI) -Va-PGo representerer -O-CH3 kan metylgruppen elimineres med dannelse av fenol ved anvendelse av bortribromid i metylenklorid ved fra -70 til 20°C ved anvendelse av trimetyl-silyljodid i kloroform ved 25-50°C eller ved anvendelse av natrimetyltiolat i DMF ved 150°C.

Fra den resulterende forbindelsen med formel (lic) kan en forbindelse med formel (XXIII) oppnås ved å beskytte animofunksjonen (jfr- T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., New York, 1991) og den etterfølgende reaksjonen med den resulterende aminbeskyttede forbindelsen med formel (XXII) med en forbindelse med formel (IX) (jfr. fremgangsmåte D).

En N-beskyttende gruppe slik som i (XXII) kan introduseres og fjernes igjen ved vanlige fremgangsmåter (jfr. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., New York, 1991). Hvis PGn i formel (XXII) for eksempel representerer tBuOCO, kan den beskyttende gruppen introduseres ved reaksjon mellom aminet og tert-butylpyrokarbonat i polare eller ikke-polare løsemidler ved fra 0°C til 25°C. Fjerning av den beskyttende gruppen til (Ila) kan utføres ved hjelp av et antall syrer, slik som for eksempel HC1, H2S04 eller CF3COOH ved fra 0 til 25°C (jfr.

litteraturen sitert ovenfor).

Substanser med formel (III) er kommersielt tilgjengelig, kjent fra litteraturen eller kan syntetiseres ved fremgangsmåter kjente i litteraturen (se for eksempel J. Chem. Soc. 1958,3065).

Substanser med formel (V) er kjent fra litteraturen eller blir syntetisert analogt med fremgangsmåter kjente i litteraturen (jfr- for eksempel J. Med. Chem. 1989, 32, 1757; Indian J. Chem. Sect. B 1985,24,1015; Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1973, 92,1281; Tetrahedron Lett. 1986, 37,4327).

Substanser med formel (VII) er kommersielt tilgjengelig, kjente fra litteraturen eller syntetiserbare analogt med fremgangsmåter kjente i litteraturen (jfr. for eksempel J. Org. Chem. 1959,24,1952; Collect Czech. Chem. Commun 1974, 39, 3527; Heiv. Chim. Acta 1975, 58,682; Liebigs Ann. Chem. 1981,623).

Substanser med formel (IX) er kommersielt tilgjengelig, kjente fra litteraturen eller syntetiserbare analogt med fremgangsmåter kjente i litteraturen (jfr. for eksempel J. Prakt. Chem. 1060, 341; Farmaco Ed. Sei. 1956, 378; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984,19,205; Bull. Soc. Chim. Fr. 1951,97. Liebigs Ann. Chem. 1954, 586, 52; EP-A-0 334 137). Spesielt kan 4-klormetylbifenylforbindelser som bærer en ytterligere substituent i 4'-posisjonen fremstilles ved å koble 4-(B(OH)2-Ph-CHO med de korresponderende 4-substituerte bromfenylforbindelsene under nærvær av palladium katalysatorer, slik som for eksempel Pd(PPh3)4 eller PdCl2(PPh3) og natriumkarbonat for å gi de korresponderende bifenylforbindelsene fulgt av reduksjon for å gi alkoholen ved anvendelsen av NaBFU og omdannelse til det korresponderende kloridet, for eksempel ved anvendelse av SOCI2.

Hvis E i formlene (III), (V), (VII) og (DC) representerer halogen, kan forbindelsene også fremstilles ved generelt kjente fremgangsmåter, for eksempel ved reaksjon mellom en alkohol og et kloreringsmiddel slik som for eksempel tionylklorid eller sulfurylklorid (jfr. for eksempel J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. utg., Wiley, 1992, s. 274 og litteraturen sitert deri).

Aminer med formel (XV) er kommersielt tilgjenglig, kjente fra litteraturen eller syntetiserbare analogt med fremgangsmåter kjente fra litteraturen (jfr- for eksempel Tetrahedron 1997, 53,2075; J. Med. Chem. 1984,27,1321; WO 97/29079; J. Org. Chem. 1982,47, 5396). Disse forbindelsene kan oppnås for eksempel fra de korresponderende halidforbindelsene og spesielt kloridforbindelser hvor isteden for radikalene W-NH2 av forbindelsene med formel (XV) er gruppen W'-Hal representert hvori W' er et radikal W som er forkortet med et C-atom, ved substitusjon av halidradikalet med en cyano-gruppe som gir de korresponderende nitrilforbindelsene, og reduksjon av nitrilgruppen, eller ved reaksjon med de korresponderende aldehydforbindelsene hvori isteden for radikalene W-NH2 i forbindelsene med formel (XV) er gruppen W-CHO representert hvor W' er et radikal W som er forkortet med et C-atom, med nitrometan, og etterfølg-ende reduksjon.

Aminer med formel (XVI) er kommersielt tilgjengelig, kjente fra litteraturen eller syntetiserbare analogt med fremgangsmåter kjente fra litteraturen (jfr. for eksempel J. Am. Chem. Soc. 1982,104,6801; Chem. Lett. 1984,1733; J. Med. Chem. 1998,41, 5219; DE-2059922).

Aminer med formel (XVII) er kommersielt tilgjengelige fra litteraturen eller syntetiserbare analogt med fremgangsmåter kjent fra litteraturen (jfr- for eksempel J. Org. Chem. 1968,33,1581; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973,46, 968; J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510; J. Org. Chem. 1961, 26,2507; Synth. Commun. 1989,19,1787).

Aminer med formel (XV), (XVI) og (XVII) kan også fremstilles ved generelt kjente fremgangsmåter, for eksempel ved reduksjon av et korresponderende nitril, ved reaksjon mellom et korresponderende halid og ftalimid og etterfølgende reaksjoner med hydrazid eller ved omleiring av acylazider under nærvær av vann (jfr. for eksempel J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. utg. Wiley, 1992, s. 1276 og litteratur sitert deri).

Karbonylforbindelser av formel (XVIII) er kommersielt tilgjengelig, kjent fra litteraturen eller syntetiserbare analogt med fremgangsmåter kjente fra litteraturen (jfr- for eksempel J. Med. Chem. 1989,32,1277; Chem. Ber. 1938,71,335; Bull. Soc. Chim. Fr. 1996,123,679).

Karbonylforbindelser med formel (XIX) er kommersielt tilgjengelig, kjent fra litteraturen eller syntetiserbare analogt med fremgangsmåter kjente fra litteraturen (jfr. for eksempel WO 96/11902; DE-2209128; Synthesis 1995,1135; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985,58,2192).

Karbonylforbindelser med formel (XX) er kommersielt tilgjengelig, kjent fra litteraturen eller syntetiserbare analogt med fremgangsmåter kjente fra litteraturen (jfr. for eksempel Synthesis 1983,942; J. Am. Chem. Soc. 1992,114, 8158).

Karbonylforbindelser med formlene (XVII), (XIX) og (XX) kan også fremstilles ved generelt kjente fremgangsmåter, for eksempel ved oksidering av alkoholer, reduksjon av acylklorid eller reduksjon av nitriler (jfr. for eksempel J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. utg., Wiley, 1992, s. 1270 og litteratur sitert deri).

Forbindelser med formel (XII) er kommersielt tilgjengelig, kjent fra litteraturen eller syntetiserbare analogt med fremgangsmåter kjente fra litteraturen (jfr. for eksempel for aromatiske borsyrer: J. Chem. Soc. C 1966, 566, J. Org. Chem., 38,1973,4016; eller for tributyltinnforbindelser: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 1347).

Forbindelser med formel (XIII) er kommersielt tilgjengelig, kjente fra litteraturen eller syntetiserbare analogt med fremgangsmåter kjente fra litteraturen (jfr. for eksempel J. Chem. Soc. Chem. Commun. 17,1994,1919).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, særlig forbindelser med generell formel (I), har et uventet anvendbart farmakologisk aktivitetsspektrum.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen, særlig forbindelsene med generell formel (I), gir en relaksasjon av blodkar, inhiberer blodplateaggregering og reduserer blodtrykk, og øker også koronar blodstrøm. Disse effektene formidles via direkte stimulering av løselig guanylatsyklase og intracellulær cGMP økning.

De kan derfor anvendes i medikamenter for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser, slik som for eksempel behandling av hypertensjon og hjertesvikt, stabil og ustabil angina pectoris, perifere og hjertevaskulære forstyrrelser, arytmier, for behandling av tromboemboliske forstyrrelser og ischemier, slik som myokardialt infarkt, slag, transitory og ischemiske angrep, perifere sirkulasjonsforstyrrelser, hindring av restenose slik som etter trombolysebehandling, perkutan transluminal angioplasti (PTA), perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA), bypass og også for behandling av arteriosklerose, fibrotiske forstyrrelser slik som hepatisk fibrose eller pulmonar fibrose, astmaforstyrrelser og forstyrrelser i det urogenitale systemet slik som for eksempel prostatahypertrofi, erektil dysfunksjon, seksuell dysfunksjon hos kvinner og inkontinens, og også for behandling av glaukoma.

Forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelsen, særlig forbindelsene med generell formel (I) er også aktive forbindelser for å kontrollere forstyrrelser i sentralnervesystemet som er kjennetegnet ved forstyrrelser av NO/cGMP systemet. Spesielt er de egnet for å eliminere kognitive svakheter for forbedring av lære- og hukommelsesytelse og for å behandle Altzheimers sykdom. De er også egnet for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet slik som tilstander av angst, spenning og depresjon, søvnforstyrr-elser og seksuell dysfunksjon forårsaket av sentralnervesystemet, og for å regulere patologiske spiseforstyrrelser eller forstyrrelser assosiert med anvendelse av stimuli og legemidler.

Videre er de aktive forbindelsene også egnet for å regulere cerebral sirkulasjon, og de er derfor effektive midler for å kontrollere migrene.

De er også egnet for profylakse og kontroll av følgetilstander av cerebralt infarkt (Apoplexia cerebri) slik som slag, cerebral ischemi og skalle-hjerne-trauma. Forbindelser ifølge oppfinnelsen, særlig forbindelsene med generell formel (I) kan også anvendes for å kontrollere smerte.

I tillegg har forbindelsene ifølge oppfinnelsen antiinflammasjonsvkkning og kan derfor anvendes som antiinflammasjonslegemidler.

Vasal relaksantvirkning in vitro

Kaniner anestesibehandles ved intravenøs injeksjon av tiopentalnatrium eller avlives (ca. 50 mg/kg) og eksanguineres. Arteriesafena fjernes og deles i tre mm brede ringer. Ringene monteres individuelt i hvert tilfelle på triangelpar av kroker, åpne i enden, fremstilt av 0,3 mm sterke spesialtråder (Remanium). Under en forspenning blir hver ring overført til 5 ml organbad som inneholder en varm karbogenluftet Krebs-Henseleit løsning ved 37°C som har følgende sammensetning (mM): NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x H20: 1; MgS04 x 7 H20: 1,4; KH2P04: 1,2; NaHC03: 25; glukose: 10; bovint serumalbumin: 0,001%. Sammentrekningsevnen måles ved anvendelse av Statham UC2-celler, forsterket og digitalisert ved hjelp av en A/D-omformer (DAS-1802 HC, Heithley Instruments Munich) og registreres i parallell på en lineær opptaker. Sammen-trekningene induseres ved tilsetting av fenylefrin.

Etter flere (generelt 4) kontrolsykler blir substansen som skal undersøkes tilsatt i hver ytterligere passasje i økende dosering og høyden av sammentrekningen som oppnås under innflytelse av testsubstansen sammenlignes med høyden av sammentrekningen som oppnås i den siste preliminære passasjen. Fra dette blir konsentrasjonen som er nødvendig for å redusere sammentrekningen som oppnås i den preliminære kontrollen med 50% (IC5o) beregnet. Standardadrninistrasjonsvolum er 5 ul. Andel DMSO i bad-løsningen korresponderer til 0,1%.

Resultatene er vist i Tabell 1:

Stimulering av rekombinant løselig guanylatsyklase (sGC) in vitro

Undersøkelsene av stimulering av rekombinant løselig guanylatsyklase (sGC) og forbindelsene ifølge oppfinnelsen med og uten natriumnitroprussid og med og uten hem-avhengig sGC-inhibitor (lH-l,2,4-oksadiazol-(4,3a)-kinoksalin-l-on (ODQ) ble utført ved fremgangsmåten beskrevet i detalj i følgende litteraturreferanse: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer og J.P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase ezpressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999): 14-23.

Hem-fri guanylatsyklase oppnås ved tilsetting av Tween 20 til prøvebuffer (sluttkonsen-trasjon 0,5%).

Aktivering av sGC ved en testsubstans angitt som n-ganger stimulering av basalaktivitet. Testresultatene er vist i Tabell 2.

Det fremgår av Tabell 2 at stimuleringen både av hem-inneholdende og hem-fritt enzym oppnås. Videre viser en kombinasjon av sGC-stimulator og natriumnitroprussid (SNP) en NO-donor, ikke noen synergistisk effekt, dvs. effekten av SNP blir ikke potensiert, hvilket ville vært forventet for en sGC-stimulator som virker via en hem-avhengig mekanisme. I tillegg blir effekten av sGC-stimulatoren ifølge oppfinnelsen ikke blokkert av den hem-avhengige inhibitoren av løselig guanylatsyklase ODQ. Således demonstrerer resultatene i Tabell 2 den nye virkningsmekanismen til stimulatoren ifølge oppfinnelsen til løselig guanylatsyklase.

Den foreliggende oppfinnelse inkluderer farmasøytiske preparater som, i tillegg til ikke-toksiske inerte farmasøytisk akseptable eksipienter inneholder forbindelser ifølge oppfinnelsen, særlig forbindelser med generell formel (I).

Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig et medikament, kjennetegnet ved at det innbefatter minst en forbindelse med generell formel (I) som omtalt ovenfor.

Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelser med formel (I) som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser.

Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelser med generell formel (I) som omtalt ovenfor, for fremstilling av medikamenter for behandling av angina pektoris, ischemier og hjertesvikt.

Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelser med generell formel (I) som omtalt ovenfor for fremstilling av medikamenter for behandling av hypertensjon, tromoemboliske forstyrrelser, arteriosklerose og venøse forstyrrelser.

Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelser med generell formel (I) som omtalt ovenfor for fremstilling av medikamenter for behandling av fibrotiske forstyrrelser. Fordelaktig er den fibrotiske forstyrrelsen hepatisk fibrose.

De aktive forbindelsene kan eventuelt presenteres i en eller flere av eksipientene indikert ovenfor, og også i mikroinnkapslet form.

De terapeutisk aktive forbindelsene, særlig forbindelsene med generell formel (I) bør presenteres i de ovenfor nevnte farmasøytiske preparatene i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 99,5, foretrukket fra ca. 0,5 til 95, vekt% av total blanding.

Generelt har det vist seg fordelaktig både i human- og dyremedisin å administrere den aktive forbindelsen ifølge oppfinnelsen i totalmengde på fra ca. 0,5 til ca. 500, foretrukket 5 til 100 mg/kg kroppsvekt hver 24. time hvis hensiktsmessig i form av flere oppdelte doser, for å oppnå det ønskede resultatet. En enkel dose inneholder den aktive forbindelsen ifølge oppfinnelsen foretrukket i mengder fra ca. 1 til ca. 80, særlig 3 til 30 mg/kg kroppsvekt.

Nedenfor er foreliggende oppfinnelse mer detaljert illustrert ved anvendelse av foretrukne eksempler. Med mindre annet er angitt refererer alle gitte mengder til vekt%.

EKSEMPLER

Forkortelser

RT: romtemperatur

EA: etylacetat

BABA: n-butylacetat/n-butanol/iseddiksyre/fosfatbuffer pH 6 (50:9:25,15;

organisk fase)

Mobilfase for tyrmsiiktkromatografi:

Tl El: toluen/etylacetat(l:l)

Tl EtOHl: toluen/metanol (1:1)

C1 E1: sykloheksan/etylacetat (1:1)

C1 E2: sykloheksan/etylacetat (1:2)

Utgangsmaterialer

Eksempel 1- IV) Forbindelser med formel VIII:

1. 1 Metvl- 4- ( r( 2- metoksvfenetvl') amino1metvUbenzoat

En løsning av 9,23 g (56,16 mmol) av 2-metoksyfenetylamin og 9,219 g (56,16 mmol) av metyl-4-formylbenzoat i 35 ml etanol ble varmet til refluks i 2 timer. Løsemiddelet ble destillert av under redusert trykk hvilket ga 17,5 g av iminet som ble reagert uten ytterligere rensing.

17,5 g (58,85 mmol) av iminet løses i 200 ml metanol og blandes litt etter litt med 4,45 g (117,7 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer og helles deretter over i vann og ekstraheres med etylacetat, og de organiske fasene vaskes med mettet natriumkloridløsning og tørkes. Fjerning av løsemiddelet ved destillering under redusert trykk gir produktet som en olje.

Utbytte: 16,04 g (91% av det teoretiske)

'H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 2,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,90 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (s, 2H).

1. 2 Metvl- 4- ( r( 5- etoksv- 5- oksopentvlX2- metoksvfenetyl') aminolmetvnbenzoat

15,0 g (50,0 mmol) av meryl-4{[(2-metoksyfenetyl)arnino]metyl}benzoat fra Eksempel 1.1., 11,52 g (55,0 mmol) av etyl-5-bromvalerat og 6,37 g (106,0 mmol) natriumkarbonat løses i 30 ml acetonitril og varmes til refluks i 18 timer. Etter avkjøling blir det meste av løsemiddelet destillert av under redusert trykk og residuene blandes med vann. Blandingen ekstraheres gjentagende ganger med etylacetat og den organiske fasen vaskes med mettet natriumkloridløsning og etter tørking over magnesiumsulfat blir løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Det urene produktet renses ved flash kromatografi over silikagel (0,04-0,063) ved anvendelse av mobilfase sykloheksan/etylacetat 4/1.

Utbytte: 17,77 g (80,4% av det teoretiske)

<*>H NMR (200 MHz, d6-DMSO): 8 = 1,13 (t, 3H), 1,45 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,86 (d, 2H).

1. Metvl- 4- ([( 2- hvdroksvfenetvn( 5- metoksv- 5- oksopentvnaminolmetvU- benzoat

En løsning av 3,00 g (7,02 mmol) av metyl-4-{[(5-etoksy-5-oksopentyl)(2-metoksy-fenetyl)amino]metyl}benzoat fra Eksempel 1.2 i 60 ml metylenklorid ble avkjølt til 0°C og 23,16 ml (23,16 mmol) av IN borontribromid løsning i metylenklorid tilsettes dråpevis. Løsningen røres ved 0°C i 1 time. Etter tilsetting av 30 ml av tørr metanol blir badet varmet til 60°C i 1 time. Etter avkjøling blir løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet tatt opp i en blanding av 57 ml etylacetat og 3 ml metanol og gjøres alkalisk ved anvendelse av 10% natriumkarbonatløsning. Den vandige fasen ekstraheres gjentagende ganger med etylacetat/metanol 9/1 og de kombinerte organiske fasene vaskes ved anvendelse av mettet natriumkloirdløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsemiddelet ved destillering under redusert trykk blir det urene produktet renset ved flash kromatografi over silikagel (0,04-0,063 nm) under anvendelse av mobilfase sykloheksan/etylacetat 2/1.

Utbytte: 1,89 g (64,2% av det teoretiske)

'H NMR (299 MHx, d<6->DMSO): 8 = 1,46 (m, 4H), 2,23 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,50 (s, 1H).

De følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte:

II. Metvl- 4-( r( 5- etoksv- 5- oksopentviy2- hvdroksvbenzvl) amino1metvUbenzoat

Denne forbindelsen oppnås analogt med Eksempel 1 med utgangspunkt i 2-metoksy-benzylamin i stedet for 2-metoksyfenetylamin.

lK NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,15 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,01 (q, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,94 (d,2H); 10,0 (br.s, 1H).

III. Metvl^- irrS- etoksv- S- oksopentvDrS- hvdroksvfenetvnaminolmetvUbenzoat

Denne forbindelsen oppnås analogt med Eksempel I med utgangspunkt i 3-metoksyfenetylamin isteden for 2-metoksyenetylamin.

<l>H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,46 (m, 4H), 2,23 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,50 (s, 1H).

IV. Metvl- 3-( r( 5- etoksv- 5- oksopentvn( 2- hvdroksvfenetvnaminolmetvUbenzoat

Denne forbindelsen oppnås analogt med Eksempel I med utgangspunkt i metyl-3-formylbenzoat isteden for metyl-4-formylbenzoat.

<l>H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,48 (m, 4H), 2,21 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,0-7,7 (d, 8H), 9,50 (s, 1H).

Eksempel V - VIII) Forbindelser med formel II:

V. 1. Metvl- 4-( rr2- hvdroksvfenetvl') aminolmetvUbenzoat

Ved 0°C blir 176,8 ml (176,8 mmol) av IN bortribromidløsning i metylenklorid tilsatt dråpevis til 16,03 g (53,561 mmol) av metyl-4-{[(2-metoksyfenetyl)amino]metyl}-benzoat fra Eksempel LI i 100 ml metylenklorid. Etter 1 times røring ved 0°C blir 150 ml metanol tilsatt og løsningen varmes til refluks i 4 timer. Løsemiddelet destilleres fra under redusert trykk og residuet tas opp i en blanding av 190 ml etylacetat og 10 ml metanol. Ved anvendelse av 10% sterk natriumkarbonatiøsning, blir løsningen gjort alkalisk og ekstrahert med etylacetat/metanol 9/1. De kombinerte organiske fasene vaskes med mettet natriumkloirdløsning og tørkes over magnesiumsulfat og løse-middelet destilleres fra under redusert trykk. Det urene produktet renses med kromatografi over silikagel (0,04-0,063) ved anvendelse av mobilfase metylenklorid/- metanol 100/2.

Utbytte: 6,8 g (42,9% av det teoretiske)

'H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 5 = 2,73 (s, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).

V. 2. Metvl- 4-([( tert- butoksvkarbonvD( 2- hvdro^

6,80 g (23,82 mmol) metyl-4-{[(2-metoksyfenetyl)amino]metyl}benzoat fra Eksempel V.l. ble først tilsatt i 25 ml metylenklorid og en løsning av 5,46 g (25,02 mmol) tert-butyl pyrokarbonat i 25 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0°C. Etter 18 timers røring ved 22°C blir løsemiddelet destillert fra under redusert trykk.

Utbytte: 9,56 g (99% av det teoretiske).

'H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,32 (s, 9H), 2,70 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,6-6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).

V. 3. Metvl- 4- ( r( tert- butoksykarbonvO( 2- r( 5^ metyllbenzoat

1,78 g (4,63 mmol) av metyl-4-{[(tert-butoksykarbonyl-(2-hydroksyfenetyl)amino]metyl}benzoat fra Eks. V.2., 1,05 g (4,63 mmol) av 5-fenyl-l-brompentan og 0,77 g (5,55 mmol) av kaliumkarbonat i 15 ml acetonitril varmes til refiuks i 18 timer. Reaksjonsblandingen helles over i vann, ekstraheres med etylacetat og tørkes over magnesiumsulfat og løsemiddelet destilleres fra under redusert trykk. Et fast stoff oppnås som omsettes videre uten ytterligere rensing.

Utbytte: 2,42 g (88,8% av det teoretiske).

<*>H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,32 (s, 9H), 1,55 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H), 7,94 (d,2H).

V. 4. Metvl- 4- r( ( 2-[( 5- fenvlpentvnoksv1fenetvl) amino') metvl1benzoat

2,42 g (4,54 mmol) av metyl-4-[((tert-butoksykarbonyl){2-[(5-fenylpentyl)oksy]-fenetyl}amino)metyl]benzoat fra Eks. V.3 tilsettes en blanding av 4 ml trifluoreddiksyre og 12 ml metylenklorid og blandingen røres ved 22°C i 18 timer. Løsemiddelet destilleres fra fullstendig ved anvendelse av rotasjonsfordamper, residuet tas opp i vann og produktet ekstraheres gjentagende ganger med etylacetat. De kombinerte organiske fasene vaskes 2 ganger med 2N vandig natriumhydroksidløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

Utbytte: 8,25 (77% av det teoretiske)

<l>H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,40 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).

De følgene forbindelser ble oppnådd på samme måte:

V. I. Metvl- 4-( ( r2-( heptvloksv) fenetvl1 amino ImetvDbenzoat

Denne forbindelsen kan oppnås analogt med Eksempel V med utgangspunkt i heptylbromid isteden for 5-fenyl-1 -brompentan.

'H NMR (300 MHz, d<6->DMSO): 8 = 0,85 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 8H), 1,65 (m, 2H), 2,70 (s, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).

VII. Metvl- 4-( ( f2-( T 1. 1' - bifenvll - 4- vlmetoksv) fenetvll amino Imetvnbenzoat

Denne forbindelse kan oppnås analogt med Eksempel V med utgangspunkt i 4-pentylbenzylbromid isteden for 5-fenyl-1 -brompentan.

lK NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 2,75 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7-7,6 (m, 15H), 7,85 (d, 2H).

VIII. Metyl- 4- f( ( 2- r( 4- brombenzv0oksv1fenetvU aminotmetvllbenzoat

Denne forbindelsen oppnås analogt med Eksempel V med utgangspunkt i 4-brombenzylbromid isteden for 5-pentyl-l-brompentan.

<l>H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 2,75 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7-7,6 (m, 10H), 7,85 (d, 2H).

VIII. Metvl- 4- ( r ( 2-[ 4-( etoksvkarbonvl>) fenoksv1etvU( 2- hvdroksvfenetvl') amino1-metvlbenzoat

250 mg (0,88 mmol) av metyl-4-{[(2-hydroksyfaretyl)ammo]metyl}benzoat fra Eksempel V.l.,311mg(l,14 mmol) av etyl-4-(2-brometoksy)benzoat (Eastman Kodak CO, US-279082 og 250 mg (2,37 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i 3 ml acetonitril og blandingen varmes til refluks i 18 timer. Etter avkjøling blir løsemiddelet destillert fra under redusert trykk og residuet renset over silikagel (0,04-0,063 nm) ved anvendelse av mobilfasen sykloheksan/etylacetat 9/1.

Utbytte: 274 mg (65,5% av det teoretiske).

<l>H NMR (200 MHz, CDC13): 8 = 1,13 (t, 3H), 2,80-3,05 (m, 6H), 3,80-4,35 (m, 9H), 6,70-8,00 (m, 12H), 11,40 (bs, 1H).

DC. Metvl- 4-( (( 5- etoksv- 5- oksopentvl') r2-( 2- hvdroksvfenvl') etvl1amino) metvl')-benzoat

Denne forbindelsen fremstilles analogt med Eks. DC, unntatt at alkyleringsmiddelet som anvendes var etylbromvalerat isteden for etyl-4-(2-brometoksy)benzoat.

'H NMR (400 MHz, CDC13): 1,20 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 12,1 (bs, 1H).

X. Metvl- 2- brom- 4-( r(( 5- etoksv- 5- oksopentvl') r2-( 2- hvdroksvfenvnetvllamino)-metvDbenzoat

Denne forbindelsen fremstilles analogt med Eks. DC, unntatt at alkyleringsmiddelet som anvendes var etylbromvalerat isteden for etyl-4-(2-brometoksy)benzoat og reaksjonen utføres ved anvendelse av metyl-2-brom-4-{[(2-hydroksyfenyl)-etyl]amino}metyl)-benzoat (oppnådd fra 2-metoksyfenetylamin og etyl-3-brom-4-formylbenzoat analogt med Eks. V.l. [etyl-3-brom-4-formylbenzoat kan fremstilles fra dietyl-2-bromtereftalat ved reduksjon med 1 ekv. litiumaluminiumklorid og oksidasjon av den resulterende alkoholen med magnesiumdioksid]).

<*>H NMR (200 MHz, CDCI3): 1,20 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 11,70 (bs, 1H).

XII. Metvl- 4-('(( 5- metoksv- 5- oksopentvnr2-( 5- fluor- 2- hvdroksvfenvl') etvllaminol-metvDbenzoat

XII.1. 5-fluor-2-metoksybenzaldehyd

20,0 g (0,143 mol) av 5-fluor-2-hydroksybenzaldehyd oppløses i 250 ml acetonitril. 81,04 g (0,57 mol) jodmetan og 39,5 (285 mol) kaliumkarbonat tilsettes og suspensjonen varmes til refluks i 3 timer. Suspensjonen filtreres og morluten fortynnes med etylacetat, vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.

Utbytte: 20,0 g (90,9% av det teoretiske).

<[>H NMR (200 MHz, CDC13): 3,90 (s, 3H), 6,90 (dd, J=10 Hz, J=5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,50 (dd, J=10 Hz, J=4 Hz, 1H), 10,40 (d, J=4Hz, 1H).

XII.2. (5-fiuor-2-metoksyfenyl)metanol

20,0 g (0,13 mol) av 5-fluor-2-metoksybenzaldehyd oppløses i 205 ml metanol. Under argon blir 2,45 g (54,9 mol) natriumborhydrid tilsatt i små porsjoner. Løsningen røres ved RT i 4 timer. Løsningen konsentreres og residuet tas opp i vann og røres i 30 minutter. Den vandige fasen ekstraheres med etylacetat og den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes under redusert trykk.

Utbytte: 19,0 g (93,8% av det teoretiske).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 3,80 (s, 3H), 4,60 (d, J=7 Hz, 2H), 6,80 (dd, J=14 Hz, J=6 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (dd, J=6 Hz, J=4 Hz, 1H).

XII.3. 2-(klormetyl)-4-fluor-1 -metoksybenzen

19,0 g (0,12 mol) av (5-fluor-2-metoksyfenyl)metanol oppløses i 105 ml diklormetan. En dråpe DMF tilsettes og 26,6 ml (0,37 mol) tionylklorid tilsettes deretter forsiktig. Løsningen røres ved RT i 2 timer og fordampes under redusert trykk. Residuet tas opp i etylacetat og blandingen avkjøles og blandes med vann, og deretter vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning og vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk.

Utbytte: 18,0 g (84,5% av det teoretiske).

<!>H NMR (200 MHz, CDCI3): 3,85 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,80 (dd, J=14 Hz, J=6 Hz, IH), 7,00 (m, 1H), 7,10 (dd, J=6Hz, J=4Hz, 1H).

XII.4. (5-fluor-2-metoksyfenyl)acetorurril

18,0 g (0,103 mol) av 2-(klormetyl)-4-fluor-l-metoksybenzen oppløses i DMF:vann (5:1) og 30,3 g (0,62 mol) natriumcyanid og en spatelspiss kaliumjodid tilsettes. Løsningen røres over natten ved 120°C. Løsningen blir deretter avkjølt til RT, vann tilsettes, løsningen blir ekstrahert med etylacetat og ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes under redusert trykk. Residuet kromatograferes over silikagel ved anvendelse av mobilfasen sykloheksan:etylacetat (7:3).

Utbytte: 14,5 g (85,2% av det teoretiske).

<l>H NMR (200 MHz, CDC13): 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (dd, J=14 Hz, 3=6 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (dd, 3=6 Hz, 3=4 Hz, 1H).

XII.5. 2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)etylamin

Under argon ble 17,6 g (132 mmol) aluminiumtriklorid løst i THF og blandingen ble avkjølt til 0°C. 87 ml litiumdumimumhydridløsning (IM i THF) ble forsiktig tilsatt dråpevis. En løsning av 14,5 g (87,8 mmol) av (5-fluor-2-metoksyfenyl)acetonitril i 100 ml ble forsiktig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved 0°C ble deretter is/vann tilsatt, blandingen ble gjort alkalisk ved anvendelse av natrium-hydroksidløsning og deretter ekstrahert med etylacetat og ekstraktet tørket og konsen-trert ved anvendelse av en rotasjonsfordamper.

Utbytte: 10,2 g (68,7 av det teoretiske).

'H NMR (200 MHz, CDC13): 1,30 (bs, 2H), 2,70 (t, J=6Hz, 2H), 2,90 (t, J=6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,70-6,90 (m, 3H).

XII.6. Metyl-4-({[2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)etyl]imino}metyl)benzoat

9,00 g (53 mmol) av 2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)etylamin og 8,73 g (53 mmol) metyl-4-formylbenzoat løses i 450 ml etanol, blandingen varmes til refiuks i 2 timer og løsemidlene blir deretter fordampet under redusert trykk.

Utbytte: 17,0 g (100% av det teoretiske).

<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 3,00 (t, J=6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,70-6,90 (m, 3H), 7,75 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,20 (s, 1H).

XII.7. Metyl-4-({[2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)etyl^

5,30 g (16,8 mmol) metyl-4-({[2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)etyl]irnino}-metyl)benz ble løst i 48,4 ml metanol og 1,27 g (33,6 mmol) natriumborhydrid tilsettes. Løsningen røres ved RT i 2 timer og vann blir deretter tilsatt og løsningen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet tas opp i etylacetat og ekstraheres med fortynnes HC1. Den vandige fasen blir gjort alkalisk og ekstrahert med etylacetat og ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk.

Utbytte: 4,79 g (89,8% av det teoretiske)

'H NMR (200 MHz, CDC13): 3,00 (bs, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (bs, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 10,20 (bs, 1H).

XII.8. Metyl-4-( {(5-etoksy-5-oksopentyl)[2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)etyl]-amino }metyl)benzoat

Under argon blir 4,70 g (14,8 mmol) av metyl-4-({[2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]amino}metyl)benzoat oppløst i 25 ml acetonitril. 3,25 g (15,6 mmol) etylbromvalerat, 7,24 g (22,2 mmol) cesuimkarbonat og en spatelspiss kaliumjodid tilsettes og suspensjonen varmes til refluks over natten. Det faste stoffet filtreres fra, løsningen konsentreres og residuet kromatograferes over silikagel (sykloheksan:etylacetat (4:1)).

Utbytte: 3,8 g (57,6% av det teoretiske).

<l>H NMR (300 MHz, CDC13): 1,20 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).

XII Metvl- 4-((( 5- metoksv- 5- oksopentvDr2-( 5- flu^

metvDbenzoat

2,6 g (5,84 mmol) av metyl-4-({(5-etoksy-5-oksopentyl)[2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]amino}metyl)benzoat ble løst i 50 ml diklormetan, blandingen ble avkjølt til 0°C og 19,3 ml (19,3 mmol) av 1N-Iøsning av bortribromid i diklormetan tilsettes dråpevis. Løsningen røres ved 0°C i 1 time. 50 ml metanol blir forsiktig tilsatt dråpevis ved 0°C og reaksjonsblandingen varmes til refluks over natten. Blandingen avkjøles og løse-midlene fordampes under redusert trykk. Residuet tas opp i etylacetat og vaskes med natriumkarbonat, den vandige fasen ekstraheres 3 ganger med etylacetat og de kombinerte organiske fasene vaskes med mettet natriurnkloirdløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Residuet kromatograferes over silikagel (sykloheksan:etylacetat (5:1) til etylacetatmetanol (9:1)).

Utbytte: 840 mg (34,5% av det teoretiske).

<l>H NMR (200 MHz, CDC13): 1,60 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,65 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,90 (d,2H), 11,90 (bs, 1H).

XIII Tert- butvl- 4-(( r2- f2-( r4- f2- fenvletvnbenzvlloksv) fenvnetvllamino)-

metvDbenzoat

Denne forbindelsen fremstilles analogt med Eks. 1.1. fra 2-(2-{[4-(2-fenyletyi)-benzyl]oksy}fenyl)etylamin og tert-butyl-4-formylbenzoat.

<*>H NMR (400 MHz, DMSO): 1,50 (s, 9H), 2,60 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 13), 7,80 (d, 2H).

XIV 4,-( trifluormetvn- l . r- bifenvl- 4- karbaldehvd

1 g (4,45 mmol) av l-brom-4-(trifluormetyl)benzen og 0,73 g (4,9 mmol) av 4-formylbenzosyre tilsettes til 30 ml dimetoksyetan og blandes med 15 ml av IM natriumkarbonatløsning. 110 mg av te1xakis(trifenylfosfin)palladium(II) tilsettes og blandingen blir deretter varmet til reflukstemperatur i 18 timer. Reaksjonsløsningen avkjøles, diklormetan og vann tilsettes, blandingen filtreres gjennom Extrelut og løsemiddelet destilleres fra under redusert trykk.

Utbytte: 87%

<L>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,70 (m, 6H), 8,00 (d, 2H), 10,00 (s, 1H).

XV f4 VtrifluormetvlV 1. 1 '- bifenvl- 4- vllmetanol

970 mg (3,88 mmol) av aldehyd XIV løses i metanol og 150 mg (3,88 mmol) natriumhydrid tilsettes, blandingen røres ved RT i 2 timer og konsentreres, og vann tilsettes. Blandingen røres i 30 minutter og det faste stoffet filtreres fra.

Utbytte: 90%

'H NMR (400 MHz, CDC13): 1,75 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 7,40-7,90 (m, 8H).

XVI 4- fldormetvlV4'- ftrimiormetvlV 1. 1 '- bifenvl

883 mg (3,49 mmol) av alkohol XV løses i diklormetan, 2,5 ml (35 mmol) POCl3 tilsettes og løsningen røres ved RT i 2 timer. Løsningen vaskes med vann, tørkes og konsentreres.

Utbytte: 85%

XVIIa \ 2 -( l .\'- bifenvl- 4- vlmetoksv) fenvl1metanol

En blanding av 2,92 g (23,49 mmol) av 2-hydroksybenzylalkohol, 5,00 g (24,67 mmol) av 4-fenylbenzylklorid og 3,41 g (24,67 mmol) kaliumkarbonat i 60 ml aceton ble varmet til refluks over natten. Presipitatet som dannes filtreres fra. Residuet ble tatt opp i en IN NaOH og blandingen ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over Na2S04 og løsemiddelet fjernes. Produktet renses kromatografisk (silikagel, sykloheksan/etylacetat 10:1).

Utbytte: 4,27 g (62,7%).

lE NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 2,26 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,75 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,88-7,02 (m, 2H), 7,18-7,66 (m, 11H).

Følgende forbindelser ble fremstilt analogt: XVIIa: [2-(l ,1 '-bifenyl-4-ylmetoksy)fenyl]acetomtril

En løsning av 15,20 g (52,35 mmol) av XVIIa i 300 ml benzen tilsettes dråpevis til en løsning av 6,49 ml (88,99 mmol) av tionylklorid i 150 ml benzen. Løsningen varmes til refiuks i 2 timer. Løsemiddelet fjernes og residuet tas opp i 350 ml DMF. 25,65 g (523,48 mmol) av NaCN tilsettes og blandingen varmes til refiuks i 16 timer. Etter at blandingen har blitt avkjølt til romtemperatur blir den blandet med vann og presipitatet filtrert fra med sug.

Utbytte: 13,6 g (81,5%).

<l>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 3,74 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,93-7,03 (m, 2H), 7,21-7,67 (m, 11H):

Følgende forbindelser ble fremstilt analogt:

XLXa 2-[2-(l, 1 '-bifenyl-4-ylmetoksy)feriyl]etanamiimy

En løsning av 7,90 g (26,39 mmol) av XVIIIa i 80 ml THF tilsettes dråpevis til en løsning av 52,93 ml (52,93 mmol) av BH3THF (IM i THF). Løsningen varmes til refiuks i 2 timer. Etter at løsningen er avkjølt til romtemperatur blir den blandet svært forsiktig med 150 ml 6M saltsyre og blandingen røres ved romtemperatur i 16 timer. Presipitatet som dannes filtreres fra og tørkes under høyvakuum.

Utbytte: 6,72 g (74,9%)

<l>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 = 2,89-3,01 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,85 - 7,78 (m, 13H), 7,99 (bs, 3H).

Følgende forbindelser fremstilles analogt:

XXa: tert- butvl- 5-(( 2- r2-( l J '- bifenvM- vlmetoksv^ fenvll- e^

13,40 g (132,40 mmol) trietylamin og 1,05 g (4,41 mmol) tert-butylbromvalerat tilsettes til en oppløsning av 3,00 g (8,83 mmol) XVIIa i 50 ml DMF. Blandingen røres ved RT i 16 timer og reaksjonen overvåkes med tynnsjiktkromatografi. Løsningen blandes med

vann og ekstraheres med etylacetat/sykloheksan 1:1. De kombinerte organiske fasene tørkes over Na2SC>4 og løsemiddelet fjernes. Produktet renses kromatografisk (silikagel, CH2Cl2/MeOH 20:1).

Utbytte: 0,85 g (41,9%)

lK NMR (300 MHz, DMSO-ds): 8 = 1,31-1,54 (m, 4H), 1,36 (s, 9h), 2,15 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J=6,8 Hx, 2H), 2,70-2,91 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 6,82-7,75 (m, 13H).

De følgende forbindelser ble fremstilt analogt:

XXI Metvl- 4- ( f a -\ 2 -( ( 4- r2-( 4- irtert- butvlfdimetvDsilvlloksvlfenvn-etvl1benzyUoksv) fenvl1etvl)( 5- etoksv- 5- oksopentyDamm^

166 mg (0,403 mmol) av metyl-4-({(5-etoksy-5-oksopentyl)-[2-(2-hydroksyfenyl)etyl]-amino}metyl)benzoat og 160 mg (0,443 mmol) tert-butyl(4-{2-[4-(klormetyl)fenyl]-etyl}fenoksy)dimetylsilan (fremstilt fra 4-{[tert-butyl(dimetyl)silyl)oksy}benzaldehyd og [4-(metoksykarbonyl)-benzyl](trifenyl)fosfomumM via en Wittig-reaksjon, etterfølgende hydrogenering av dobbelbindingen, reduksjon med litiumaluminium-hydrid og klorering analogt med XVI) løses i 6 ml acetonitril. 263 mg (0,81 mmol) cesiumkarbonat og en spatelspiss kaliumjodid tilsettes og blandingen varmes til refiuks over natten. Suspensjonen filtreres og konsentreres og residuet kromatograferes over silikagel (sykloheksan:etylacetat = 5:1).

Utbytte: 27 mg (9,1% av det teoretiske).

LC/MS:738(nl),Rt = 3,76

Betingelser:

Kolonne: symmetrisk C18 2,1 x 150 mm;

Mobilfase: acetonitril + 0,6 g 30% sterk HCl/11H20;

Gradient: 10% acetonitril til 90% acetonitril;

Strømningshastighet: 0,6 ml/min;

Detektor: UV 210 nm.

SYNTESEEKSEMPLER

Eksempel 1: Metyl-4-{[{2-[(2-klorbenzyl)oksy]fenetyl}(5-metoksy-5-oksopentyl)-amino] metyl} benzoat (ved fremgangsmåte D)

193,2 mg (0,484 mmol) av metyl-4-{[(2-hydroksyfenetyl)amino]metyl}benzoat fra Eks. I, 77,9 mg (0,484 mmol) av 2-klorbenzylklorid og 80,2 mg (0,580 mmol) kaliumkarbonat i 2,0 ml acetonitril varmes til refiuks i 18 timer. Blandingen helles over i vann og ekstraheres med etylacetat. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsemiddelet ved destillering under redusert trykk blir det urene produktet renset ved flash kromatografi over silikagel (0,04-0,063) ved anvendelse av sykloheksan/etylacetat 2/1 som mobilfase.

Utbytte: 245,2 mg (83,5% av det teoretiske).

<l>H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,40 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,40 (dd, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 10H), 7,82 (d, 2H).

Eksempel 2: 4-[((4-karboksybuty 1){2-[(2-kIorbenzyl)oksy]fenety 1}amino)mety 1]-benzosyre (ved fremgangsmåte E)

124,8 mg (0,238 mmol) av metyl-4-{[{2-[(2-klorbenzyl)-oksy]fenetyl}(5-metoksy-5-oksopentyl)amino]metyl} benzoat fra Eks. 1 blir først tilsatt til 0,3 ml metanol og 0,17 ml vann og blandet med 0,2 ml 40% sterk natriumhydroksidløsning. Blandingen røres ved 60°C i 1 time og avkjøles deretter, og metanol destilleres fra under redusert trykk.

Den vandige fasen justeres til pH 4 ved tilsetting av sitronsyre/vandig natrium-hydroksidløsningbuffer og det resulterende presipitatet separeres fra. Triturering med kokende sykloheksan gir et fint krystallinsk produkt.

Utbytte: 65,70 mg (54,4% av det teoretiske).

<!>H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 5 = 1,35 (br.m, 4H), 1,98 (br.m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 10H), 7,75 (d, 2H), 15,3 (br.s, 1H).

Eksempel 3: Metyl-4-[((5-etoksy-33-dimetyl-2,5-dioksopentyl){2-[(5-fenylpentyl)oksy]fenetyl}amino)metyl]benzoat (ved fremgangsmåte A)

200,0 g (0,463 mmol) av metyl-4-[({2-[(5-fenylpentyl)oksy]fenetyl}aniino)-metyl]-benzoat fra Eks. V, 116,4 mg (0,463 mmol) av etyl-5-brom-3,3-dimetyllevulinat og 58,9 mg (0,56 mmol) natriumkarbonat i 1 ml acetonitril varmes til 60°C i 18 timer. Løsemiddelet destilleres fra ved anvendelse av rotasjonsfordamper og residuet helles over i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med mettet natriumkloirdløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Det urene produktet renses med kromatografi over silikagel (0,04-0,063 nm) ved anvendelse av sykloheksan/etylacetat 10/1.

Utbytte: 163,1 mg (58,5% av det teoretiske).

<l>H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,09 (s, 6H), 1,10 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,96 (q, 2H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,40 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).

Eksempel 4: Meryl-4-{[{2-{[(4-brombenzyl)oksy]fenetyl}(5-etoksy-5-oksopentyl)amino] metyl}benzoat (ved fremgangsmåte D)

5,00 g (11,0 mmol) av metyl-4-[({2-[(4-brombenzyl)oksy]fenetyl}amino)-metyl]-benzoat fra Eks. VIII, 2,30 g (11,0 mmol) av etyl-5-bromvalerat og 1,109 g (13,21 mmol) av natriumbikarbonat i 30 ml acetonitril varmes til refiuks i 18 timer. Reaksjonsblandingen blandes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med mettet natriumkloirdløsning og tørkes over magnesiumsulfat og løsemiddelet destilleres fra under redusert trykk. Residuet renses med kromatografi og med silikagel ved anvendelse av mobilfasen metylenkloird/metanol 100/1.

Utbytte: 5,69 g (88,1% av det teoretiske).

1H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,1 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 2,15 (t, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,0 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,85 (t, 2H), 7,0-7,2 (m, 8H), 7,4-7,8 (m), 7,9 (d, 2H).

Eksempel 5: Metyl-4-{[{2-[(4'-klor[l,l'-bifenyl]-4-yI)metoksy]fenyletyl}(5-etoksy-5-oksopentyl)amino]metyl}benzoat (ved fremgangsmåte F)

300 mg (0,51 mmol) av metyl-4-{[{2-[(4-brombenzyl)oksy]fenetyl}(5-etoksy-5-oksopentyl)amino]metyl}benzoat fra Eks. 4 ble først tilsatt til 3 ml dimetoksyetan og blandet suksessivt med 101,7 mg (0,62 mmol) av 4-klorfenylborsyre og 0,57 ml av 2M natriumkarbonatløsning. 10,0 mg diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) tilsettes og blandingen blir deretter varmet til refiuks i 18 timer. Reaksjonsløsningen avkjøles, blandes med 20 ml etylacetat og vaskes suksessivt med 5% sterk natriurnhydrogen-fosfatløsning, vann og mettet natriumkloirdløsning. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og løsemiddelet destilleres fra under redusert trykk. Det urene produktet kromatograferes over silikagel ved anvendelse av mobilfase sykloheksan/- etylacetat = 10:1.

Utbytte: 240,5 mg( (74,3% av det teoretiske).

<!>H NMR (200 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,10 (t, 3H), 1,43 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,13 (dd, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 8H), 7,83 (d, 2H).

Eksempel 6: Metyl-4-({(5-metoksy-5-oksopentyl)[2-({4-[(E)-2-fenyletenyl]benzyl}-oksy)fenetyl]amino}metyl)benzoat (ved fremgangsmåte D)

1,0 g (2,50 mmol) av metyl-4-{[(2-hydroksyfenetyl)-(5-metoksy-5-oksopentyl)-amino]metyl}benzoat fra Eks. I, 0,687 g (3,00 mmol) av 4-(klormetyl)stilben og 0,520 g (3,75 mmol) av kaliumkarbonat i 10,0 ml acetonitril varmes til refiuks i 18 timer. Løsningen filtreres og løsemiddelet destilleres fra under redusert trykk. Det urene produktet renses ved kromatografl over silikagel ved anvendelse mobilfasen sykloheksan/etylacetat 4/1.

Utbytte: 1,32 g (79.9% av det teoretiske)

'H NMR (300 MHz, cT<->DMSO): 5 = 1,4-1,6 (m, 4H), 2,17 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 11H), 7,55 (t, 4H), 7,85 (d, 2H).

Eksempel 7: MetyI-4-[((5-metoksy-5-oksopentyl){2-[(4-fenetyIbenzyl)oksy]-fenetyI}amino)metyl] benzoat (ved fremgangsmåte G)

781,8 mg (1,34 mmol) av metyl-4-({(5-metoksy-5-oksopentyl)[2-({4-[(E)-2-fenyl-etenyl]benzyl}oksy)fenyletyl]amino}metyl)benzoat fra Eks. 6 og 80,0 mg av 10% palladium på aktivt karbon i 10 ml etylacetat hydrogeneres under atmosfæretrykk. Etter 1 time har den beregnede mengden hydrogen blitt tatt opp. Løsningen filtreres og løsemiddelet destilleres fra under redusert trykk. Det urene produktet renses ved kromatografi over silikagel ved anvendelse av mobilfasen sykloheksan/etylacetat = 10:1.

Utbytte: 309 mg (38,9% av det teoretiske).

<l>H NMR (300 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,42 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,85 (s, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3, 82 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,8-7,4 (m, 15H), 7,85 (d, 2H).

Eksempel 8: 4-[((4-karboksybutyl)-{2-[(4-fenetylbenzyl)oksy]feneryl}amino)-metyl]benzosyrehydroklorid (ved fremgangsmåte E)

262,60 mg (0,442 mmol) avmetyl-4-[((5-metoksy-5-oksopentyl){2-[(4-fenetyl-benzyl)oksy]fenetyl}amino)metyl]benzoat fra Eks. 7 blir først tilsatt til 2 ml dioksan og blandet med 0,2 ml 45% sterk NaOH og blandingen varmet til 60°C i 18 timer. Dioksanet destilleres fra under redusert trykk og residuet tas opp i vann og justeres til pH 4 ved anvendelse av 2N HC1. Det resulterende presipitatet filtreres fra og tørkes. 50 mg av produktet løses i 2 ml metylenklorid og 1 ml metanol og blandingen blandes med 1 ml 2N-løsning av HC1 i dioksan og røres ved romtemperatur i 1 time. Løsemiddelet destilleres fra under redusert trykk og residuet røres med eter/petroleumeter.

Utbytte: 34,0 mg (56,2% av det teoretiske) hvite krystaller

<l>H NMR (300 MHz, d<4->metanol): 8 = 1,52 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 4,38 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 13H), 7,55 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).

Eksempel 8a: 4- [((4-karboksy buty 1)- {2- [(4-fenety lbenzy l)oksy] fenety l}amino)-m etyl] benzosyre

Den frie karboksylsyren ble fremstilt ved samme rute, men uten siste trinn, dvs. reaksjon med HC1: <*>H NMR (300 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,45 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,30-3,60 (m), 5,08 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,00-7,50 (m, 13H), 12,5 (bs).

Følgende forbindelser kan fremstilles analogt:

Eksempel 185: Metyl-4-{[(2-{5-fluor-2-[(4'-metyl-l,l'-bifenyl-4-yl)metoksy]fenyl}etyl)(5-metoksy-5-oksopentyl)amino]metyI}benzoat

447 mg (0,93 mmol) metyl-4-({(5-metoksy-5-oksopentyl)[2-(5-fiuor-2-hydroksy-fenyl)etyl]amino}metyl)benzoat fra Eks. XII og 277 mg (1,02 mmol) av 4-(klormetyl)-4'-(trifluormetyl)-l,r-bifenyl løses i 10 ml acetonitril. 455 mg (1,40 mmol) cesiumkarbonat og en spatelspiss kaliumjodid tilsettes og blandingen varmes til refiuks i 48 timer. Suspensjonen filtreres og konsentreres og residuet kromatograferes over silikagel ved anvendelse av sykloheksan:etylacetat (5:1).

Utbytte: 447 mg (73,6% av det teoretiske)

<!>H NMR (d<6->DMSO, 300 MHz): 1,00 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,00 (m, 3H), 7,30 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,90 (d, 2H).

Eksempel 186: 4-{[(4-karboksybutyI)(2-{5-fluor-2-[(4'-metyl-l,l '-bifenyl-4-yl)-metoksy]fenyl}etyl)amino]metyl}benzosyre

0,45 g (0,69 mmol) av metyl-4-{[(2-{5-fluor-2-[(4'-metyl-l,l'-bifenyl-4-yl)metoksy]-fenyl}etyl)(5-metoksy-5-oksopentyl)amino]metyl}benzoat fra Eks. 185 løses i 8 ml metanol. 0,5 ml vandig natriumhydroksidløsning (45%) og 1,5 ml diklormetan tilsettes og løsningen røres ved RT i 8 timer. Reaksjonsblandingen ekstraheres med dietyleter,

den vandige fasen surgjøres ved anvendelse av svovelsyre og ekstraheres med etylacetat og ekstraktet filtreres gjennom Extrelut og konsentreres.

Utbytte: 245 mg (57,3% av det teoretiske).

<[>H NMR (300 MHz, MeOD): 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,00 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,70 (m, 6H), 7,90 (d, 2H).

Eksempel 187: Metyl-4-{[(5-etoksy-5-oksopentyl)(2-{[5-(4-fenylpiperazino)-pentyl] oksy }fenery l)amino] metyl} benzoat

200,0 mg (0,355 mmol) av metyl-4-{[{2-[(5-brompentyl)oksy]fenetyl}(5-etoksy-5-oksopentyl)amino]metyl}benzoat fra Eks. 107,69,21 mg N-fenylpiperazin og 71,95 mg (0,711 mmol) trietylamin i 2 ml tetrahydrofuran varmes til refiuks i 18 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, konsentreres og kromatograferes over silikagel ved anvendelse av mobilfasen etylacetat/metanol 10/1.

Utbytte: 66,0 mg (28,83% av det teoretiske).

<!>H NMR (300 MHz, d<6->DMSO): 8 = 1,12 (t, 3H), 1,44 (m, 8H), 1,65 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,70-6,90 (m, 5H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).

Følgende forbindelser ble oppnådd analogt:

Eksempel 211: MeryU6-{[{2-[2.(l,r-bifcnyl-4-ylmetoltsy)fenyl]ctyl}(5-tert-butoksy-5-oksopentyI)-amino]metyl}nikotinat

En løsning av 132,0 mg (0,29 mmol) av XXa i 3 ml DMF ble blandet med 198,5 mg

(1,44 mmol) kaliumkarbonat, 121,1 mg (0,.32 mmol) metyl-6-(brommetyl)nikotinat og en katalytisk mengde Kl. Blandingen røres ved romtemperatur i 16 timer og reaksjonen overvåkes ved tynnsjiktskromatografi. Løsningen blandes med vann og ekstraheres med etylacetat/sykloheksan 1:1. De kombinerte organiske fasene tørkes over Na2S04 og løsemiddelet fjernes. Produktet renses kromatografisk (silikagel, sykloheksan/etylacetat 10:1).

Utbytte: 55,8%

<l>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 1,6-1,58 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,11 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,70-2,81 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3, 89 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,82-7,62 (m, 14H), 8,04-8,17 (m, 1H), 9,02-9,08 (m, 1H).

Følgende forbindelser ble fremstilt analogt;

Eksempel 218: 5-{{2-[2-(l,l'-bifenyl-4-ylmetoksy)fenyl]etyl}[2-metoksy-4-(metoksykarbonyl)-benzyl]-amino}pentansyrehydroklorid

En løsning av 96,7 mg (0,15 mmol) av forbindelsen fra Eks. 214 i 3 ml dioksan ble blandet med 5 ml IM HC1 i dioksan. Blandingen ble rørt ved romtemperatur og reaksjonen ble overvåket ved tynnsjiktskromatografi. Etter reaksjonen var over ble løsemiddelet fjernet og produktet ble renset kromatografisk (silikagel, CH2Cl2(MeOH 10:1).

Utbytte: 51,8 mg (55,2%)

lK NMR (400 MHz, DMSO-d*): 8 = 1,37-1,49 (m, 2H), 1,59-1,80 (m, 2H), 2,03-2,26 (m, 2H), 2,95-3,37 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,82-7,77 (m, 16H), 9,45 (bs, 1H), 12,08 (bs, 1H).

Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte, hvor ytterligere hydrolyse av monoesteren ble oppnådd på følgende måte: En blanding av 0,078 mmol monoester, 1 ml vann, 200 ul 45% sterk NaOH og 2 ml dioksan ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble surgjort med IN HC1 og løsemiddelet ble fjernet. Residuet ble tatt opp i etanol og det dannede natriumkloridet ble filtrert fra. Produktet ble renses kromatografisk (preparativ tynnsjiktkromatografi, EtOH). Eksempel 232: 4-[((4-karboksybutyl){2-[2-({4-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-benzyl}oksy)fenyl] etyl} amino)metyl] benzosyre 27 mg (0,037 mmol) metyl-4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}fenyl)-etyl]benzyl}oksy)fenyl]etyl}(5-etoksy-5-oksopentyl)amino]metyl}benzoat fra XXI ble løst i 10 ml THF. 0,03 ml tetrabutylammomumfluorid (1M-Iøsning i THF) tilsettes og løsningen røres ved romtemperatur i 1 time. Løsemidlene fordampes under redusert trykk. Residuet løses i 2 ml metanol. 0,05 ml vandig natriumhydroksidløsning, 45% og 0,2 ml diklormetan tilsettes og løsningen røres ved RT i 8 timer. Blandingen konsentreres, vann tilsettes og løsningen surgjøres ved anvendelse av svovelsyre. Det faste stoffet filtreres fra og tørkes.

Utbytte: 20 mg (93% av det teoretiske).

<*>H NMR (300 MHz, MeOD): 8 = 1,45 (m, 4H), 2,30 (, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,00-3,40 (m), 4,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,90-7,30 (10H), 7,50 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel (I) hvori V er fraværende, O, S eller NR<4>, hvori R<4> er hydrogen eller metyl, Q er fraværende, rettkjedet eller forgrenet alkylen som har opp til 9 karbonatomer eller rettkjedet eller forgrenet alkendiyl eller rettkjedet eller forgrenet alkindiyl som har opp til 4 karbonatomer som kan være monosubstituert med halogen, Y er H, NR Q R Q, sykloheksyl, fenyl, naftyl eller et heterosykel fra gruppen bestående av som også kan være bundet via N, hvor de sykliske radikalene i hvert tilfelle kan være mono- til trisubstituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl, rettkjedet eller forgrenet alkenyl, rettkjedet eller forgrenet alkinyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkoksy, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl, rettkjedet eller forgrenet halogenalkoksy som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, F, Cl, Br, I, N02, SR<6>, NR<8>R9, NR<7>COR<10> eller CONR<n>R12, hvori R<6> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 8 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl som har opp til 4 karbonatomer, R<7> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer, R a , R Q , R I i og R p uavhengig av hverandre er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer eller fenyl, hvor fenylradikalet kan være mono- til trisubstituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, NO2, CF3, OCF3 eller CN, eller 2 substituenter R<8> og R<9> eller R11 og R<12> kan være bundet til hverandre og danne en 5- eller 6-leddet ring som kan være avbrutt med O eller N, R10 er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer eller fenyl, hvor fenylradikalet kan være mono- til trisubstituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, N02, CF3, OCF3 eller CN; og/eller de sykliske radikalene kan i hvert tilfelle være mono- til trisubstitiert med fenyl eller et heterosykel fra gruppen som består av som kan være bundet direkte eller via en gruppe O, S, SO, SO2, NR<4>, SO2NR<7>, CONR<7>, rettkjedet eller forgrenet alkylen, rettkjedet eller forgrenet alkendiyl, rettkjedet eller forgrenet alkyloksy, rettkjedet eller forgrenet oksyalkyloksy, rettkjedet eller forgrenet sulfonylalkyl, rettkjedet eller forgrenet tioalkyl som i hvert tilfelle har 4 karbonatomer og som kan være mono- eller trisubstituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkoksy, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl eller rettkjedet eller forgrenet alkenyl som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, N02, NR<8>R<9> eller NR14COR17, hvori R1<4> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 8 karbonatomer eller sykloalkyl som har 3 til 8 karbonatomer, og R<17> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 12 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkenyl som har opp til 12 karbonatomer, aryl som har 6 til 10 karbonatomer, en aromatisk heterosykel som har 1 til 9 karbonatomer og opp til 3 heteroatomer fra gruppen bestående av S, N og O eller sykloalkyl som har 3 til 8 karbonatomer, som eventuelt kan være ytterligere substituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, N02, CF3, OCF3 eller CN; og/eller de sykliske radikaler kan være sammensmeltet med et aromatisk eller mettet karbosykel som har 1 til 10 karbonatomer eller et aromatisk eller mettet heterosykel som 1 til 9 karbonatomer og opp til 3 heteroatomer fra gruppen som består av S, N og O, R<3> er hydrogen eller fluor, m er et helt tall fra 1 til 2, W er CH2, -CH2CH2-, CH2CH2CH2, CH=CHCH2, U er-CH2-, A er fenyl, pyridyl, tienyl eller tiazolyl som eventuelt kan være mono- til trisubstituert med metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, CF3, metoksy, etoksy, F, Cl, Br, R<2> erCOOR<24>; hvori R<24> er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer, X er rettkjedet eller forgrenet alkylen som har opp til 8 karbonatomer eller rettkjedet eller forgrenet alkendiyl som har opp til 8 karbonatomer som i hvert tilfelle kan inneholde en til tre grupper fra gruppen som består av fenyl, fenyloksy, O, CO og CONR<30 > hvori R<30> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6 karbonatomer eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, n er 1 eller 2, R<1> er COOR<35>, hvori R35 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6 karbonatomer.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at V erO, Q er rettkjedet eller forgrenet alkylen som har opp til 9 karbonatomer eller rettkjedet eller forgrenet alkendiyl eller rettkjedet eller forgrenet alkindiyl som har opp til 4 karbonatomer som kan være monosubstituert med halogen, Y er H, sykloheksyl, fenyl eller et heterosykel fra gruppen bestående av hvor de sykliske radikalene i hvert tilfelle kan være mono- til trisubstituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl, rettkjedet eller forgrenet alkenyl, rettkjedet eller forgrenet alkinyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkoksy, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl, rettkjedet eller forgrenet halogenalkoksy som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, F, Cl, Br, I, N02, SR<6>, NR<8>R<9>, NR<7>COR<10> eller CONR<M>R12, hvori R<6> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl som har opp til 4 karbonatomer, R<7> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer, R<8>, R<9>, R<11> og R<12> uavhengig av hverandre er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer eller fenyl, hvor fenylradikalet kan være mono- til trisubstituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, NO2, CF3, OCF3 eller CN, eller 2 substituenter R<8> og R<9> eller R11 og R<12> kan være bundet til hverandre og danne en 5- eller 6-leddet ring som kan være avbrutt med O eller N, R1<0> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer eller fenyl, hvor fenylradikalet kan være mono- til trisubstituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, N02, CF3, OCF3 eller CN; og/eller de sykliske radikalene kan i hvert tilfelle være mono- til trisubstituert med fenyl eller et heterosykel fra gruppen som består av som kan være bundet direkte eller via en gruppe O, S, SO, SO2, rettkjedet eller forgrenet alkylen, rettkjedet eller forgrenet alkendiyl, rettkjedet eller forgrenet alkyloksy, rettkjedet eller forgrenet oksyalkyloksy, rettkjedet eller forgrenet sulfonylalkyl, rettkjedet eller forgrenet tioalkyl som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer og som kan være mono- til trisubstituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkoksy, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl eller rettkjedet eller forgrenet alkenyl som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, N02, NR8R<9> eller NR<14>COR<17>, hvori R14 er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6 karbonatomer eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, og R17 er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkenyl som har opp til 6 karbonatomer, aryl som har 6 til 10 karbonatomer, en aromatisk heterosykel som har 1 til 9 karbonatomer og opp til 3 heteroatomer fra gruppen bestående av S, N og 0 eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, som eventuelt kan være ytterligere substituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, N02, CF3, OCF3 eller CN; og/eller de sykliske radikaler kan være sammensmeltet med en aromatisk eller mettet karbosykel som har 1 til 10 karbonatomer eller en aromatisk eller mettet heterosykel som har 1 til 9 karbonatomer og opp til 3 heteroatomer fra gruppen som består av S, N og O, R<3> er hydrogen eller fluor, m er et helt tall fra 1 til 2, W er -CH2- eller -CH2CH2-, U er-CH2-, A er fenyl som eventuelt kan være mono- til trisubstituert med metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, CF3, metoksy, etoksy, F, Cl, Br, R<2> er COOR<24>; hvori R<24> er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer, X er rettkjedet eller forgrenet alkylen som har opp til 6 karbonatomer eller rettkjedet eller forgrenet alkendiyl som har opp til 6 karbonatomer som i hvert tilfelle kan inneholde en til tre grupper fra gruppen som består av fenyloksy, 0, CO og CONR<30 > hvori R3<0> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6 karbonatomer eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, n er 1 eller 2, R<1> er COOR<35>, hvori R35 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer.

3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at V erO, Q er rettkjedet eller forgrenet alkylen som har opp til 9 karbonatomer eller rettkjedet eller forgrenet alkendiyl eller rettkjedet eller forgrenet alkindiyl som har opp til 4 karbonatomer som kan være monosubstituert med halogen, Y er H, sykloheksyl, fenyl eller et heterosykel fra gruppen bestående av hvor de sykliske radikalene i hvert tilfelle kan være mono- til trisubstituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl, rettkjedet eller forgrenet alkenyl, rettkjedet eller forgrenet alkinyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkoksy, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl, rettkjedet eller forgrenet halogenalkoksy som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, F, Cl, Br, I, N02, SR<6>, NR<8>R<9>, NR<7>COR<10> eller CONR<n>R12, hvori R<6> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl som har opp til 4 karbonatomer, R<7> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer, R<8>, R<9>, R11 og R1<2> uavhengig av hverandre er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer eller fenyl, hvor fenylradikalet kan være mono- til trisubstituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, NO2, CF3, OCF3 eller CN, eller 2 substituenter R<8> og R<9> eller R11 og R<12> kan være bundet til hverandre og danne en 5- eller 6-leddet ring som kan være avbrutt med 0 eller N, R1<0> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 4 karbonatomer eller fenyl, hvor fenylradikalet kan være mono- til trisubstituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, N02, CF3, OCF3 eller CN; og/eller de sykliske radikalene kan i hvert tilfelle være mono- til trisubstituert med fenyl eller en heterosykel fra gruppen som består av som kan være bundet direkte eller via en gruppe O, S, SO, SO2, rettkjedet eller forgrenet alkylen, rettkjedet eller forgrenet alkendiyl, rettkjedet eller forgrenet alkyloksy, rettkjedet eller forgrenet oksyalkyloksy, rettkjedet eller forgrenet sulfonylalkyl, rettkjedet eller forgrenet tioalkyl som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer og som kan være mono- til trisubstituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkoksy, rettkjedet eller forgrenet halogenalkyl eller rettkjedet eller forgrenet alkenyl som i hvert tilfelle har opp til 4 karbonatomer, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, N02, NR<8>R<9> eller NR<14>COR<17>, hvori R<14> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6 karbonatomer eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, og R1<7> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkenyl som har opp til 6 karbonatomer, aryl som har 6 til 10 karbonatomer, et aromatisk heterosykel som har 1 til 9 karbonatomer og opp til 3 heteroatomer fra gruppen bestående av S, N og O eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, som eventuelt kan være ytterligere substituert med F, Cl, Br, hydroksyl, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, metoksy, etoksy, amino, acetylamino, N02, CF3, OCF3 eller CN; og/eller de sykliske radikaler kan være sammensmeltet med en aromatisk eller mettet heterosykel som har 1 til 10 karbonatomer eller en aromatisk eller mettet heterosykel som har 1 til 9 karbonatomer og opp til 3 heteroatomer fra gruppen som består av S, N og O, R<3> er hydrogen eller fluor, m er et helt tall fra 1 til 2, W er -CH2- eller -CH2CH2-, U er-CH2-, A er fenyl som eventuelt kan være mono- til trisubstituert med metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, CF3, metoksy, etoksy, F, Cl, Br, R2 er COOH; X er rettkjedet eller forgrenet alkylen som har opp til 6 karbonatomer eller rettkjedet eller forgrenet alkendiyl som har opp til 6 karbonatomer som i hvert tilfelle kan inneholde en til tre grupper fra gruppen som består av fenyloksy, O, CO og CONR<30 > hvori R3<0> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har opp til 6 karbonatomer eller sykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, n er 1 eller 2, R1 er COOH.

4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at V erO, Q erCH2, Y er fenyl som er substituert med et radikal utvalgt fra gruppen som består av 2-fenyletyl, sykloheksyl, 4-klorfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-cyanofenyl, 4-klorfenoksy, 4-metoksyfenoksy, 4-trifluormetylfenoksy, 4-cyanofenoksy, 4-metylfenyl, R<3> er hydrogen eller fluor, m er et helt tall fra 1 til 2, W er-CH2CH2-, U er-CH2-, A er fenyl, R<2> er COOH, hvor R<2> er lokalisert i 4-posisjonen til radikal U, X er(CH2)4, R1 er COOH.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har følgende struktur: m er et helt tall fra 1 til 2, W er -CH2CH2-, U er-CH2-, A er fenyl, R<2> er COOH, hvor R<2> er lokalisert i 4 -posisjonen til radikal U, X er(CH2)4, R1 er COOH.

Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I), karakterisert ved at (A) Forbindelser med formel (II) omsettes med forbindelser med formel (III) hvori R<1>, R<2>, R<3>, V, Q, Y, W, X, U, A og m er som definert i krav 1, E er enten en utgående gruppe som er substituert under nærvær av en base eller en eventuelt aktivert hydroksylrunksjon; eller (B) Forbindelser med formel (IV) og omsettes med forbindelser med formel (V) hvori R<1>, R<2>, R<3,> V, Q, Y, W, Z, U, A og m er som definert i krav l, E er enten en utgående gruppe som er substituert under nærvær av en base eller er en eventuelt aktivert hydroksylfunksjon; eller (C) Forbindelser med formel (VI) omsettes med forbindelser med formel (VII) hvori R<1>, R<2>, R<3>, V, Q, Y, W, X, U, A og m er som definert i krav 1, E er enten en utgående gruppe som er substituert under nærvær av en base, eller er en eventuelt aktivert hydroksylfunksjon, eller (D) Forbindelser med formel (VIII) hvori Va er O eller S og R<1>, R<2>, R<3>, Q, Y, W, X, U, A og m er som definert i krav 1, omsettes med forbindelser med formel (LX) hvori Q, Y er som definert i krav 1, E er enten en utgående gruppe som er substituert under nærvær av en base eller er en eventuelt aktivert hydroksylfunksjon; eller (E) Forbindelser med formel (X) hvori R<3>, V, Q, Y, W, X, Y, A og m er som definert i krav 1, R'b og R<2>b uavhengig av hverandre representerer hver CN eller COOAlk, hvor Alk representerer et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som har opp til 6 karbonatomer, omsettes med vandige løsninger av sterke syrer eller sterke baser til de korresponderende frie karboksylsyrene; eller (F) Forbindelser med formel (XI) hvori R<1>, R<2>, R<3>, V, Q, X, W, U, A og m er som definert i krav 1, L representerer Br, I eller gruppen CF3SO2-O, omsettes med forbindelser med formel (XII) hvori M representerer et aryl- eller heteroarylradikal, et rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkinylradikal eller sykloalkylradikal eller representerer et arylalkyl, et arylalkenyl eller et arylalkinylradikal, Z representerer gruppene -B(OH)2, -CH=CH, -CH=CH2 eller - Sn(nBu)3, under nærvær av en palladiumforbindelse, hvis hensiktsmessig ytterligere under nærvær av et reduksjonsmiddel og ytterligere additiver og under nærvær av en base; eller (G) Forbindelser med formel (XIII) hvori Ar representerer et aryl eller heteroarylradikal, E er en utgående gruppe som er substituert under nærvær av en base, omsettes ifølge fremgangsmåte D med forbindelser med formel (VIII) og de resulterende forbindelsene med formel ( XIV) hydrogeneres med hydrogen under nærvær av en katalysator.

7. Forbindelse, karakterisert ved formel (II) hvori V, Q, Y, R<3>, m W, N, U, A og R<2> er som definert i krav 1.

8. Forbindelse, karakterisert ved formel(IV) hvori U,A,X,Rl og R<2> er som definert i krav 1.

9. Forbindelse, karakterisert ved formel (VI) hvori V, Q, Y, R<3>, m, W, X og R<1> er som definert i krav 1.

10. Medikament, karakterisert ved at det innbefatter minst en forbindelse med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5.

11. Anvendelse av forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for fremstilling av et medikament for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser.

12. Anvendelse av forbindelser med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for fremstilling av medikamenter for behandling av angina pektoris, ischemier og hjertesvikt.

13. Anvendelse av forbindelser med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for fremstilling av medikamenter for behandling av hypertensjon, tromboemboliske forstyrrelser, arteriosklerose og venøse forstyrrelser.

14. Anvendelse av forbindelser med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for fremstilling av medikamenter for behandling av fibrotiske forstyrrelser.

15. Anvendelse ifølge krav 14, hvor den fibrotiske forstyrrelsen er hepatisk fibrose.