NO174832B - Anvendelse av en ornitin-dekarboksylase-inhibitor for å fremstille kosmetisk preparat samt topisk, kosmetisk preparat for reduksjon av hastigheten og endring av karakteren av menneskelig hårvekst - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av ornitin-dekarboksylase-inhibitor for å fremstille et kosmetisk preparat samt et topisk, kosmetisk preparat for reduksjon av hastigheten og endring av karakteren av menneskelig hårvekst.

Dekarboksyleringen av ornitin til putreskin, en reaksjon som er katalysert av enzymet ornitindekarboksylase (ODC), er det første trinnet i biosyntesen av polyaminene kjent som spermidin og spermin. Spermidin dannes ved overføring av en aktivert aminopropyldel fra S-adenosyl S-metylhomosysteamin til putreskin, mens spermin dannes ved overføringen av en andre aminopropylgruppe til spermidin. S-adenosyl S-metylhomosysteamin dannes ved dekarboksyleringen av S-adenosylmetionin (SAM), en reaksjon som katalyseres av enzymet S-adenosylmetionin dekarboksylase (SAM-DC).

Polyaminene, som finnes i dyrevev og mikroorganismer, er kjent for å spille en viktig rolle ved cellevekst og formering. Inntreden av cellevekst og formering er forbundet både med en markert økning i ODC-aktivitet og en økning i nivåene av putreskin og polyaminene. Selv om den nøyaktige mekanismen for rollen av polyaminene ved cellevekst og formering ikke er kjent, synes det som om polyaminene kan lette de makromolekylære prosessene så som DNA, RNA eller proteinsyntese. Det er kjent at polyamin-nivåene er høye i embryonisk vev; i testiklene, ventral prostrat og thymus; i tumorvev; i psoriatiske hudsår; og i andre celler som undergår rask vekst og formering.

Idet putreskin er forstadiet av både spermidin og spermin skulle blokkade av omvandlingen av ornitin til putreskin, f.eks. ved inhibering av ODC, forhindre ny biosyntese av disse polyaminene og følgelig gi fordelaktige fysiologiske virkninger.

Mye av den medisinske forskningen som har vært rettet mot en belysning av mekanismen for hårvekst har vært fokusert på rollen av det endokrine systemet. Som et resultat av slike undersøkelser er det enighet om at det fine, lys fargede vellushåret, som dekker det meste av legemet i barndommen, kommer under innflytelse av veksthormon og av androgener, slik at det eventuelt blir grovere og mørkere hår som kjennetegner mange områder av det voksne legemet. Ønsket om å oppdage fremgangsmåter for å kontrollere den androgen-avhengige tilstanden har gitt en lang rekke studier ved-rørende androgenmetabolismen i hud. Disse studiene har antydet at det er mulig å redusere mengden andrpgen som er i stand til å tre inn i hårvekstcyklusen ved to fremgangsmåter.

For det første kan omvandlingen av serumtestosteron til dihydrotestosteron forhindres ved inhibering av enzymet steroid 5-cx-reduktase. For det andre kan visse forbindelser konkurrere med testosteronet eller dihydrotestosteronet om de cytoplasmiske reseptorsetene. Virkningen av begge typene av anti-androgenforbindelser i hud kan også påvirke forløpet av et mannelig hårvekstmønster hos kvinner, dette fører til anvendelsen av disse ved behandling av kvinnelig hirsutisme. Slik anvendelse er bl.a. beskrevet i følgende patenter: U.S. patent nr. 4,139,638 og 4,151,540 beskriver anvendelsen av visse 4'-substituerte og 3',4'-disubstituerte anilider for behandling av androgen-avhengige sykdomstilstander så som kvinnelig hirsutisme og akne.

U.S. patent nr. 4,191,775 beskriver at visse 3,4-disubstituerte-forgrenet-kjede-fluorerte-acylanilider kan benyttes ved topisk behandling av adrogen-avhengige sykdomstilstander så som akne, kvinnelig hirsutisme, og seborré.

U.S. patent nr. 4,344,942 beskriver den topiske anvendelsen av visse androgene 17-a-substituerte steroider eksemplifisert ved 17-e-hydroksy-l-a-metyl-17-a-(l-metyl-2-propenyl)-5-a-androsan-3-on for behandling av sykdommer så som akne, seborré, håravfall og kvinnelig hirsutisme.

Tysk utlegningsskrift nr. 2,840,144 beskriver anvendelsen av kombinasjoner av progesteron med enten cyproteronacetat eller klormadinonacetat i topisk behandling av androgen-induserte hormonelle forstyrrelser så som håravfall, kvinnelig hirsutisme og akne.

Patentlitteraturen beskriver også et antall ikke-steroidale fremgangsmåter for reduksjon av veksten av menneskehår i motsetning til den konvensjonelle fjernelsen med klipping, barbering eller depilasjon. En slik fremgangsmåte er beskrevet i U.S. patent nr. 3,426,137 som vedrører en fremgangsmåte for inhibering av hårvekst ved topisk påføring på et avhåret hudområde av et preparat inneholdende en substituert benzofenon så som 2-amino-5-klorbenzofenon. Eksempler i patentlitteraturen viser reduksjonen av hårvekst på ryggområdene av kaniner og på armen hos et voksent mannlig objekt.

En annen fremgangsmåte for forlengelse av varigheten av depilering er beskrevet i U.S. patent nr. 4,370,315. Fremgangsmåten innbefatter topisk påføring av et preparat inneholdende en 1ipoksygenase sammen med linoleinsyre eller et derivat derav. Patentet beskriver påføring av slike preparater på forskjellige kroppsdeler av kvinnelige forsøksobjekter, hvor det i flertallet av tilfellene forekom tydelig gjenvekst av hår først etter seks eller flere uker.

Ornitindekarboksylase var i det vesentlige ukjent inntil sent i 1960-årene. Dette enzymet forble relativt ukjent inntil man ble klar over at dets aktivitet er det hastighets-bestemmende trinnet i biosyntesen av polyaminer som produ-seres av pattedyrspesies. Anvendelsen av denne oppdagelsen har ført til administreringen av ODC-inhibitorer ved behandling av en rekke tilstander. Tidligere kjent teknikk som beskriver slike anvendelser innbefatter, bl.a.: U.S. patent nr. 4,413,141 vedrørende 2-difluormetyl(-2,5-diaminopentan)syre eller dens salter som svangerskapsfore-byggende midler, for anvendelse ved behandling av ondartet prostatisk hypertrofi, for anvendelse ved nedsetning av formeringen for neoplastiske celler og som et anti-protozoisk middel.

U.S. patent nr. 4,421,768 vedrørende fluorert diamino-hepten og -heptynderivater for anvendelse ved kontrollering av veksthastigheten for raskt formerende tumorvev og for kontroll av veksten av patogene parasittiske protozoer.

U.S. patent nr. 4,207,315 beskriver en fremgangsmåte for behandling av ikke-ondartede, formerende hudsykdommer ved påføring av diaminer av alifatiske hydrokarboner eller derivater av ornitin sammen med en farmasøytisk bærer.

U.S. patent nr. 4,201,788 beskriver en prosess for behandling av ikke-ondartede, formerende hudsykdommer ved administrering av en forbindelse eksemplifisert ved metylglyoksal bis-(guanylhydrazon) sammen med en farmasøytisk bærer.

Det er oppdaget at en lang rekke inhibitorer av ornitindekarboksylase-aktivitet (ODC-inhibitorer) kan anvendes for å redusere hastigheten og endre karakteren av menneskelig hårvekst innbefattende androgen-stimulert hårvekst av skjegget hos friske, kjønnsmodne menn. ODC-inhibitorene påføres topisk fra en dermatologisk akseptabel bærer for lokal virkning med minimal endring av andre kroppsfunksjoner ved systemisk virkning.

Det er oppdaget at den normale hastigheten og karakteren for menneskelig hårvekst, innbefattende vekst av skjegg hos menn, kan endres ved topisk påføring av forbindelser som inhiberer aktiviteten av ornitindekarboksylase. Ved egnet valg av ODC-inhibitor og dens anvendelse kan uønsket interferens med andre kroppsprosesser minimaliseres eller unngås. Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelsen av en ornitin-dekarboksylase-inhibitor for å fremstille et kosmetisk preparat for å redusere hastigheten og endre karakteren av menneskelig hårvekst.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre et topisk, kosmetisk preparat for reduksjon av hastigheten og endring av karakteren av menneskelig hårvekst, kjennetegnet ved at det inneholder en ornitin-dekarboksylase-inhibitor sammen med et anti-androgen som er en 5-a-reduktase-inhibitor eller et cytoplasmisk androgenreseptor-bindingsmiddel.

Ved anvendelse av den topiske påføringen av ODC-inhibitorer for reduksjon av hastigheten og endring av karakteren av hårvekst kan man benytte en rekke ODC-inhibitorer enten alene eller i kombinasjon med 5-a-reduktase-inhibitorer og/eller cytoplasmiske reseptor-bindingsmidler. Blandt ODC-inhibitorene som kan anvendes er de som er beskrevet i U.S. patentene 4,201,788; 4,413, 141; og 4,421,768. De foretrukne forbindelsene innbefatter 2(difluormetyl)-2,5-diaminopentan-syre; cx-etynylornitin; 6-heptyn-2 ,5-diamin; og 2-metyl-6-heptyndiamin.

Ved valg av ODC-inhibitorer for anvendelse ved utførelse av foreliggende oppfinnelse er det viktig å unngå de som er kjent for å ha sekundære farmakologiske virkninger så som 5-heksyn-1,4-diamin, som er kjent for å forårsake en økning i 4-aminosmørsyre-nivåene i hjernen ved en transformasjon katalysert ved mitokondrisk monoaminoksydase. For å minimalisere faren for endring av andre kroppsfunksjoner ved systemisk virkning er det foretrukket å påføre ODC-inhibitorene i preparater, slik at nivået av påføringen vil variere fra 1 til 2000 mikrogram aktivt materiale pr. cm<2 >hud. Preparater som vil resultere i påføring av 50 til 500 mikrogram pr. cm<2> foretrekkes.

Der hvor det, i den foretrukne utførelsen av oppfinnelsen, påføres preparater som i tillegg til en ODC-inhibitor inneholder en 5-a-reduktase-inhibitor og/eller et cyto-pltsmisk bindingsmiddel, bør konsentrasjonen og nivået for påføring av disse sistnevnte materialene i preparatene være slik at fra 1 til 1000 mikrogram aktivt materiale påføres pr. cm<2> av huden. Preparater som vil resultere i påføring av 10 til 500 mikrogram 5-a-reduktase-inhibitor og/eller cytoplasmisk bindingsmiddel pr. cm<2> er foretrukket.

Blant 5-a-reduktase-inhibitorene som kan anvendes er progesteron; (5a, 20-R )-4-diazo-21-hydroksy-20-metylpregnan-3-on; (4R)-5-10-seko-19-norpregna4,5-dien-3,10,20trion; 4-an-drosten-3-on-17-karboksylsyre og den metylester; 17-p<->N.N-dietylkarbamoyl-9-metyl-4-aza-5 a-androstan-3-on; 11-a-OH-progesteron; 17-a-OH-progesteron; og 20-a-OH-progesteron. For minimal endring av andre androgen-påvirkede kroppsfunksjoner ved systemisk virkning foretrekkes det å anvende progesteron eller 4-androsten-3-on-17-karboksylsyre.

Blant de cytoplasmiske reseptor-bindingsmidlene som kan anvendes er cyproteronacetat, klormadinonacetat, 17-a-propyltestosteron, 17-a-allyltestosteron, a-trifluor-2-metyl-4'-nitro-m-propionotoluidin; 6a-brom-17g<->hydroksy-17a-metyl-4-oksa-5a-androstan-3-on; 17p-acetoksy-4a,5-cyklo-A-homo-B-nor-5a-androst-l-en-3-on; og spironolakton. For minimal endring av andre androgen-påvirkede kroppsfunksjoner ved systemisk virkning foretrekkes det å anvende 17-a-propyltestosteron eller 17-a-allyltestosteron.

Et forsøk ble utført for å demonstrere inhiberingen av androgen-bevirket hårvekst i hann-hamstere etter topisk påføring av 2(difluormetyl)-2,5-diaminopentansyre for direkte å inhibere ODC. 500 mikrogram av forbindelsen i 10 mikro-liter 70$ etanol ble påført topisk i 21 etterfølgende dager. Endringer i hårmassen ble bestemt ved å sammenligne gjenveksten av hår under de siste 10 dagene av behandlingen. ODC-aktivitet på flanke-organ ble funnet redusert til nivåer som finnes i kastrerte hamstere i 21 dager. Videre nærmet omfanget av hårmasse-inhibering i hamsterne behandlet med ODC-inhibitoren (60$) seg den som ble observert hos kastrerte hamstere (7856).

Ytterligere forsøk ble gjennomført for å undersøke topiske preparater bestående av en kombinasjon av 2(difluormetyl)-2,5-diaminopentansyre sammen med anti-androgener. Sammen-fattet nedenfor i tabellene I og II er resultatene fra to forsøk som sammenligner virkningen av flere preparater for reduksjon av hårmassen på flanke-organer hos voksne, friske hann-hamstere. I hvert tilfelle ble hamsterne behandlet i 15 dager (mandag-fredag) i løpet av et 21 dagers intervall. Hår fra flanke-organer ble fjernet den første dagen av behandlingen og fjernet igjen på den sjette dagen av behandlingen. Massen av hår på flanke-organer representerer gjenveksten under de siste 14 dagene av 21 dagers inter-vallet. Resultatene for prosent-inhibering angitt nedenfor er basert på sammenligninger mellom hårmasseverdiene for hår tatt fra behandlede f lanke-organer hos forsøksdyr og de som er oppnådd fra bærer-behandlede kontrolldyr.

Resultatene ovenfor viser den forbedrede virkningen av topiske preparater bestående av kombinasjonen av en ODC-inhibitor og et anti-androgen med kombinasjonspreparater som inhiberer hårmassen i større grad enn det oppnås med preparater av en enkelt forbindelse.

En tilsvarende serie forsøk ble utført for å sammenligne virkningen av en rekke preparater med følgende resultat.

Ved sammensetning av preparatene som skal påføres topisk ved anvendelsen av foreliggende oppfinnelse kan en hvilken som helst dermatologisk aksepabel basis eller bærer anvendes. Man bør imidlertid legge vekt på å anvende en basis eller bærer som vil gi uniform lokalisert absorpsjon av den aktive bestanddelen uten betydelig systemisk absorpsjon. Den kjente teknikken som anvendes for sammensetning av hudkremer for kosmetiske formål kan med fordel anvendes ved sammensetning av preparatene som benyttes ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse. For eksempel er mange derivater av lanolin kjente for å ha utmerkede emulgeringsegenskaper og kan benyttes for å lette sammensetningen av emulsjoner, slik at kritiske stabilitetskrav oppfylles. Lanolin antas også å lette absorpsjonen av aktive materialer i huden. Selv om de aktive materialene kan være inkorporert i en rekke kosmetisk-baserte materialer så som enkle oppløsninger, kremer, suspensjoner, geler o.l. kan vann-i-olje krememulsjoner gi fordeler ved at den kontinuerlige oljefasen tilveiebringer direkte kontakt med lipidene i huden, slik at det til-veiebringes en fremgangsmåte for langsom, kontinuerlig absorpsjon av den aktive bestanddelen.

Ved sammensetning av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er det mulig å innbefatte så lite som 0,0196, eller så mye som 20 vekt-96, av ODC-inhibitor. Det er foretrukket å anvende fra 0,1 til 2,5 vekt-%. Ved sammensetning av preparater som i tillegg inneholder 5-cx-reduktase-inhibitorer og/eller cytoplasmiske reseptor-bindingsmidler, er det mulig å anvende fra 0,01 til 10 vekt-56 av disse materialene. Det er imidlertid foretrukket å anvende fra 0,1 til 2,5 vekt-96.

Ved anvendelse av de ODC-inhibitor-holdige preparatene beskrevet ovenfor for reduksjon av hastigheten, og endring av karakteren av hårvekst, innbefattende skjeggvekst, gnis en tilstrekkelig mengde av preparatet inn i det sterkt hårbe-vokste området av huden, fortrinnsvis på daglig basis, slik at det nivået for påføringen som er omtalt ovenfor oppnås. Den maksimale endringshastigheten som oppnås vil variere fra individ til individ. De følgende eksemplene illustrerer preparatene som anvendes ved utførelsen av oppfinnelsen, men utgjør ingen begrensning av oppfinnelsens omfang.

Eksempel 1 - hudlotion

Fremgangsmåte: Deionlsert vann og propylenglykol oppvarmes til 70°C. Metylparaben tilsettes under omrøring med høy skjærkraft. I en annen beholder blandes bløtgjørende oljer, emulgeringsmidler, forvarmet dimetyldiammoniumklorid, aktive bestanddeler og propylparaben. Blandingen oppvarmes og holdes ved 70°C under moderat omrøring i 30 minutter. Vannfasen tilsettes til oljefasen og det ristes forsiktig. Titandioksyd tilsettes og det blandes i 60 minutter. Porsjonen avkjøles langsomt til 55°C, natriumlaktatet (60$) tilsettes og avkjølingen fortsettes langsomt under omrøring til romtemperatur.

Eksempel 2 - krememulsjon

Fremgangsmåte: Bestanddelene under (A) blandes og oppvarmes til 70°C. Bestanddelene under (B) blandes separat og oppvarmes til 72°C. (B) tilsettes til (A) under rask omrøring, deretter avkjøles til romtemperatur.

Eksempel 3 - aerosolsprav

Fremgangsmåte: Veegum tilsettes langsomt til vann under rask omrøring inntil en glatt blanding oppnås. Gjenværende (A) bestanddeler tilsettes og det oppvarmes til 80°C. Bestanddelene (B) blandes og oppvarmes til 75°C. (A) tilsettes til

(B) under omrøring og blandingen avkjøles til romtemperatur. Blandingen forpakkes som en aerosol ved å blande 90 deler

konsentrat med 10 deler hydrokarbondrivstoff "A-46" .

Eksempel 4 - aerosolskum

Fremgangsmåte: Bestanddelene under (A) blandes og oppvarmes til 70°C. Bestanddelene under (B) blandes separat og oppvarmes til 72°C. (B) tilsettes til (A) under blanding og avkjøles til romtemperatur. Blandingen forpakkes som en aerosol ved å anvende et forhold på 7 deler hydrogendrivstoff "ÅÅ-31" til 93 deler konsentrat.

Eksempel 5 - alkoholoppløsning

Fremgangsmåte: Bestanddelene hiandes og forpakkes.

Claims (7)

1. Anvendelse av en ornitin-dekarboksylase-inhibitor for å fremstille et kosmetisk preparat for å redusere hastigheten og endre karakteren av menneskelig hårvekst.

2 . Anvendelse av en inhibitor ifølge krav 1, hvor inhibitoren velges fra gruppen innbefattende 2-(difluormetyl )-2 ,5-diaminopentansyre; oc-etynyl-ornitin; 6-heptyn-2 ,5-diamin og 2- metyl-6-heptyndiamin.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor preparatet i tillegg inneholder en anti-androgen forbindelse som utgjøres av en 5-a-reduktase-inhibitor eller et cytoplasmisk androgenreseptor-bindingsmiddel.

4 . Anvendelse ifølge krav 3, hvor anti-androgenet utgjøres av progesteron; (5a, 20-R )-4-diazo-21-hydroksy-20-metylpregnan-3- on; (4R )-5-10-seko-19-norpregna4,5-dien-3,10,20trion; 4-androsten-3-on-17-karboksylsyre, og dens metylester; 17-p<->N,N-dietylkarbamoyl-9-metyl-4-aza-5a-androstan-3-on; 11-a-OH-progesteron; 17-a-OH-progesteron; eller 20-a-OH-progesteron; cyproteronacetat; klormadinonacetat; 17-a-propyltestosteron; 17-a-allyltestosteron; a-trifluor-2-metyl-4'-nitro-m-propionotoluidin; 6a-brom-17p<->hydroksy-17a-metyl-4-oksa-5a-androstan-3-on; 17p<->acetoksy-4a,5-cyklo-A-homo-B-nor-5a-androst-l-en-3-on; eller spironolakton.

5 . Topisk, kosmetisk preparat for reduksjon av hastigheten og endring av karakteren av menneskelig hårvekst, karakterisert ved at det inneholder en ornitin-dekarboksylase-inhibi tor sammen med et anti-androgen som er en 5-a-reduktase-inhibitor eller et cytoplasmisk androgenreseptor-bindingsmiddel.

6. Preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at inhibitoren er 2-(difluormetyl)-2,5-diaminopentansyre; a-etynylornitin; 6-heptyn-2,5-diamin; eller 2-metyl-6-heptyndi-amin og anti-androgenet er progesteron; (5a, 20-R )-4-diazo-21-hydroksy-20-metylpregnan-3-on; (4R )-5-10-seko-19-norpregna4,5-dien-3,10,20trion; 4-androsten-3-on-17-karbok-sylsyre, eller dens metylester; 17-p<->N,N-dietylkarbamoyl-9-metyl-4-aza-5a-androstan-3-on; 11-a-OH-progesteron; 17-a-OH-progesteron; eller 20-a-OH-progesteron; cyproteronacetat; klormadinonacetat; 17-a-propyltestosteron; 17-a-allyltestosteron; a-trifluor-2-metyl-4'-nitro-m-propionotoluidin; 6a-brom-17p<->hydroksy-17a-metyl-4-oksa-5a-androstan-3-on; 17p<->acetoksy-4a,5-cyklo-A-homo-B-nor-5a-androst-l-en-3-on; eller spironolakton.

7 . Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at konsentrasjonen av inhibitoren er fra 0,1 til 20 vekt-# av sammensetningen og hvori konsentrasjonen av anti-androgenet er fra 0,01 til 10 vekt-# av sammensetningen.