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MXPA05002865A - Nuevos compuestos amida que tiene actividad antagonistica mch y medicamentos que comprenden estos compuestos. - Google Patents

Nuevos compuestos amida que tiene actividad antagonistica mch y medicamentos que comprenden estos compuestos.

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Publication number
MXPA05002865A
MXPA05002865A MXPA05002865A MXPA05002865A MXPA05002865A MX PA05002865 A MXPA05002865 A MX PA05002865A MX PA05002865 A MXPA05002865 A MX PA05002865A MX PA05002865 A MXPA05002865 A MX PA05002865A MX PA05002865 A MXPA05002865 A MX PA05002865A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
chloro
phenyl
group
phenoxy
Prior art date
Application number
MXPA05002865A
Other languages
English (en)
Inventor
Philipp Lustenberger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
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Abstract

La invencion se relaciona a compuestos de amida de la formula general I en donde los grupos y residuos A, B, b, W, X, Y, Z, R1, R2 Y R3 tienen los significados indicados en la reinvindicacion 1. la invencion ademas se relaciona a medicamentos que comprende al menos una amida. Los medicamentos son adecuados para el tratamiento de trastornos de la alimentacion, particularmente la obesidad, bulimia, anorexia, hiperfagia y diabetes como un resultado del antagonista del receptor de MCH.

Description

NUEVOS COMPUESTOS AMIDA QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTAGONISTICA MCH Y MEDICAMENTOS QUE COMPRENDEN ESTOS COMPUESTOS La presente invención se relaciona a nuevos compuestos amida, sales fisiológicamente aceptables de los mismos así como su uso como antagonistas de MCH, y su uso en preparar una preparación f rmacéutica que es adecuada para la prevención y/o tratamiento de síntomas y/o enfermedades causados por MCH o casualmente conectadas con MCH en alquna otra manera. La invención también se relaciona al uso ce un compuesto de acuerco con la invención para influir en el comportamiento de la alimentación y para reducir el peso corporal y/o para prevenir cualquier incremento en el peso corporal de un mamífero. Además se relaciona a composiciones y medicamentos que contiene un compuesto de acuerdo con la invención y procesos para su preparación.
Antecedentes de la invención La enerada de alimentos y su conversión en el cuerpo es una parte esencial de vida para todas las criaturas con vida. Por lo tanto, las desviaciones en la encracia y conversión de alimentos generalmenoe inducen a problemas y también a enfermedades. Los cambios en el estilo de vida y nutrición de de los humanos, particularmente en. países industrializados, han fomentado la obesidad e décadas recientes. En personas afectadas, la obesidad conduce directamente a una limitación de la movilidad y a una reducción en la calidad de vida. Existe el factor adicional que la obesidad a menudo provoca otras enfermedades tales como, por ejemplo, diabetes, di s 1 i pidemia , hipertensión arterial, arteriesclerosis y enfermedades cardiacas coronarias. Además, sólo el elevado peso corporal supone ya una carga incrementada sobre el aparato de soporte y movilidad, lo que puede conducir a dolores y enfermedades crónicas tales como artritis y osteoartritis . De este modo, la obesidad representa un problema serio para la sociedad. El término obesidad significa un exceso de tejido adiposo. En esta conexión, la obesidad es fundamentalmente distinguida como el nivel incrementado de obesidad, que conduzca a un riesgo para la salud. En el último análisis, no es precisamente posible establecer una distinción entre individuos normales y aquellos que padecen obesidad, sino cue el riesgo para la salud que acompaña a la obesidad crece probablemente de manera continua a medida que incrementa la obesidad. Para objetivo de simplicidad, en la presente invención, individuos con un índice de Peso Corporal (BMI), que se define como el peso corporal medido en kilogramos, dividido por la altura (en metros) elevada ai cuadrado, por encima del valor 25 y más particularmente arriba de 30, son preferiblemente estimados como sufrimiento de la obesidad. Aparte de la actividad física y un cambio en la nutrición, no existe actualmente ninguna posibilidad de tratamiento convincente para disminuir efectivamente el peso corporal. Sin embargo, como la obesidad es un alto factor de riesgo en el desarrollo de e fermedades serias e incluso mortales, es de todas la más importante para tener acceso a sustancias activas farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de la obesidad. Una estrategia que ha sido propuesta recientemente es el uso terapéutico de antagonistas de MCH [véanse la WO 01/21577, WO 01/32925) . La hormona concentradora de meianina (MCH; es un neuropéptido cíclico que consiste de 19 aminoácidos. En los mamíferos es sintetizada principalmente en el hipotálarro, y desde allí alcanza otras partes del cerebro a través de las proyecciones de neuronas hipotalámicas . En su actividad biológica se miden en humanos a través de dos diferentes receptores acoplados a la proteína G (los GPCR) de la familia de los GPCR relacionados con la rodopsma, principalmente los receptores 1 y 2 de MCH (MCH-1R, MCH-2R) . Las inves igaciones en la función de MCH en modelos animales han proporcionado buena indicaciones para un papel del péptido en la regulación del balance de energía, es decir, la alteración de la actividad metaból ica y la entrada de alimentos [1,2] . Por ejemplo, después de la administración intraventricular de MCH en ratas, incrementa la entrada de alimentos comparada con animales control. Adici ona lmen e, ratas transgénicas que producen más MCH que animales control, cuando una determinada oieta alta en grasas, reacciona por la significante ganancia mas el peso que los animales sin un nivel de MCH experimenta lmente alterado. También se encontró que existe una correlación positiva entre las fases del deseo para alimento incrementado y entre mAR de MCH en el hipotálamo de ratas. Sin embargo, experimentos con ratones desprovistos de MCH son particularmente importantes en la aparición de la función de MCH. La pérdida del neuropéptido conduce a animales más delgados, con masa adiposa disminuida, que ingieren significativamente menos alimento que animales control. En los efectos anoréxicos de MCH en roedores interviene el MCH-1R acoplado a G,,, [3-6] . Contrariamente a lo observado en primates, hurones y perros, en los roedores no se ha podido detectar hasta la fecha un segundo receptor. Después perder el MCH-1R, los ratones desprovistos del misme poseen, en comparación con animales control, menos masa adiposa, un gasto energético incrementado y no incrementan de peso con una dieta rica en grasa. Proporcionan una indicación adicional acerca de la importancia del sistema MCH-MCH-1R en la regulación del balance energético experimentos con un antagonista del receptor (SNAF-7941 } [3] . En experimentos prolongados, ios an males tratados con el antagonista perdieron peso de manera evidente. Ademas de su efecto anoréxico, con el antagonista de MCH-1R SNAP-79 1 se consiguen otros efectos ansioliticos y antidepresi os en experimentos de conducía en ratas [31. De este modo, existen indicaciones claras de que el sistema MCH-MCH-1R interviene no sólo en la regulación del balance energético, sino también en la afectividad.
Literatura : 1. Qu, D., et al., ? role fcr melanin-concentrating hormona en the central regulación of feeding behaviour. ature, 1996. 380(6571) : páginas 243-7. 2. Sh imada, M. , et al., Mi ce lacking melanin-concentrating hormona are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712) : páginas 670-4. 3. Borowsky, B., et al., Antidepressant , anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormcne-í receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8) : páginas 825-30. 4. Chen, Y., et al., Targeted disruptior. of the melanin- concentrating hormone receptor- 1 results en hyperpnagia and resistance io diet-mduced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7) : páginas 2469-77. 5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 recep tor -defi cient nuce are lean, nyperactive , and hyperphagic and have alterad matabol ism . Proc Nati Acad Sci U S A, 2002. 99(5) : paginas 3240-5. 6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, oraily active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3) : páginas 123-35. ?? la literatura de patentes se proponen como antagonistas de MCH determinados compuestos de amina. Asi, la O 01/21577 (Takeda) se describen compuestos de la fórmula en donde ArJ significa un grupo cíclico, X significa un espaciador, Y significa un enlace o espaciador, Ar significa un anillo aromático gue puede condensarse con un anillo no aromático, R1 y R2 independientemente entre si significan H o un grupo hidrocarburo, mientras gue R1 y junto con el átomo de N adyacente puede formar un anillo heterc gue contiene y R2 con Ar pueden también formar un anillo espirocíclico, R junto con el átomo de N adyacente y Y pueden formar un anillo hetero que contiene N, como antagonistas de MCH para el tratamiento de la obesidad. Además, ia WO 01/82925 (Takeda ) también describe compuestos de la fórmula en donde Ar1 significa un grupo cíclico, X y Y representan grupos espaciadores, Ar significa un anillo aromático policíclico fusionado opcionalment e sustituido, R1 y R* independientemente entre sí significan H o un crupo hidrocarburo, mientras que R1 y R'- junto con el átomo de N adyacente puede formar un anillo eterocíclico que contiene y Pn junco >.:on el átomo de N adyacente y Y pueden formar un. anillo hetero que contiene , como antagonistas de MCH para el tratamiento de la obesidad, inzer. alia. En la EP 01 016 Al (Boehringer Inqeihei ) 1-anloxi-3-alquilamino-2-propanol de la fórmula general en donde Ri puede representar a r i loxia iqu i leño, ínter, alia, se propone para uso como agences terapéuticos cardiacos o coronarios, o para disminuir la tensión arterial . Sin embargo, no existe mención de estos compuestos que tienen actividad antagonistica de MCH. La US 3,994,900 menciona, inter alia n- ( -a lcoxi -fen i 1 ) -3-feni 1 -acri lamidas , n- ( 4 -a 1 qu i .1 t i o- fenil ) -3 - f en i 1 -acrilamidas, n- ( -a lqui lsul f i n i 1 -feni 1 ) -3- fenil-acri lamidas v n- ? -a Iqu i lsul fonil - f eni 1 ) - 3-feni 1 -acr i lamida come materiales de partida para la síntesis de derivados ce cihidroquinol inona . La DE 1083955 lista inter alia, los compuestos -[4-(2-dietilamino-eroy.i ) -fenil] - 3-feni 1-acri lamida y -[4-(2-die t i 1 ami no-eto i ) - fen i 1 ] - 3- fen i 1 -propion mida . La O 00/06153, que propone compuestos con actividad al receptor CCR5, menciona inter alia, el compuesto 3-(3,4-dicloro-feni 1 ) -N- [3 - { 2-diisopropi lamino-e tox i ) - -me t o i- feni 1 ] -acri lamida . La FR 1176918 menciona los compuestos (N-¡4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3-fenil-propionamida) y N- [ 4- ( 2-dietilamino-etoxi)-feriil]-3-fenii-propion mida. En el articulo por A. P. Tamiz et al., J. Med. Chem. 42 (17), 1999, 3412-3420, se menciona el compuesto (3-(4-cloro-fenil)-N-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-etil}-acrilamida) . En la DE 3016827, que se relaciona a compuestos con que tienen un efecto en el sistema cardiovascular, se mencionan en la página 55, ínter alia, los compuestos N- { 2- [ 3- ( - { 2- [ 2-(4-cloro-fenoxi) -acetilamino]-etil}-fenoxi) -2-hidroxi-propi lamino] -etil } -isobut i ramida , {2-[3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenoxi ) -acet i lamino ] -etil 1 -fenoxi ) -hidroxi-propi lamino] -etil}-amida del ácido ciclopentancarboxí lico y 2-(4-cloro-fenoxi) -N- (2-{ 4- [ 2- h ici ¦ oxi-3- (2-fenilacetilaraino-etilamino) -propoxi ] -f en i 1 } -etil i -acet amida .
Objetivo de la invención El objetivo de la presente invención es para descubrir nuevos compuestos de amida, particularmente aquellos que tengan una actividad antagoní stica de CH. Un objetivo adicional de la invención es proporcionar nuevos compuestos de amida que permitan influir en el comportamiento de alimentación en mamíferos, y en particular lograr una reducción en el peso corporal y/o prevenir el incremento en el peso corporal en mamíferos. La presente invención además proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que sen adecuadas para la prevención y/o tratamiento de síntomas y/o enfermedades causadas por MCH o de otra manera casualmente conectadas con MCH. En particular, el objetivo de esta invención es proporcionar composiciones farmacéuticas para el tratamiento ' de trastornos metaból i eos tales como obesidad y/o diabetes, así como de enfermedades y/o trastornos se asocian con la obesidad y diabetes. Otros objetives de la presente invención se refieren a la presentación de usos ventajosos ele los compuestos de acuerdo con la invención. La invención también proporcionar un proceso para preparar los compuestos de amida de acuerdo con la invención. Otros objetivos de la presente invención serán inmediatamente aparentes para el experto a partir de las indicaciones precedentes y aquellas que siguen.
Materia objeto de la invención Un primer objeto de la presente invención comprende compuestos de amida de la fórmula general I Compuestos de amida de la fórmula general I en donde R , R' independienterr.ente entre si significan H, un grupo alquilo de C s o cicloalquilo de C3-7 opciona lmente sustituido por el radical R11, mientras que un grupo -Ch' - en la posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que pueden reemplazarse por -0-, -S-, -NH-, -N (alquilo de C:-.-;}-o -N (CO-0-alquilo de O J)-, o un grupo fenilo o piiidinilo opcionalmente mono- o polisustituido por el grupo Rl y/o monosustituido por nitro, o R1 y R" forman un puente alquileno de C;-;, en donde uno o dos grupos -CH2- pueden reemplazarse independientemente entre si por -CH=N- o -CH=CH- y/o uno o dos grupos -CH;- pueden reemplazarse 1 independientemente entre si por -0-, -S-, -SO-, -(SO'?)-, —C=N— 0-R18, -C0-, -C(=CH;)- o -NR13- de tal manera gue los heteroátomos no se conecten directamente entre si, mientras que en el puente alquileno de uno o más átomos de H definido en lo anterior puede reemplazarse por R!", y mientras que el puente alquileno definido en lo anterior puede sustituirse por uno o dos grupos de Cy carbo- o heterociclico iguales o diferentes, de tal manera que la unión entre el puente alquileno y el grupo de Cy tiene lugar - a través de un enlace sencillo o doble, a través de un átomo de C común, formando un sistema anular espirocí el ico , a través de des aromos de C y /o de N comunes adyacentes, formando un sistema anular bicíclico fusionado, o a través de tres o más átomos de C y/o de , formando un sistema anular puenteado, R~ significa H, alquilo de Ci_e, cicloalquilo de C3-7 o cicloalquilo de C3^--alquilo de C-,-j, X significa un puente alquileno de Ci_3, en donde un grupo -CH2- puede reemplazarse por -CH=CH- o -C=C- y/o uno o dos grupos -CH:.- pueden reemplazarse independientemente entre si por -0-, -3-, -(SO)-, - ( SQ¿ ) - , -C0-o -MR"- de tal manera que en cada caso no estén conectados directamente entre si dos átomos de 0, S o N, o un átomo de O y un átomo de S, mientras que puede unirse el puente X a R1, incluyendo el átomo de N unido a R1 y a X, formando un grupo heterociclico, mientras que puede unirse adicionalmente también el puente X a Pr , incluyendo el átomo de M unido a R' y a X, formando un grupo heterociclico, y dos átomos de C o un átomo de C y un átomo de N del puente alquileno puede unirse entre si a través de un puente alquileno de Ci_^ adicional, y un átomo de C puede sustituirse por R10 y/o uno o dos átomos de C, en cada caso, puede sustituirse con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo de Ci-6, alquenilo de C--¿., alquinilo de C?-Í, cicloalquilo de C2-7, cicloa lqui lo de C -1-31 qu i lo de ^.., cicloalqueni lo de C -7 y cicloalqueni lo de Cs---alquilQ de C1-3, mientras que dos susti tuyentes alquilo y/o alquenilo puede unirse entre si, formando un sistema anular carbociclico, y W se selecciona de entre -CR'^R'; -0- , -CR7 =CR'c- , -CR€aR6b-NR£-, -CR"aR7b-CR7cR7d- y -NR?-CR¾R¾°- , Z significa un enlace sencillo, alquileno de CU-j, en donde dos átomos de C adyacente pueden unirse entre si con un puente alquileno de C adicional, mientras que un átomo de C del puente alquileno puede sustituirse con RK' y/o uno o dos átomos de C independientemente entre si puede sustituirse con uno o dos grupos alquilo de C t iguales o diferentes, mientras que puede unirse entre si dos grupos alquilo, formando un anillo carbociclico, y Y significa uno de ios significados indicados para Cy, mientras que R1 puede unirse a Y incluyendo el grupo X y el átomo de N unido a R1 y a X, formando un grupo heterociclico fusionado a Y, y/c X puede puede unirse a '·" formando un grupo carbo- o heterociclico fusionado a Y, y A significa uno de los significados indicados oara B significa uno d les significados indicados para cy, B significa el valor 0 ó 1, Cy significa un grupo carbo- o heterocíclico seleccionado de uno de los siguientes significados - un grupo carbociclico saturado de 3 a 7 miembros, - un grupo carbociclico insaturado de 4 a 7 miembros, - un grupo fenilo, - un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros o insaturado de 5 a 7 miembros con un átomo de N, de 0 o de S como heteroáto o, - un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a i 7 miembros con dos o más átomos de N o con uno o dos ' átomos de N y un átomo de 0 o S como heteroátomos , - un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos iguales o diferentes, seleccionados de N, 0 y/o S, mientras que los grupos de 4 , 5, 6 ó 7 miembros indicados en lo anterior pueden unirse a través de dos átomos de C comunes adyacentes fusionados para un anillo fenilo o piridina, y en los grupos de 5, 6 o 7 miembros mencionados en lo anterior pueden reemplazarse uno o dos grupos -CHr- no adyacentes independientemente entre sí por un grupo -C0-, -C (=CH2) -, - (SO) - o - (SO,) , y los grupos saturados de 6 ó 7 miembros indicados en lo anterior pueden presentarse también como sistemas anulares puenteados con un puente imino, - (alquilo de C1-4) -iroino, metileno, (alquilo de C¿^ -metileno o di- (alquilo de C;-.;)-metileno, y los grupos cíclicos mencionados en lo anterior pueden mono- o pclisustituirse en uno o más átomos de C con R23, en el caso de un grupo fenilo oueder. adicionalmente monosustituirse con nitro, y/o uno o más grupos NH pueden sustituirse con R"1, R4 tiene uno de los significados indicados para R17, alquenilo de C2-s o alquinilo de C3-6, RÉa, RÉB significan H, alquilo de C 4 o CF3, R7a, RLB, R?C, R":1 significan H, F, alquilo de C^4 o CF3, Rd significa H, alquilo de C;_j, cicloalquilo de C3_n o cicloalquilo de C3_7-alquilo de C-;-3, R10 significa hidroxi, ( -hidroxi-alquilo de C;- , alcoxi de Ci-.j, ?- íalcoxi de i-- ) -a lqui lo de C¡-3, carboxi, alcoxicarboni lo de C1-4, amino, alquilamino de i.-r di- (alquilo de C1-4 ) -amino, ciclo-alqui lenimino de C3_£, amino-alqui lo de C1-3, alquilamino de Ci_4-alquilo de CV3, di-(alquilo de C¡- )-amino-alquilo de Ci-3, ciclo-alqui lenimino de C -alqui lo de Ci-3, amino-alcoxi de C¡-3, alquilamino de C¡^-alcoxi de C:-3, di-(alquilo de ) -amino-alcoxi de Ci--, o ciclo-alquilenimino de C3_£-alcoxi de Ci-3, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C:-j, di- (alquilo de Ci ) -aminoca r oni lo o ciclo-a Iquileniraino de C3-c-carboni .1 o, R'! siqnifica alquenilo de C;-,;, alquinilo de C;-,-, R ~-0-, R15-0-C0-, RI5-C0-0-, R1£RJ~N-, R!¿R]C'N-C0- O Cy-, R1" tiene uno de los significados indicados para R~°, Rl3 tiene uno de los significados indicados para Rn, salvo carboxi, R14 significa halógeno, alquilo de alquenilo de C--6, alquinilo de C2-c, R15-0-, R15-0-C0-, R,c-C0-, R: -C0-0-, R16R17N-, Ri8R19N-CO-, R15-0-a lquilo de C:-;, R^-O-CO-alqui lo de Ci-3, R15-0-C0-NH-, R1"-SO2-NH-, Ri5-CO-alquilc de C1-3 R^-CO-O-alquilo de d-3, R^R^N-alqui lo de C1-?, RieR1?N-CO-alquilo de Ci-? o Cy-alquilo de Ci_3, R15 significa H, alquilo de Ci-4 , cicloalquilo de C3-", cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1-3, fenilo, fenil-alquilo de C1-3, piridinilo o piridinil-alquilo de Ci_3, R16 significa H, alquilo de C-.-¿., cicloalquilo de C;-?, cicloalquilo de C3-?-alquilo de C1-3, cicloa lquenilo de Cj- , cicloalquenilo de C^-a lqui lo de C1-3, ?-hidroxi-a lqu i lo de C--3, ?- (alcoxi de C1-4) -alquilo de " , amino-a lqui lo de C , alquilamino de di- (alquilo de Ci-,¡ ) -amino-alquilo de C2-e o ciclo-alquilenimino de C;-í.-alqu i lo de C R1 ' tiene uno de los significados indicados para Rlfc o fenilo, fenil-alquilo de C1-3, piridinilo, dioxolan-2-ilo, -CHO, alquilo de Ci- -carbonilo, carboxi, hidroxicarboni 1-alqui lo de Ci-3, alcoxicarboni lo de Ci- , alcoxicarboni lo de CV^-alqui lo de C 3, alqui 1 carboni lamino de C ^-alquilo de C -?, N-(aiquilcarbonilo de Ci-*) -N- (alquilo de C1- ) -amino-alquilo de C2-3, alquilsulfonilo de Cj-¿, alqui lsulfoni lamino de Ci-j-alquilo de C;-3 o N- (alquilsulfonilo de Ci _.-¡ ) - - ( a lqui 1 o de C¡ - ) -amino-alquilo de C -3, Rlfc, R1:' independientemente entre si siqnifican H o alquilo de Ci-¿, R"u halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C-,..--., alquenilo de C2-6, alquinilo de C?_f,, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C : -3 , hidroxi-alquilo de C;-.-., R'2-alquilo de C1-3 o uno de los significados indicados para R", R'1 alquilo de Ci_;, c -hidroxi-alqui lo de' O-;., ( -alcoxi de C-, _,4-a lqu i lo de C -£l, co- alqui lamino de C:__i-alquilo de C;-6# ?-di- (alquilo de C; -¿ ) -amino-alqui lo de C;--s, o-ciclo-alquilenimino de CVg-alquilo de C2-Í, fenil-alquilo de C-,_;, alquilcarbonilo de C1.4, alcoxicarbonilo de C1-4 c alquilsulfonilo de C1-4, R22 significa fenil-alcoxi de d-3, OHC-, HO- =HC-, alcoxi de alcoxi de Ci_4, aiquiltio de C , carboxi, alquilcarbonilo de 1.4, alcoxicarbonilo de C -,_,·,, arninocarboni lo, alquilaminocarbonilo de CV.>, di- (alquilo de ._j) -aminocarbonilo, ciclo-a Iqu i lami nocarbcn i lo de C ciclo-alquileniminocarboni lo de C3_,:, ciclo-alqu 1 lenimi no de C alquilaminocarbonilo de C;-.; , fenil-aminocarbonilo, alqui lsul foni lo de C> -.··,, alquilsul f inilo de C ·.-.:, alquilsulfonilanino de C;_:, amino, alquilamino de C1.4, di- (alquilo de C'i_^ ) -amino, alquilcarbonilamiro de C;-.¡, ciclo-alquilenimino de C-.-¿, fen i 1 -a lqu i 1 amino de C, _3, o N- (alquilo de C1-4) -fenil-alquilamino de d-3, acetilamino, propionilamino, fen i lcarboni lamino, fenilcarbonilmetilamino, hidroxi-alquilaminocarbonilo, ( 1 -morfol ini 1 ) -ca rbor.i lo, (1-pirrolidinil) -carbón i lo, (l-pipericíinil) carbonilo, (hexahidro-l-azepinil)-carbonilo, (4 -met i i-l-p:.perazinil)carbonilo, metilencioxi, aminccar oni lamino o a lquilaminocarboni lamino, mientras que en los grupos y residuos mencionados en lo anterior, especialmente ?, B, W, X, Y, Z, R1 aa R*, R6a, R'"';, R a, R b, R7 , R7á, R8 , y R:ü hasta R:':, en particular^ en cada caso uno o más átomos de C, adicionalmente pueden mono- o polisust ituirse por F y/o en cada caso uno o dos átomos de C pueden adicionalmente monosustituirse por Cl o Br independientemente entre si y/o en cada caso uno o más anillos fenilo independientemente entre si, adicionalmente, tienen uno, dos o tres sust ituyentes seleccionados del grupo de entre F, Cl, Br, I, alquilo de Cj-.-i , alcoxi ce C--¿, di í luoromet i lo, tr i f luoromet i lo, hidroxi, amino, alquilamino de C 1 _ 7. , di-(alquilo de C 1 - 3 ) -amino, acetilamino, aminocarboni lo, ciano, di f luorometoxi , t r i fluorometcxi , am! no-alquilo de C'1-7,, alquilamino de Ci-3-alquilo de C1-3 y di- (alquilo de C¡_3) -ainino-alquilo de C i _ 3 , y/o puede sustituirse simplemente con nitro, y el átomo de H de cualquier grupo carboxi presente o un átomo de H unido a un átomo de puede reemplazarse por un grupo que puede adherirse in vivo, los tautómeros, d iastereómeros , enant iómeros, mezclas de los mismos y sales de los mismos, con las siguientes estipulaciones (MI), (M2) y ;M3) (MI) en el caso de que Y signifique fenileno sustituido con -CN, X signifique -CH?-CH ( OH ) -CH--G- , Z signifique un enlace sencillo, R" signifique un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de C y RJ y RJ representen H, después W no represente -CRoaR -0- , (M2) en el caso de que W signifique -CH=CH- y Y signifique un grupo fenileno y Z sea un enlace 'sencillo, después se encuentra que los puentes X y Z ene. Anillo fenileno del grupo Y están en posición para a uno con respecto a otro en al menos una de las siguientes condiciones: (a) el grupo Y con el significado de fer.ilenc está al menos monosustituido, (b) b tiene el valor 0 y el grupo A está disustituido, (c) b tiene el valor 1 ; (M3i los siguientes compuestos individuales no estén incluidos : - [ 4- (2-dietilamino-etcxi ) -fenil ] -3-fenil-propionamida, N- [ - (2-morfolin-4-ileto i; -f ni] ] -3- feni 1-propionamida , 3- ( -cloro- feni 1 ) -N- { 2 - [ 4 - ( 2-diet i lamí no-eto i ¡ -fenil] -etil } -acr i lamida, N- { 2 - [ 3- ( 4- { 2- [2 - ( 4-clcrc-fenoxi) -acet i lamino ] -et i 1 } -fenoxi ) -2-hidro i -prooi lamino ] -et i 1 } -isobutiramida, {2 - [2 - (4- {2- [2- ( -cloro-fenoxi) -acetilaroinc] -et i 1 } -fenoxi ! -2-h idroxi-propi lamino ] -e i 1 } -amida de ácido ci clopentanca rboxil ico, 2- ( -clo o- fenoxi ) -N- ( 2- { - [ 2-hidroxi-3-(2-fenilacetilarr.ino-etilamino) -propoxi ]-fenil}-etil)-acetamida . La invención también se relaciona a los compuestos en la forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros indi iduales o racematcs, en la forma de tautómeros y en la forma de bases libres o las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos. El objeto de la invención también incluye los compuestos de acuerdo con la invención, incluyendo las sales de los mismos, en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por deuterio. Esta invención también incluye las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de amida de acuerdo con la invención descritos en lo anterior v a continuación . Esta invención también se relaciona a composiciones que contienen al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención opcionalmente junto con uno o más excipientes fisiológicamente aceptables. También cubren en esta invención son composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención oocionalmente junto con uno o más portadores y/o diluyentes inertes. Esta invención también se relaciona al uso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (MI), (M2) y (M3), para influir el comportamiento de alimentación de un mamífero. La invención además se relaciona al uso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (MI), (M2) y ( 3), para reducir el peso corporal y/o para prevenir un incremento en el peso corporal de un mamífero. La invención también se relaciona al uso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (Mi), (M2) y (M3), para preparar una composición farmacéutica con actividad antagoní st ica hacia el receptor de MCH, particularmente con actividad antagonística hacia el receptor MCH— 1. Esta invención también se relaciona al uso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (MI), ^2) y (M3), para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para la prevención y/o tratamiento de síntomas y/o enfermedades que son por MCH o de otra manera de modo casual conectadas con MCH . Un objeto adicional de esta invención el uso de al menos un compuesto de a da de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (MI) , (M2) y (M3), para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para la prevención y/o tratamiento de trastornes metabólicos y/o trastornos de la alimentación, particularmente obesidad, bulimia, buiimia nerviosa, caquexia, anorexia, anorexia nerviosa e hiperfaqia. La invención también se relaciona al uso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (MI), ÍM2) y (M3), para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para la prevención y/o tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados a la obesidad, particularmente diabetes, especialmente diabetes tipo II, complicaciones diabéticas, incluyendo retinopatia diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, resistencia a la insulina, tolerancia patológica a la glucosa, encefalorragia, insuficiencia cardiaca, afecciones cardiovasculares, particularmente arteriesclerosis e hipertensión arterial, artritis y oonitis. Además la presente invención se relaciona al uso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (MI) , ( M2) y (M3), para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para la prevención y/o tratamiento de hiperlipidemia, celulitis, acumulación de grasa, mastocitosis maligna, mastocitosis sistémica, trastornos emocionales, trastornos de la afectividad, depresiones, estados de angustia, trastornos del sueño, trastornos de la reproducción, trastornos sexuales, trastornos de la memoria, epilepsia, formas de la demencia y trastornos hormonales. La invención también se relaciona al uso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, incluyendo los compuestos excluidos por las es ipulaciones (MI), (1V-2) y (M3), para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para la prevención y/o tratamiento de problemas urinarios, tales como, por ejemplo, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, ansia de orinar, nicturia y enuresis. La invención además se relaciona a procesos para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, caracterizado porque al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención se incorporada en uno o rr.ás portadores y/o dil yentes inertes por un m todo no químico. La invención también se relaciona a una composición farmacéutica que contiene una primer sustancia activa que se selecciona a partir de los compuestos de amida de acuerao con la invención y/o sales correspondientes, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (MI), (M2) y (M3), así como una segunda sustancia activa que se selecciona a partir del grupo que consiste de sustancias activas para el tratamiento de diabetes, sustancias activas para el tratamiento de complicaciones diabéticas, sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, preferiblemente de otra manera cue antagonistas de CH, sustancias activas para el tratamiento de la hipertensión, sustancias activas para el tratarr.iento de hiper 1 ipidemia , incluyendo arteriosclerosis, sustancias activas para el tratamiento de artritis, sustancias activas para el tratamiento de estados de angustia y sustancias activas para el tratamiento de depresiones, opcionalmente junto con uno o más portadores y/o diluyentes inertes.
Descripción detallada de la invención Excepto de otra manera que los grupos especificados, residuos y sustituyentes, particularmente ? , B, W, X, Y, Z, Pi a R4, R6A, R6b, R7A, R'¾, R7 , R7É, Rs, R10 a R:2, y el índice b, tienen los significados indicados en lo anterior.
De acuerdo a una modalidad los grupos R', R X, Z, b R10, R14, R15, R17, R:o, R21, R : tienen los siguiente significados : R", R: independientemente entre si significan H, un grupo alquilo de Ci-É o cicloalquilo de C opciona imente sustituidos por el grupo R 1 , o un grupo fenilo opcionalmente mono- o polisustituido por el grupo R1 ' y/o monosustituido por nitro, o R1 y R2 forman un puente alquileno de C:>_6, en donde - uno o dos grupos -CH - independientemente entre si pueden reemplazarse por -CH=N- o -CH=CH- y/o - uno o dos grupos -CH?- independientemente entre si pueden reemplazarse por -0-, -S-, -C0-, -C(=CH;)- o -NR13- de ral manera que los heteroátomos no estén conectados directamente entre si, mientras que el puente alquileno definido en lo anterior, uno o más átomos de H puede reemplazarse por R~', y mientras que el puente alquileno definido en lo anterior puede sustituirse con uno o dos grupos Cy carbo- o heterocicl ico iguales o diferentes de tal manera que la unión entre el puente alquileno y el grupo de Cy tiene lugar - a través de un enlace sencillo o doble, - a través de un átomo de C común, formando un sistema anular espi ociciico, - a través de dos átomos de C y/o de N comunes adyacentes, formando un sistema anul r biciclico fusionado, o - a través de tres o más átomos de C y/o de N, formando un sistema anular puenteado, X significa un puente alquileno de C-;-.-(, en donde - un grupo -CH-- puede reemplazarse por -CH=CH- o -C=C- y/o - uno o dos grupos -CH2- independientemente entre si pueden reemplazarse por -0-, -S-, -(SO)-, -(SO.-)-, -C0- o - ÍT-de tal manera que en cada caso no estén conectados directamente entre si dos átomos de 0, S o , o un átomo de 0 con un átomo de S, mientras que el puente X puede conectarse a R1, incluyendo el átomo de N unido a R1 y X, formando un grupo heterocíclico, y dos átomos de C o un átomo de C y un átomo de del puente alquileno puede unirse entre si por un puente alquileno de C i-4 adicional, y átomo de C puede sustituirse por Ri0 y/o uno o eos átomos de C, en cada caso puede sustituirse por uno o dos grupos alquilo de C e iguales o diferentes, y Z significa un enlace sencillo, alquileno de en donde dos átomos de C adyacentes pueden unirse entre si por un puente alquileno de C 4 adicional, mientras que un átomo de C del puente alquileno puede sustituirse por R1,J y/o uno o dos átomos de C independientemente entre sí pueden sustituirse por uno o des radicales alquilo de Ci-?. iguales o diferentes, y b tiene el valor C, R10 significa hidrexi, e>-hidroxi -alquilo de C¡-2, alcoxi de C1-4, c - (alcoxi de C\-n) -alquilo de C1-3, amino, alquilamino de C]-.-j, di-(alqui].o ele Ci-;1 ) -amino, ciclo-alquilenimino de C3-6, amino-alquilo de C¡_3, alquilamino de Ci-a, alquilo de C1-3, di- (alquilo de C]-.: ) -amino-alquilo de Ci-;, ciclo-alquilenimino de C3-.3-alqui.lo de C ( _ 3 , amino-alcoxi de C1-3, alquilamino de Ci-4-alcoxi de C1-3, di- (alquilo de Ci-<) -amino-alcoxi de C]_ o ciclo-alquilenimino de C3-¾-alcoxi de C 1 _ 3 , R14 significa halógeno, alquilo de CI-Í, R15-0-, Rlb-0-C0-, R15-CO-, R15-CO-0-, Rl R17N- , R1£R19 -CO- , R16-Oaíquilo de C1-3, R15-0-CO-alquilo de C; -3, Rirj-CO-alquilo de C1-3, R] " -CO-0-alquilo de C]_3, R:eRnN-alquilo de C , RIéRi9N-CO-alquilo de C1-3 o Cy-alquilo de Cj-3, R15 significa K, alquilo de C J, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C->-7-alquilo de C1-3, fen i lo o feni 1 -alquilo de C1-3, R1 ' tiene uno de Jos significados indicados para Rl0 o significa fenilo, fenii-alquilo de C1-3, alquilcarbonilo de CI-Í, hidroxicarboni 1-alquilo de Ci-3, alquilcarboni lamino de C1-4-alquilo de C2-3, N- (alquilcarbonilo de C¡-4) -N- (alquilo de Ci -- ) -amino-alquilo de C -;, a lqui 1 su 1 fon i lo de Ci-j, a lqu i 1 sul fon i lamino de C-.-^-alquilo de C3- o - ( a i qui 1 su i f on i 1 o 21 de Ci-4 ) -N- ( alqui 1 o de C;_; ) -ami no-a 1 qu i lo de . , R-'L'' significa halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C 6, cicloalquilo de -¿--, cicloalquilo de , alquilo de C;.-., hidroxi-alquilo de C.-4, R"-alquilo de C1-3 o uno de los significados indicados para R~~, R21 significa alquilo de C1-4, ( -hidroxi-alquilo de C2-3, ?-alcoxi de Ci-4-alquilo de 2-6r ?-alquilamino de CV4-alquilo de C?-Í, ?-di- (alquilo de C1 _ .j ) -amino-alquilo de C2-Í, CO-ciclo-alquilenimino de C--£-alquiio de C;-s, fenilo, fenil-alquilo ae C1-3, alquilcarbonilo de C]-j, carboxi, alcoxicarbonilo ae C1-4 c alqui lsulfoni lo de C .j, R" significa fenilo, feni 1-a lcoxi de Cj--.., alcoxi de C1-4, alquiltio de C1-4, carboxi, alquilcarbonilo de C¡-4 , alcoxicarbonilo de C1- , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1-4, di- (alquilo de Ci-4 ) -aminocarboni lo, ciclo-alquileniminocarbonilo de C -6, . alquilsulfonilo de Ci- , alquilsul f inilo de C1-4, alqui lsulfonilamino de C1- , amino, alquilamino de Ci- , di- (alquilo de C;-j) -amino, ciclo-alquilenimino de C ñ, fenil-alquilamino de C-.-3, o N- (alquilo de C'1-4) -fenil-alquilamino de Ci_;, acetilamino, propionilamino, fenil ca bóni lamí no, f en i lea rboni lmet i lamino, hidroxi alqui i aminocarboni lo , ( 4 -mcrfol ini 1 ) -ca rboni lo , ( 1-pirrolidinil) -ca rboni lo, (1-piperidinil) carbón i lo, ( hexah idro-l-azepinil)-carbonilo, (4 -met i 1 - 1 -pipera zini 1 ) ca rboni lo, metilendioxi , aminocarbonilámino o alquilaminocarbonilamínc, mientras que los grupos y residuos R~', R'1, Rod, Rkb, RT=, R7 , R \ R1,j, R¿, RH, R :, Rl , R:S, R1', W, Y, A, Cy tienen el significado en lo anterior indicado. Preferiblemente, el grupo RJ significa H o alquilo de C]_4, particularmente preferible H o metilo, particularmente H. Si R1 y R" no están unidos entre si a través de un puente alquiieno, R1 y Pe independientemente preferible entre si representan un grupo alquilo de C j o cicloalquilo de C3-7, opciona luiente sustituido per el grupo R'J, mientras que un grupo -CH?- en la posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros puede reemplazarse por -0-, -S- o -NH-, N(alquilo de Cj ) - o -N (CO-0-alquilo de C;_^) -, o un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente mono- o pol i sus t i tuí do por el grupo R12 y/o monosust ituido por nitro, y uno de los grupos R1 y R2 también pueden representar H. Preferiblemente, los grupos R , R' independientemente entre si representan H, alquilo de C,-j, cicloalquilo de -.--,, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1-3, w-hidro:-:i-alquilo de C :-, «-(alcoxi de Ci--¡ ) -alquilo de Cr_^, alcoxicarbonilo de C¡_ -alquilo de C 4, carboxi-alquilamino de CV^-alquilo de C:_4, alquilamino de Ci- -alquilo de C;_4, di-alquilo de Ci_ —amino-alquilo de C2-4, ciclo-alquilenimi no de C3-c-alquiiO de C2-J, pirrolidin-3-iio, - (alquilo de C ., ) -pi rrol idi ni le, pirrolidini 1-alquilo de C 1 _3 , N- (alquilo de CV,-; ) -pirrol idini 1-alquile de C :,, piperidiniio, M- (alquilo de -piperidinilo, pipe ridinil -alquilo de C\.i-t N- (alquilo de Ci-a) -piperidinil-alquilo de -3, fenilc, fen i 1-alquilo de C¿-j, piridilc o pi r idil-alqu i lo de C-,.-., mientra.? que los grupos y residuos mencionados en lo anterior uno o más átomos de C puede mono- o polisustituirse por F y/o uno o dos átomos de C puede independientemente entre monosustituirse por Cl o Br, y el grupo fenilo o pirioiio puede estar nono- o pol i sust i t uido por el grupo R1" definido en lo anterior y/o puede monosustituirse por nitro. Los sust ituyentes preferidos de los grupos fenilo o piridilo mencionados en lo anterior se seleccionan del grupo F, Cl, Br, I, ciano, alquilo de C1-.1, alcoxi de C.-4, dif luorometiio, trifluorometilo, hidroxi, aminc, alqui lamino de C 1 _3 , di- (alquilo de Cs-;) -amino, aceti lamino, aminocarbonilo, dif luorometoxi , trif luorometoxi , amino-alqui lo de C,---, alquilamino de Ci-_-;-alquilo de Ci-3 y di- (alquilo de C1-3) -araino-alquilo de C1-3, mientras que un grupo fenilo puede también monosustitui se por nitro. Las definiciones particularmente preferidas de los grupos R1 y/o R*' se seleccionan cié entre alquilo de CL-.;, cicloalquilo de C2--., ciclcalquilo de C-;---a Iqu i lo de C 5 _3 , c -hidroxi-alqui lo de C2-3, t -aicoxi de Ci_—alquilo de C?-3/ alcoxicarboniJ.o de Ci-.i-alquilo de C.-i, carboxi-alquilo de C¡ - , mientras uno ce los grupos R1 y R'' puede también representar H. Particularmente preferible, al menos uno de los grupos RJ , Pt, y más preferiblemente los grupos, tienen un significado distinto de H. Si R! y P." forman un puente alquileno, se trata preferiblemente de un puente alquileno de C3--, en donde - un grupo -CH;- no adyacente al átomo de N del grupo t^R' puede reemplazarse per —CH=N - o -CH=CH- y/o - un grupo -CH;>- que es preferiblemente no adyacente al átomo de N del grupo R'PrN, puede reemplazarse por -0-, -S-, -C (=N-0-Rls) -, -C0-, -C(=CH2)- o -NR;--, más preferiblemente por -0-, -S- o -MR1"-, de tal manera que los neteroátomos no estén conectados directamente entre si, mientras que el puente alquileno definido en lo anterior, uno o más átomos de H pueden reemplazarse por P.'4 , y el puente alquileno definido en lo anterior puede sustituirse por un grupo de Cy carbo- o heterociel ico, de tal manera que la unión entre el puente alquileno y el grupo de Cy tiene lugar - a través de un enlace sencillo o doble, a través de un átomo de C coman, formando un sistema anular espi r ociclico, a través de dos átomos de C y/o de N comunes adyacentes, formando un sistema anular b ciclico fusionado, o a través de tres o más átonos de C /o de , formando un sistema anular puenteaclo, Preferiblemente también, R' y R- forman un puente alquileno de tal manera que R!Po - significa un grupo seleccionado de azetidina, pirrclidina, piperidina, azepanc, 2 , 5-dihidro- lH-pir ol, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina, 2,3,4,7-t et rah idro- 1 H-a zepina , 2 , 3 , 6 , 7 - 1 e r h i clro- 1 H-a ?epi na , piperazina, en donde la función imina libre sustituida por :', pipericin-4-ona, piperidin-4 -ona -ox ima , p ipe r id in- 4 -cna-G-alquilo de morfolina y t iomorfol ina , mientras que de acuerdo con la definición general de R1 y R2, uno o más átomos de H puede reemplazarse por R y/o los grupos mencionados en lo anterior pueden sustituirse por uno o dos grupos de Cy carbo- o heteroci el i co iguales o diferentes en una manera especificada de acuerdo con la definición general de RL y R~ . Particularmente los grupos Cy preferidos son cicloalquilo de C3-7, a za-ci c 1 oa 1 qui lo de C^_-, particularmente ciclo-alqui lenimino de C3-5-, asi como 1-alquilo de d-raza-cicloalquilo de C.-;--. El puente alquileno de C;_e formado por R1 y Re, en donde pueden reemplazarse los grupos · -CH - como especificados, puede sustituirse por uno o dos grupos de Cy carbe- o heteroci el ico , iguales o diferentes como se describió. Si el puente alquileno se une a un grupo de Cy a través de un e lace sencillo, Cy está preferiblemente seleccionado entre cicloalquilo cíe C;--?, cíe lc-alqui lenimino de C3-6-, lH-imida ??.?, tienilo y fenilo. Si el puente alquileno se une a un grupo de Cy a través de un átomo de C común, formando un sistema anular espi rocíe! ico, Cy está prefe iblemente seleccionado entre cicloalquilo de C-,-7, aza-cicloalquilo de C\;-:ir oxa -ciclos lqui lo de C4-3, y 2, 3-dihidro-lH-quinazolin-4-ona. Si el puente alquileno se une a un grupo de Cy a través de dos átomos de C y /o átomos do M comunes adyacentes, formando un sistema anular biciclico fusionado, Cy está preferiblemente seleccionado entre cicloalquilo de C a - ? , fenilo y tienilo. Si el puente alquileno se une a un grupo de Cy a través de tres o más átomos de C y/o átomos de , formando un sistema anular puenteado, Cy pre eribiemente significa cicloalquilo de C o a za - ( c icloa iqui lo de Cj-°) . Preferiblemente, el grupo X R1— ' R-se define de acuerdo con una de las siguientes fórmulas parcia les en donde uno o más átomos de H del heterociclo formado per el grupo R'P - pueden reemplazarse por 1 " y el anillo unido al heterociclo formado por el grupo RlR~N- puede mono- o pol isusr i z u i r se por F " a uno o más átomos de C, y en el caso de un anillo de fenilo puede también aOic onalmente monosust itui rse por nitro, y X', X'' independientemente entre si significar, un enlace sencillo o alquileno de Ci- , y si el grupo Y se une a X' o X' ' a través de un átomo de C, puede también significar -alquileno de C 3-0-, -alquileno de Ci-3)-NH- o -alquileno de C1-3-N (alquilo de Ci_3) -, y X'' puede adicionalmen a también significar -C-alquileno de C1-3-, -NH-alquilenc de Ct .3- o - (alquilo de Ci-3) -alquileno de Cj-3-, y si el grupo Y se une a X' o X' ' a través dé un átomo de C, puede también significar - H-, -N (alquile de d-3) - u -O-, mientras que en las definiciones mencionadas en lo anterior para X', X'', en cada caso un átomo de C puede sustituirse por R10, preferiblemente por un grupo hidroxi, ( -hidroxi-alquilo de CV-;, co-íalcoxi de C; -j ) -alquilo de C 3 y/o alcoxi de C 4, y/o uno o dos átomos de C en cada caso puede sustituirse por uno o dos sust ituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo de C;-,;, alquenilo de C:--e, alquinilo de Cr-É, cicloalquilo de C3 cicloalquilo de C,---alquilo de C , cicloalquenilo de C ? y cicloalqueni lo de C.¡.—alqui.lo-C¡.j, mientras que dos sust i tuyenr.es alquilo y/o alquenilo unidos entre si pueden unirse formando un sistema anular carbociciico, y en X' , X' ' , independientemente entre si en cada caso uno o más átomos de C pueden mono- o pol isustituirse por F y/o en cada caso uno o dos átomos de C independientemente entre si pueden monosustituirse por Cl o Br, y en donde R:', RI0, R 13 , R , RL , R2C, R'1 y X tienen los significados indicados en lo anterior y a continuación. En las definiciones preferidas y particularmente preferidas de R'R^ listadas en lo anterior, se prefieren las siguientes definiciones del sust ituyente RjJ: alquilo de C¡-^, alquenilo de C - , alquinilo de C2-4, icloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3_7-alquilo de Ci_3, hidroxi, co-hidroxi-alquilo de C1-3, alcoxi de 1-4, o)-(aicoxi de C1-4) -alquilo' de C 3, alquilcarbonilo de C1-4, carboxi, alcoxicarboni lo de C;-^, hidroxi-aiquilcarbonilo de C1-3, alcoxicarbonilo de C;_ —alquilo de C1-3, alcoxicarboni lamino de C;^, alcoxicai bonilamino de C1-4-alquilo de C1- , aminc, alquilamino de Ci-4, cicloalquilarriino de C3-7, N- (cicloalquilo de C;;--) -N- (alquilo de C,-ji -araino, di-(alquilo de C-,-4 ) -amino, amino-alquilo de C-.-3, alquilamino de Ci-í-alquilo de d- , cicloalquilamino de C3--7-alquilo de C1-3, N-cicloalquilo de C3-7-N- (alquilo de C1- ) -amino-alquilo de C1-3, di- (alquilo de C 4 ) -amino-alquilo de C1-3, ciclc-alquilenimino de C3-e~alquilo de C1-3, aminocarbonilo, a lqui laminocarboni 1 o de C i - i , cicloalquilaminocarbonilo de 3- , - ( cicloalquilo de C3-- -N- (alquilo de Cj -aminc za r oni lo , di- (alquilo de C1-4)- ~* 7 ami noca rbon i 1 o , pir idini 1-oxi , piridinil-arr.ino, piridir.il-alquilo de C 3-amino. Las definiciones más par icularmente preferidas del sustituyente R14 son alquilo de Cd-j, hidrcxi, oi-hicroxi-alquilo de Cj-.-, alcoxi de Cj-.;, o- (alcoxi de C , _.| .! -a loa i lo de C¡-;, amino-alquilo de C1-3, alquilamino de C;---alquilo de C-,-~-, cicloalquilairiino de Cs-i-alquilo de C1-3, N- ( cicloalqui lo de C3--7} -N- (alquilo de C1-4) -amino-alquilo de C-_-;,, di- (alquilo de C1-4 ) -amino-a lqui lo de C1- y ciclo-alquilenimino de C-^^-alquilo de d-3. Preferiblemente X significa un puente alquileno de C -8 en donde - un grupo -CH?- no adyacente al átomo de del grupo P^R-' puede reemplazarse por -CH=CH- o -C=C-, y/o - un grupo -CH;- no adyacente al átomo de N del grupo F^PoN, puede reemplazarse por -0-, -S-, -CO- o - R¾-, particularmente preferible por -0-, -S- o - R'1-, de tal manera que en cada caso no estén conectados directamente entre si cios átomos de 0, S o N, o un átomo de 0 y un á omo de S, mientras que R4 y Y puede unirse entre si, formando un sistema anular heterocicl ico, mientras que el puente X puede conectarse a R! , incluyendo el átomo de N unido a R1 y X, formando un grupo heterocicl ico, mientras que el puente X puede adicionalmente a conectarse también a PC, incluyendo el átomo de N unido a PC v X, formando un grupo he tei ocí el ico, y dos átomos de C o un átomo de C y un átomo de del puente alquileno puede unirse entre si por un puente alquileno de C1-4 adicional, y un átomo de C puede sustituirse por RJ° y/o uno o dos átomos de C, en cada case, puede sustituirse por uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo de Ci-e, alquenilo de C-¿- ;¿. , aiquinile ae C;_¿, cicloalquilo de C-,_-, cicloalquilo de Cv-7-alquilo de C ,, cicloa lquenilo de CV- y cicloalqueni lo de Cj_7-alquilo de C1-3, mientras dos sustituyentes alquilo y/o alquenilo pueden unirse entre si, formando un sistema anular carbocí clico, particularmente un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo . ' Preferiblemente, en el grupo X un grupo -CH¿-inmediatamente adyacente al grupo P R'N- no ha sido reemplazado por -0-, -S-, -(SO)-, -(SO;)-, -C0- o -NR4-. Si en el grupo X un grupo -CH;- del puente alquileno se reemplaza de acuerdo con la invención, este grupo -CH;- esta preferiblemente no conectado directamente a un heteroátomo, un enlace doble o triple. Preferiblemente, el puente alquileno X, X' o X' ' tiene ningún o no más que un grupo imino. La posición del grupo imino dentro del puente alquileno X, X' ó X'' está prefe iblemente de tal manera que junto con el grupo amino NR1?/ u otro grupo amino adyacente no forme ninguna función amínica, o no sean adyacentes entre sí dos átomos de N. Preferiblemente, X significa un puente aiquileno de C i - i no ramificado, y Si el grupo Y esté unido a X a través de un átomo de C, también puede significar -CH;-CH=CH-, -CH2-C=C-, alqui i enoxi de C;-j o aiquileno de C .-NR"-, mientras que " y Y puede unirse entre si formando un sistema anular heterocicl ico, mientras que el puente X puede conectarse a R1, incluyendo el átomo de M unido a R" y X, formando un grupo heterocicl ico , y en X un átomo de C puede sustituirse por R!G y/o uno o dos átomos de C, en cada caso, puede sustituirse por uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo de Ci-t, alquenilo de C r, alquinilo de C Í, cicloalquilo de C 7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C¡-;.;, cicloalquenil de C¾-7 y cicloalqueni 1 o de Cí-7-alquilo de CX-;,, mientras que dos sust ituyent es alquilo y/o alquenilo puede unirse entre sí, formando un sistema anular carbocí el ico, y en les grupos y residuos mencionados en lo anterior, uno o más átomos de C pueden mono- o polisust tuirse por F y/o uno o dos átomos de C independientemente entre sí pueden monosus t i t u i r se per Cl o Br, y en donde R: , R" y R1,J son como se definen en lo anterior y a continuación.
Particularmente preferible, X significa -CH2-, -CHi-CH:-, -CH*-CH¿-CH;- o -Chy-CH .-NRJ-CO- , y si el grupo Y esta unido con X a través de un átomo de C, también significa -CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-, -CH2-CH2-0-, -CK -CH2-CH2-0- , - CH2-CH2- R4- o -CH2-CH2-CH--NR4-, mientras que R Y puede unirse entre si, formando un sistema anular heterocicJ i co, mientras que el puente X puede conectarse a R1 incluyendo el aromo ce N unido a R1 y X, formando un grupo heterociclico, y en X un átomo de C puede sustituirse por Rlü, preferiblemente un grupo hidroxi, ?-hidroxi-alquilo de C 1- 3 , ?-alcoxi de CV^-alquilo de C1- 3 y/o alcoxi de i-¿, y/o uno o dos átomos de C independientemente entre si pueden sustituirse en cada caso con uno o dos grupos alquilo de Ci_.: iguales o diferentes, mientras que dos grupos alquilo puede unirse entre si, formando un sistema anular carbociclico, y en cada caso uno o más átomos de C pueden mono- o sustituirse por F y/o en cada caso uno o dos átomos de C independientemente entre si puede monosustituirse por Cl o Br. Más particularmente preferible, si el grupo Y está unido a X a través de un átomo de C, X significa -CH2-CH:.-0- , que puede sustituirse como especificó en lo anterior. Si FT se une a Y formando un sistema anular heterocíclico, Y tiene preferiblemente el significado de íenilo y R"1 tiene preferiblemente el significado de alquilo de C;-t o alquenilo de C¿--z.. Sistemas anulares heterocí clicos preferidos son indol, dihidroindol, dihidroquinoleína y tetrahidroquinoleína . El grupo R'' preferiblemente solo representa vinilo si R4 está unido a Y, formando un sistema anular heterocíclico. El grupo X preferiblemente no presenta ningún grupo ca rboni lo . Ventajosamente, el grupo X con el significado de alquilenoxi de C?-¿, particularmente -CH;-CH;-CH?-0- , no tiene sust ituyentes hidrcxi. Si un átomo de C se sustituye en X, X' o' X'', les sust ituyentes preferidos son seleccionados de entre los grupos alquilo de C,-¿, alquenilo de Cj-.-;, alquinilo de C--^, cicloalquilo de C3- , cicloaiquilo de C,-7-alquilo de Cd-s, hidroxi, ?-hidroxi-alquilo de C?-3, ?-alcoxi de Ci -^-alquilo de C1-3, y alcoxi de C1-4. Además, en X, X' o X'', un átomo de C puede disustituirse y/o uno o dos átomos de C pueden mono- c d i su s t i t u i rs e , mientras que los s us t i t u yent es preferidos se seleccionan del grupo de entre alquilo de C¡-¿, alquenilo de C2-4, alquinilo de C:-,¡, cicloalquilo de C3-7 y cicloalquilo de CV^-alquilo de C;-3, y dos sustituyentes alquilo de C1-4 y/o alquenilo de C;.-.i pueden unirse entre si formando un anillo carbociclico saturado o monoinsaturado.
Los sustituyentes más particularmente preferidlos de uno o dos átomos de C en X, X' o X' ' se seleccionan de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, ci clopropi lme t i lo, mientras que dos sustituyentes alquilo en un átomo de C pueden unirse entre si, formando un anillo carbocicl ico . Si Y significa un sistema anular biciclico fusionado, una definición preferida del grupo X es -CH-¿- , -Crb-CH?- y -CH;-CH -CH;-, particularmente -CH:- o -CH:-CH2-, que pueden sustituirse corno se especificó. Si el grupo X, X' o X'' uno c más átomos Ge C es o son sustituidos por un grupo hidroxi y/o alcoxi de preferiblemente el átomo de C sustituido no es inmediatamente adyacente a otro heteroátomo. Preferiblemente Z es un enlace sencillo, -CH?- o -CH2-CH2-, mientras que uno o dos átomos de independientemente entre si pueden mono- o disustituirse por F, CH3 o CPj, y/o una mono sustituirse por Cl. Definic ones particularmente preferidas de_ grupo Z son un enlace sencillo, -CH?- o -Crb-CHr-, particularmente un enlace sencillo. De acuerdo a una primera modalidad de los compuestos de acuerdo con la invención tienen un puente W, que se selecciona del grupo -CR6=R5b-0-, -CR6aR6b-NRf- , -CR R'b-CR7cR7c:- y -NRe-CR6aR6 - . De acuerdo con una segunda ¡nodalidad de los compuestos de acuerdo con la invención tienen un puente , que significa -CR^-CR70- . W preferiblemente significa -Crb-O-, -CH2-N ;-, -CH2-CH2- o -CH=CH-, mientras que los dos últimos significados en cada caso uno o eos átomos de C pueden independientemente entre si sustituirse por F, Cl, CH; o CF3. En las definiciones anteriores -CH2-0- y -CH;-NR&-, el grupo A está unido venta osamente con el puente W a través de un átomo de C. Definiciones preferidas del sustituyente Rs son H y metilo. Definiciones particularmente preferidas del grupo W: -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH:-NCH3- y -CH;-CH;-, particularmente -CH2-O-. Si el grupo W tiene el significado en lo anterior cié un puente opciona lmente sustituido -CH=CH-, el grupo Z es preferiblemente un enlace sencillo. Modalidades preferidas de esta invención, per lo tanto comprenden compuestos que pueden describirse en cada caso por las siguientes fórmulas la, Ib, Ic y Id: o J-X-Y-- Z — -C—CH2-0 · la R3 O R\ N-X-Y— Z—N-C—CH,-CH—A—B Ib R R3 O N-X-Y— Z N-C—CH„-NR—A—B Id R" R" en dende R1, Pó, X, Y, Z, Pó, Rc, A, B y b se definen como en lo anterior y a continuación, particularmente tiene los significados indicados como preferidos, mientras que R8, preferiblemente significa H o metilo. ' El grupo Y preferiblemente tiene un significado seleccionado de entre grupos fenilo cíclicos bivalentes, piridinilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indolilo, di h id roi ndo1 i 1 o , qu i no1 i n i i o , d i h i droqu i no 1 i n i 1 o , tet rah icroqu i ncl in i lo , i soqu inol i :\ i 1 o, dihiclroisoquinclinilo ó e t rahidro i soqu inol i n i lo , mientras que los grupos cíclicos mencionados en lo anterior pueden nono- o pol i sus i t ui rse por en uno o más átomos de C y en el caso de un grupo fenilo puede también adicionalmente monosustituirse per nitro, y/o por R"1 en uno o más átomos de N. R1 puede unirse a Y y /o X puede unirse a Y come se especificó en lo anterior. Particularmente preferible, una definición del grupo Y se selecciona ele los siguientes grupos cíclicos bivalente; y particularme te Y iene uno de los siguientes signi f icados mientras que los grupos cíclicos listados en lo anterior pueden mono- o poiisust ituirse por R~° en uno o más átomos de C, y en el caso de un grupo f en i lo puede también adicionalmente monosust ituirse por nitro, y /o uno o más grupos NH con pueden sustituirse por Pe ~ . El grupo Y es pref ribleme e no susti uido o mono- o disust ituide . Los sustituyentes R~L' particularmente preferidos del grupo Y se seleccionan de entre fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo de C1-4, aiquenilo de C_~-, , hidroxi, w-hidroxi-alquilo de C ; .. ?. , alcoxi de C I - J, trif luorometilo, tri f luorometoxi , alquinilo de C;_^, alcoxicarboniio de Ci_^, o- (alcoxi de C] _¾ ) -alquilo de C1- 3 , alcoxicarboni lamino de C ^, amino, alquilamino de C-.-^, di- (alquilo de C:-.¡) -amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de CV¿, di- (alquilo de Ci-n ) -aminocarboni lo, -CH =N-OH y -CH=N-0-¿lquiio de d- 4 . Los sustituyentes R~u más particularmente preferidos del grupo Y se seleccionan de entre fluorc, cloro, bromo, ciano, alquilo de C> _ 3 , alcoxi de Ci-;., t rif luorometilo, trifluorometoxi, y en el caso de un anillo de fenilo, también nit ro . Si Y es un grupo fenilo o piridinilo, el grupo fenilo o piridinilo es al menos monosust ituido, particularmente si el grupo W signifique opciona lmente sustituido -CK=CH- o -CF -CH;- Más particularmente preferible, e '¦ grupo Y significa L-fenileno sustituido, de la fórmula parcial, en donde L1 tiene uno de los significados indicados en lo anterior para 1"", preferiblemente F, Cl, Br, I, CH-., CF3, OCH3, OCFi, CN o ?0:·, o significa H. El grupo Y preferiblemente significa el fenileno monosustituido de acuerdo con la fórmula parcial anterior, si el puente W tiene el significado de -CH=CH-.
Un significado preferido del grupo A es arilo o net eroa i lo . Pre eriblemen e, el grupo A se selecciona de entre los grupos fenilo cíclicos bivalentes, piridinilo o naf tilo, que pueden mono- o pol i sus t i tu irse or R-u en uno o más átomos de C, en el caso de un anillo fenilo puede también adicionalmente monosustitui rse por nitro. Si o tiene el valor 0, el grupo A está preferiblemente mono-, di o trisustituiclo . Si b tiene el valor i, el grupo A está preferiblemente no sustituido o mono- o disustituido. Más particularmente preferible, A es uno de los siguientes grupos mientras que los grupos listados pueden mono- o pol isustituirse por ?t° como se especificó. Las definiciones fenilo y piridilo indicadas para el grupo A son preferidas cuando b tiene el valor 1. Los sustituyent.es particularmente preferidos R'° para el grupo A se seleccionan de entre fluoro, cloro, bromo, cieno, alquilo de C¡-4, alquenilo de C;-c, -CHO, hi droxi, c -hidroxi-alquilo de ¡-3, alcoxi de C-.- r t r i f luoromet i lo, Lrif luorometcxi, alquinilo de C;-;i, csrboxi, alcoxicarbonilo de Ci-4, ?- (alcoxi de CI-J) -alquilo de Cj-j, alco ica boni lamino de C ;, amino, a lqui lamino de C]^, di- (alquilo de C »! -ami;¡o, ciclo-alquilenimino de C3-;., aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de Ci-¿, di- (alquilo de C-,_^)-aminocarbonilc, -CH-N-OH y -CH = -0-a Iquilo de C¡-.;. Los sus t i t uyen tes más particularmente preferidos R~'J para el grupo A se seleccionan de entre fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C 1 -4 , t r i f lucróme t i lo , t r i f luorometoxi , carbcxi, alcoxicarboni lamino de C;- , alquilamino de C]-¿, di- (alquilo de C ^; -amino. Si b tenga el valor 0, un significado particularmente preferido del grupo A es fenilo sustituido de lá fórmula parcial en donde L"~ tiene uno de los signi icados indicados para R'° o significa H, prefe iblemente F, Ci , Br, I, CH¾, CF-., OCH-.;, OCF3, CN o N02, L"'' tiene uno de los significados indicados para R2u o significa H, preferiblemente F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NO;., alquilo de C]_j, cicloalquiio de C3- , cicloalquilo de 7-alquilo de C1-3, alcoxi de C1-;!, cicloalquilo de C3-7-O, cicloalquilo de C;---alcoxi de C;_^, -COO-alquilo de \-¿ o -COOH, q tiene el valer de O, 1 ó 2. con la condición ele que el grupo fenilo y naftilo pueden como máximo solo monosust it uirse por nitro. Par icularmen e preferible, A es fenilo sustituido de acuerdo con la fórmula parcial anterior, en el cual q significa 1 ó 2 y /o al menos un sust irruyente L" se encuentra en la posición meta con respecto al sustituyente 1 . El grupo A preferiblemente significa ei fenilo sustituido de acuerdo con la fórmula parcial anterior, mientras que q tiene el valor 1 ó 2 si ei puente W representa -CH=CH-, el grupo ? significa fenilo y b tiene el valor 0. Otra fórmula parcial preferida para A, particularmente si b cieñe el valor 0, es en donde la unión al grupo W a través del átomo de C con el número de posición 2 ó 3. Si b tiene el valor de 1, un significado preferido para el grupo B es arilo o heteroarilo, que pueden sustituirse como se especificó). Las definiciones preferidas del grupo B se seleccionan de entre fenilo, piridilo, tienilo y furanilo. Pa ticularmente preferible, el grupo B significa fenilo. El grupo B con ios significados indicado pueden mono- o pol isustituirse por Pr'J, y un grupo fenilo puede adiciona lmente también monosus i tuirse por nitro. Preferiblemente, el grupo B está mono-, di- o trisustituido, particularmente mono- o disust ituidc . En el caso de una monosustitución, el sustituyente está preferiblemente en la posición para con el grupo A. Los sust i uyentes particularmente preferidos R~" para el grupo B se seleccionan de entre fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo de Ci-<¾, hidroxi, w-hidroxi -a quilo de C1-3, alcoxi de Ci-.¡, trifluorometilo, trif luorometoxi , alquinilo de C?-4, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-<, 01- (alcoxi de Ci-^) -alquilo de C i - 3 , a lcoxicarboni lamino de C;-.;, amino, alquil.¡mino de C:-^, di- (alquilo de C1- ) -amino, ciclo-a lquilen imino de C3-,, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1-4 y di- (alquilo de C1-4) -aminocarbonilo. Los sust ituyentes particularmente más preferidos R"'L para el grupo B se seleccionan de entre fluoro, cloro, brome, ciano, CF3, alquilo de Ci_^, alcoxi de C;-j y trif luorometo i . El grupo 3 preferiblemente significa en ¿1 menos un anillo fenilo monosustituido, si el puente significa -CH=CH-, el grupo Y significa fenilo y b tiene el valer i. R tiene uno de los significados indicados para R1 , prefe iblemente uno de los significados indicados para RIC. Preferiblemente los significados preferidos del sustituyente R4 son H, alquilo de C-._t y alqueniio de CV.;. Si R está unido a Y, formando un sistema anular eterocí clico, particularmente los significados indicados para R"' son alquilo de C2-6 y alqueniio de C;_.-;.
Les grupos R~a, R':b representan H, alquilo de o CFi, preferiblemente H o metilo, particula mente H. Los grupos R'a, R':\ ' R d significan H, F, alquilo de C1-4 o CF3, preferiblemente H o metilo, particularmente H. El grupo R preferiblemente significa H o metilo. Si R11 es un grupo alquenilo de .-_-c- o alquinilo de C2-6, se prefieren las definiciones -CH=CH;, -CH=CH (CH3) , -CH=C(CH3)-. y -C=CH, -C=C-CH3. El sustituyente P. n preferiblemente no tiene ninguno de los siguientes elementos estructurales: a) -CO-arilo o -CC-heteroar i lo, particularmente -C0-fenilo, en donde heteroarilo, arilo y fenile pueden sustituirse, b) -C (=NH) -NH-, en donde los a omos de H pueden sustituirse /o c) - H-CO-NH-, en donde los áv.omos de H pueden sust ituirse . Preferiblemente, las definiciones del grupo Ro" son halógeno, hidroxi, ci ano, alquilo de C-,-,-,, cicloalquilo de C3-7 y alco i de C]-4. Particularmente preferible, Pó'J significa F, Cl, Br, I, OH, cian , metilo, dif luorometilc, t i f luoromet i lo, etilo, n-propilo, iso-propile, rnetoxi, dif luorometoxi, trif luorometox , etoxi, n-propoxi o iso-propo.xi . Las definiciones preferidas del grupo R' son alquilo de Ci- r alqui lcarbonilo de Ci-^, alquilsulfonilo de C1-4, -30?-Nn^ , -SO—NH-alquilc de C:-3, -SO;-N (alquilo do Ci^): y ciclo-alquil en imino de foni lo . Cy preferiblemente significa un grupo cicloalquilo de C3-7, particularmente un grupo cicloalquilo de C -7, un grupo cicloalqueni lo de .-?, pi r rcl id ini lo , piperidmi lo, pipera z ini lo, mor folini lo, tiomorfolinilo, arilo o heteroariio, representando arilo o heteroariio, mientras que arilo o heteroariio pre eriblemente significa un sistema anular monociclico o bicíclico fusionado, y los grupos cíclicos mencionados en lo anterior pueden mono- o pol i sust i t u i rse por Rt0 en uno o más átomos de C, y en el caso de un grupo fenilo puede también adicionalmente monosustituirse per nitro, y/o une o más grupos NH pueden sustituirse por R"1. Compuestos preferidos de acuerdo con la invención son aquellos en donde uno o más de los grupos, residuos, sustituyentes y/o índices tienen uno de los significados indicados como se prefieren. Compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención son aquellos en donde Y significa fenilo, lH-indolilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo o 1 , 2 , 3 , - tet rah idroquinolinilo de acuerdo con la definición descrita en lo anterior como es preferida, particularmente con fenilo sustituido por L1 de acuerdo con la fórmula parcial en lo anterior indicada, y/o A significa fenilo sustituido con LJ y L3 de acuerdo con la fórmula parcial en lo anterior indicada. Compuestos particularmente más preferidos de acuerdo con la invención son aquellos en donde A, X, ?, Z, R', R:, R~' y W independientemente entre sí tienen uro o más de los significados preferidos mencionados en lo anterior. Grupos preferidos de acuerdo a esta invención pueden describirse por las siguientes formulas ,?— CH,-CH,-CH,-N -C— CH.,-0- en donde R1 , R:, Z, R3, R4 , R£, R20, B y b tienen los significados indicados en lo anterior, y Z preferiblemente significa un enlace sencillo o -CH2-CH2-, RJ preferiblemente significa H o metilo, R" preferiblemente significa H, alquilo de C.-?, o alquenilo de C2-É, mientras que R'1 puede unirse a Y formando un sistema anular heterocici ico, particularmente preferible formando un grupo indol, di hidroi ndol , d: h id roqui noleina o t e L h i d oqu i noleina, Q significa CH o N, mientras que CH puede sustituirse por R20, B preferiblemente significa arilo o eteroarilo, particularmente preferible significa fenilo, piridilo, furanilo o tienilo, mientras que B puede mono- o pol i sus t i t u i r se por 2C R L preferiblemente significa fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo de C1-3, alcoxi de C _3, t r i f luoromet i le, tr i fluorometoxi o nitro, p tiene el valor 0 o 1, R"° preferiblemente significa fluoro, cloro, bromo, ciano, alquile de C;-.j, alquenilo de C?-e, -CHC, hidroxi, CJ-hidroxi-alqui lo de C ^ _ 3 , alcoxi de Ci_-, t r i f luoromet i lo, trif luorometoxi, alquinilo de C2-4, carbox i, alcoxicarbonilo ce C1-4, c - (alcoxi de C1-4) -alquilo de Cj-3, alcoxi carbón i lamino de C1-4, amino, alquilamino de C 4, di- (alquilo de C1-4) -amino, ciclo-alquilenimino de C~.-É, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de Ci_j, di- (alquilo de C 1 _ ,j ) — aminocarbonilo, -CH= -OH y -CH=N-0-a iqu i lo de C ,¡, r tiene el valor 1, 2 ó 3, si b tiene el valor 1, r puede también significar 0 y los compuestos de acuerdo con estip laciones (MI), (M2) y (M3) no esta incluidas. Los siguientes compuestos individuales se prefieren particularmente : N- [ 3-C loro- ? - i 2 -piper idin-l-i 1-etoxi ) - fen 11 ] -1 cloro- 4 -t r i f luoromet i 1 - fenoxi ) - cet amida 2 - (2-Cl-cro-4-tr if lucróme 1 . - fen i ) - - [ 3-ciano-diet i lamino-etoxi ) -fenil ] -acetamida 2- (2-Clcro-4-trif luoromet l-fenoxi) -K- [1- (2-diezilamino-etil) -2, 3-di hidro-lH-indo1-5-il ] -acetamida (4) H,C N- [3-Clcro-4- (3-dietilaminc-prop-l-inil) -fenil cloro- 4 -t r i f luoromet i 1-fenoxi ) -acetamida et i 1-fenoxi) -N-[l-(2-dietilamino-etil) -2, 3-dimet il-lH-indoi-5-il J -acetamida 2- (2-Cloro-4-trif luorometil-fenoxi ) -N- [ 1- (2-dietilamino-etil) -lr!-indol-5-il ] -acetamida IV" [' ''·' 2- (2-Clorc-4-tr i f luoromet il-fenoxi ) -N-di e t i 1 amino-et ox i ) - 3-met oxi - fen i 1 ] - cetamida 2- ( 3-Cloro-bifenil-4-iloxi ) -N- [ 3-c loro-di et i lamino-etoxi ) -fenil ] -acetamida N- [ 3-Cloro-4- (2-dietilamino-eto i i -fenil] -2- ( 2-cloro-4-trif luororaeti 1-fenoxi) -acetamida 2-(4-ter-butil-2-cloro-fenoxi)- - [ 3-cloro-4 - (2-diet i lamino-etoxi ) -fenil] -acetamida 3-Cloro-4-{ [3-eloro-4- {2-diet i lamino-etoxi) -fenilcarbamoil J -metoxi } -benzoato de metilo I-j- [ 3-Cloro- 4 - ( 2-diet i i ami no-etoxi ) -f enil ] -2- ( 2 , 4-dibromo- fenoxi ) -acetamida 2- (4-Bromo-2-cioro-fenoxi) -N - [2-clcro-4- (2-dietilamino-etoxi ) -f enil ] -acetamida ( 14i - [3-Cloro-4 - (2-dieti.Iamino-etoxi) - fenil] -2 - (4-yodo 2-metil-fenoxi )-ace amida (2-{2-cloro-4- [2- ( 2 , 4-dicloro-fenoxi) -acetilamino] -fenoxi } -etilamino) -acetato de metilo ' N- [3 -Cloro- 4- ( 2-pir rol idin-1 - i 1 -etoxi ) - f eni 1 ] -2- ( 2-cloro-4-t i f luorome i 1- fenoxi ) -acetamida N- { 3 -Clo o- - [2 - (e il-propi 1-amino) -eco i ] -fenil j (2-clo o-4-tri f 1 uororne t i 1 - fenox i ) -ace amida N- { 3 -C loro- - [ 2 - (etil-metii-amino) -etoxi] - f en i 1 } -2-; 2 -c loro- 4 -1 r i f luoromet i 1 - feno i ) -acetamida N - [ 3 -Clero- - (2-dietilamino-e oxi ) - frenil] -2- (2-cloro 4-diinetilamino-fenoxi)-acetamida (E) -N- [3-Cloro-4- ( 2-diet ilamino-et o i ) -fenil] -3- (2-cloro- 4 -t ri f luoromet i 1- feni i ) -ac i lamida - [ 3-Clo o-4- (2-dieti laminc-etox i ) -fenil ] -2- (2-cloro 4- ri f luoromet 11-fenilamino) -acetaraida - [ 3 -Cloro- 4 - ! 2-diet i lamí no-e to i } -fenil] -2 - (2-cloro 4-furan-2-il-fenoxi) -acetami el a N- [3-Cloro-4- (2-dietilamino-etoxi ! - feni 1 ] -2 - ( 2 -cloro 4 -t i ofen-2-il- feno i ) -a ce t amida N- 3-Cloro-4- ( 2-dieti lamino-etoxi ) - fenil ] -2- ( 2-cloro 4-piridin-3-il-fenc i)-acetam da 2- (2-Bromo-4-trif luorometil-fenoxi) -N- [3-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -acetamida N-{ 3-Cloro-4- [2- (2, 5-dih idro-pi rol- 1- i 1 ) -etoxi : en i 1 ) -2- ( 2 -el oro- 4 -t ri f luorome i i - f eno i ) - a ce amida 1- (2-{2-cloro-4- [2- ( 2-c 1e o- - ri f 1 uoromet i 1- fenoxi ) acet i lamino ] - feno i } -et 11 ) -p e i din- 4 -c r ox i lato de et N- [ 3 -Cloro- 4 - ( 3-diet i lamino-propox i ) -fen i 1 ] -2- ( 2-cloro-4-trif luoromet i 1-fer.oxi ) -acetam.i la - { 4 - [2 - ( 2-Aminomet il-pirrol idm- 1-il ) -etoxi]-3-c1 oro- feni 1 ) -2 - ( 2 -c1 oro- 4 -1 r i f 1 uorornet i 1 - f enox i ) -a cet amida N-{3-Clo o-4-[2-(2-di e ilaminometii-pi rolidin-1-i 1 ) -etoxi] - fen i 1 } - 2 - ( 2 - c 1 o ro- 4 - r i f 1 un rctnet i 1 - fenox i ) -acetémid N - [ 3-Brorno- - ( 2 -di e t i 1 ami no- et o i)-fenil ] - 2 - ( 2 - c 1 o ro 4 - 1 r i f luoromet il-feno i)-acetamida N- { 3-Cloro-4- [2- (4-metoxi-piperidin-l-il ) -etoxi] fenil } -2- (2-cloro-4-tr LI lucróme t i ' -fencxi ) -acetamida N-{3-Cloro-4- [2- (4-hidroxi -pi per idin-l-il ) -eto i fenil}-2-(2-clcro-4-tri f luoromet i 1 - fenox i ) - a ce tamida 2- (2-Clcro-4-trif 1 uorornet i 1 - fencxi ) -N- [4- (2-dietilarnino-etcxi) -3-nitro-fenil] - acetamida N- [ 3-Cloro- ( 2 - d i e t: i 1 ami no- e t ox i ' - fen i 1 ] - 2 - ( 2-c 1 o rc- 4 - TI r i f 1 uo ome to i - f en i lami no ) -a ce amide N- [ 3 -Cloro- 4- (2-diet i lamí no- eto i) -f enil ] -2 - (2-f luoro-4-trif luoromet i 1-fen i lamí n.c ) -¿cetsmids 2- ( 2 -Bromo- - 1 r i luoromet i 1- feni lamino) -N-[3-cloro- (2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida ( E ) - 3- ( 4 ' -Cloro-bifeni.l-4-i.l) - - ( -pipe id in- 1 ilmetil-fenil) -acrilamida N- [3-Cloro-4- ( 2-di et i iaminc-e 11 ami no ) -fenil] -2- (2-cloro-4-trif 1 uoromet i 1 - fenoxi ) - a ce z ami da N- { 3 -Clero- - [2- i -met i 1 -pi e r i d i n- 1 - 11 ) -et i lamino ] f en i 1 } -2- ( 2 -cloro- -u r i f luoromet i 1-fenoxi) -acetamida ( E ) - 3 - ( 4 ' -c 1 oro-bi e i 1- -i 1 j - - ( -dime t i laminómeti fenil -acr ilamicia (E! (4-cloro-feriil pic: piper i din- 1-i lmet i 1-fe il ) -acr i lamida (E)-N-{3-cloro-4-[2- ( -me il-pi eridin- 1-il ) -etilarnino] - fenil } - 3 - (2-clorc-4-tri f lucróme t il-fenil)-acrilamida (E) -N- [ 3-Cioro-4- ( 4 -me t i 1 -piper i d i r- 1- i lmet i 1 ) -fenil] - 3- ( 2-clor o-4 -t r i f 1 uo rome i 1 -fen i 1 ) -acr i lamida -Cloro- 4 - trif luoromet i 1 - f enox .i ) -N- [4 - ( . diet i lamino-et oxi ; -3-met i 1-fen 11 ] -acetamida (E) -3- (2-Cloro-4-trif lucróme: -fenil) - - [4- (2-ci ie t i 1 amino-et o i ) - 3-met i 1 - r eni 11 -a cr i lamida (E) -3- (2-Clcru-4-trif luoromet! 1-ferii ) - - [4- (2-dietilamino-etoxi) -3-metox i- fen i 1 ] -acrilamida ( E ) - - [3-Cloro-4- ( 2 -die t ilami nc-e i 1 ) -fenil] -cloro-4-t r i f luorometi 1 - fenil) - acrilamida !' N- [ 3 -Cloro- 4 - ( 2-d i er i lam no-e t 11 ) -fenil] - 2- (2 4 - 1 r i f luoromet il-fenoxi)-acetamida N- { 3 -Cloro- - [2- ( -r et i l -pi per i di r:-l-il ) -et i 1 1 -fenil}-2-(2-cloro-4-rrif luoromet i l-feno>: i) -acetamida incluyendo las sales de los mismos. Algunas expresiones utilizadas en lo anterior y en lo siguiente describen los compuestos de acuerdo con la invención ahora se definirá más completamente. El término halógeno significa un átomo seleccionado de entre F, Cl, Br e I, particularmente F, Cl y Br. El término alquilo de Ci-n, donde n tiene un valor de 3 a 8, significa un grupo hidrocarburo saturado, ramificado o sin ramificar, con 1 a n átomos de C. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo n-propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, ter-pentiio, n-hexilo, iso-hexilo, etc. El término alquileno de C1-n, donde n puede' tener un valor de 1 a 8, significa un puente hidrocarburo saturado, ramificado o sin ramificar, con 1 a n átomos de C. Ejemplos de tales grupos incluyen metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), 1-metil-etileno ( -CH (CH3) -CH2-) , 1 , 1-dimetil-etilono (-C(CH3)2-CH2-), n-prop-1, 3-ileno ( -CH2-CH2-CH2- ) , 1 -met i lprop- 1 , 3- i le o (-CH (CH3) -CH -CH -) , 2-metilprop-l , 3-ileno (-CH.-.-CH (CH;) -CH:-) , etc., asi como las formas de reflejo simétrico correspondientes . El término alquenilo de C ;., donde n puede tener un valor de 3 a 6, significa un grupo hidrocarburo, ramificado o sin ramificar, con 2 a n átomos de C y al menos un enlace doble C=C. Ejemplos de tales grupos incluyen vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-pr openi 1 ~>, 1-buteniio, 2-buteni '. o, 3-buter.ilo, 2-metil-l-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etc. El término alquinilo de Cj--,f donde n tiene un valor de 3 a 6, significa un qrupc hidrocarburo, ramificado o sin ramificar, con 2 a n átomos de C y un enlace triple C=C . Ejemplos de tales grupos incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, iso-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-met il-l-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentiniio, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 3-met i 1-2-butinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4- exinilo, 5-hexinilo, etc. El término alcoxi de Ci-n significa un grupo alquilo de Ci-n-O-, en donde alquilo de Ci-n se define como en lo anterior. Ejemplos de tales grupos incluyen metcxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi, neo-pentoxi, ter-pentoxi, n-hexcxi, isc-hexoxi, etc. El término alquiltio de C;_n significa un grupo alquilo de C:-r.-S-, en donde alquilo de CVn se define como en lo anterior. Ejemplos de tales grupos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, n-pentiltio, i.co-pentiltio, neo-pentiltio, ter-oent ilt io, n-hexiltio, iso- exilt io, etc. El término a lqu i lcarbon i lo de C. i - r¡ significa un grupo alquilo de Ci-n-C ( =0) - , en donde alquilo de Ci-n se define ccnvc en lo anterior. Ejemplos de tales grupos incluyen met i lea boni lo, er. ilearbenile, n-propilcarbonilo, iso-propi Icarbonilo, n-but i Icarbonilo, iso-butilcarbonile, sec-buti Icarbonilo, t er-but i i carbón i 1 o , n-penriicarbonilo, iso-pentilcarbonilo, neo-pent.; Icarbonilo, ter-pent i Icarbonilo, n-hexiicarbonilo, iso-hexilcarbonilo, etc. El término cicloalquilo de C 3_n significa ur. grupo mono-, bi-, tri- o espirocarbociclico, saturado con 3 a n átomos de C. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropi lo, ciclobutilc, ciclopent i lo, ciclohexiio, ciciohep :i lo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododeci lo, bi cicle [ 3 , 2 , 1. ] oct i lo, espiro [ 4, 5 ] deciio, norpinilo, norbeniio, norcarilo, adamantilo, etc. El término cicloelquenilo de 0,_n significa un grupo mono-, bi-, tri- o espirocarbociclico monoinsaturados con 5 a n átomos de C. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopenteni lo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, cicloocteniio, ciclononeni lo, etc . El término cicloalqui lea rboni lo de. C?_n significa un grupo cicloalquilo de C;...-C (=0) -, en donde cicloalquilo de C;_r¡ se define como en lo anterior. El término arilo significa un sistema anular carbociclico aromático, tal como por ejemplo fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azuier.ilo, ti fen: ler. i. lo, etc. Un significado particularmente preferido de "a rilo" es fenilo. El término ciclo-alquilenimino cié C3-7 significa un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 3 a 7 unidades de metileno asi como un qrupo imino, efectuándose la unión al resto de la molécula a través del grupo imino. El término ciclo-alqui leniminoca rboni lo de C3--significa un anillo de ciclo-alquilenimino de C;_7 definido en lo anterior, que está unido a través del grupo imino con un grupo carbonilo. El término heteroarilo utilizado en esta solicitud significa un sistema anular heterocí clico aromático que además comprende al menos un átomo de C uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 y/o S. Ejemplos de tales grupos furanilo, tiofenilo, pirroliio, cxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2, 3- ria zol i lo, 1 , 3 , 5- ía zol 1 lo, piranilo, piricilo, piridazinilo, pirimidiniio, pirazinilo, 1 , 2, 3-triazinilo, 1,2, -triaziniIo, 1,3, 5-triazinilc, 1,2,3-oxadiazoli lo, 1 , 2 , 4 -oxadiazoli i o , 1, 2, b-oxacliazclilo, 1,3,4-oxadia zol i lo, 1 , 2 , 3- 1 iadi zol i le , 1 , 2 , -t iadia zol i lo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurani lo, benzot ofen i ] o (tianaftenilo) , indazolilo, ben zoimida zol i 1 o , benzot ia zoli lo , ben zoi sot i a zol i lo , benzooxa zolilo, ben zoi soxa zol i 1 o, purinilo, qui na zol i n i 1 o , qu i nol i z i n i 1 o, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, nafti ridinilo, pteridinilo, carbazoiilc, azepinilo, diazepinilo, acridinilo, etc. El término heteroarilo comprende también los heterocícl ices parcialmente hidrogenados, sistemas anulares aromáticos, particularmente aquellos listados en lo anterior. Ejemplos de tales heterociclicos parcialmente hidrogenados sen 2, 3-dihidrobenzofuranilo, pirrolinile, pirazolinilo, indolinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazepinilo, etc. Particularmente preferible, heteroarilo significa un sistema anular heteroaromático mono- o biciclico. Los términos tales como aril-aiquilo de CVn, heteroari i-alquilo de CV,-, etc. se refieren a alquilo de CVri, como se definió en lo anterior, que está sustituido con un grupo arilo o heteroarilo. Muchos de los términos indicados en lo anterior pueden utilizarse varias veces en la definición de una fórmula o grupo, y en cada caso tienen uno de los significados indicados en lo anterior, independientemente entre si. El término "insaturado", por ejemplo en "grupo carbociclico insaturado" o "grupo heterociclico insaturado", como se utiliza particularmente en la definición del grupo de Cy, comprende, además los grupos mono- o pcl i insa turados, los grupos completamente insaturados correspondientes, pero particularmente los grupos mono- y di insaturados . El término "opcionalmente sustituido" utilizado en esta solicitud indica que el grupo de este modo designado es cualquiera que mono- o polisustituido por los sust i tuyentes especificados. Si el grupo en cuestión es polisustituido, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El átomo de H de cualquier grupo carboxi presente o un átomo de H unido a un átomo de (grupo inino o amino) puede reemplazarse en cada caso por un grupo adherido in vivo. Por un grupo que puede adherirse in vivo de un átomo de N significa por ejemplo un grupo hidroxi, un grupo acilo tal como el grupo benzoilo o piridinoilo, o un grupo alcanoiio de Ci-ie tai como el grupo formilo, acetiio, propionilo, butanoilc, pentanoilo o hexanoilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo alccxicarbonilo de Ci-ie tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarboni'lo, ter-butoxicarbom lo, pentoxicarbonilo, hexiloxica bonilo, oct i lo ica rbon ilo, non i lo i carbón 11 o, deci loxica rboni lo , undeciloxicarbonilo, dodeciioxicarooni lo o hexadeciloxicarboni lo, un grupo feml-alcoxicarboniio de Ci-¿ tal como el grupo bencilo icarbonilo, feni letoxicarooni le o : eni lpropoxicarboni lo , un grupo a lqui Isul f or¡i lo de Ci -;--a lcoxicarl-oni lo de C2-4, alcoxi de C.-;-alccxi de C-^-alcoxicarboni lo de C--,¾ o ReCO-C- (RfCRg) -0-C0, en donde Re significa un grupo alquilo de C1-3, cicloalquilo de C5-7, fenilo feni 1 -a lquilo de Ci_;, R£ significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-3, cicloalquilo de C5-7 o fenilo, y Rq significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Cj_ 3 o ReCO-0- (RfCK.g) -0, en donde R a R:, se definen como se ha en lo anterior, entrando en consideración para un grupo amino, adicionalmente, el grupo ftalimido, y lo cual ser empleados asi mismo los grupos éster mencionados en lo anterior como grupo transformable in vivo a un grupo carboxi. Los residuos y sustituyentes antes descritos pueden estar sustituidos con flúor una o más veces, de la manera que se ha descrito. Son grupos alquilo fluorados preferidos f luorometilo, di f luoromet i lo y trif luorometilo. Son grupos alcoxi fluorados preferidos f luorometoxi , dif luorometoxi y trif luorometoxi . Son grupos a Iqui 1 sul f ini lo y aiquiísulfonilc fluorados preferidos t r i f 1 uorometi 1 su 1 f ini lo y trifluorometilsulfonilo. Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención pueden poseer grupos ácidos, pri ncipa lrr.ent e grupos carboxilo, y/o grupos básicos tales como, por ejemplo, funciones amino. Los compuestos de la fórmula general I pueden presentarse, por lo tanto, como sales internas, como sales con ácidos inorgánicos farmacéuticamente utilizables tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfónico o ácidos orgánicos (tales como por ejemplo ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido acético) o como sales con bases farmacéuticamente utilizables tales como hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos o a 1 ca 1 inotér reos , hidróxidos de zinc o de amonio, o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, dietilamina, trietilemina, t ietanolamina , y otras. Se pueden obtener los compuestos de acuerdo con la invención utilizando métodos de síntesis en principio conocidos. Preferiblemente, se obtienen los compuestos de manera análoga a los métodos de preparación que se explican a continuación con más detalle, y que constituyen asimismo un objeto de esta invención. Las abreviaturas empleadas en lo que sigue están definidas en la introducción a la parte experimental, o son en si habituales para un experto en la técnica. El término alquilo empleado en los esquemas de reacción A, B y C significa alquilo de Ci-,¡, en tanto no se indique otra cosa. Si los materiales de partida o productos intermedios que se indican a continuación contienen grupos R1, R~, R"', X, Y, Z, A ó B con funciones amina, éstas se emplean preferiblemente en forma protegida, por ejemplo con un grupo protector Boc, Fmoc o Cbz, y son liberadas al final de las reacciones por métodos habituales. De acuerdo con el esquema general de reacción A se hace reaccionar significa un éster alquílico de ácido halogenoacét ico (A-l), preferiblemente éster etílico de ácido bromoacético opciona lmente sustituido, con un compuesto de hidroxi (A-25 , por ejemplo un fenol, en una relación molar de 1:1 hasta 2:1, en un solvente adecuado, en la presencia de una base adecuada. Son bases adecuadas, particularmente, aminas terciarias tales como triet i lamina o base Hünig, asi como carbonatos de metal alcalino, por ejemplo carbonato ce potasio. Las reacciones son llevadas a cabo en un solvente adecuado, empleándose preferiblemente DMF. La reacción tiene lugar en un periodo de tiempo de 4 a 24 horas, en un rango de temperaturas a partir de temperatura ambiente a 120 °C, preferiblemente a 60 °C hasta 100 °C. Tras ser purificados, los ésteres alquil icos de ácido ari loxi-acé ico (A-3 ) asi obtenidos son hidrolizados para proporcionar los co respondientes ácidos ari loxi-acéticos (A-4) . La reacción se lleva a cabo preferiblemente en mezclas de etanol-agua, en la presencia de un exceso de hidróxido de metal álcali, por ejemplo 2-5 equivalentes de hidróxido de sodio. La reacción se lleva a cabo en un periodo- de tiempo de 1 a 4 oras, en un ' rango de temperatura ambiente a 80 °C. Los ácidos a r i loxi-acét icos (A-4) después de la purificación se acopian con una anilina (A-5) para formar la amida (A- 6) . La activación del ácido acético necesaria se lleva a cabo preferiblemente utilizando un anhídrido mezclado o utilizando reactivos de acoplamiento. El anhídrido mezclado del ácido ari loxi-acét ico (A-4) relevante es ©repa ado preferiblemente mediante reacción del ácido acético con un 6 exceso de clorofórmalo de alquile, preferiblemente elorer orma to de isopropiio, en una relación molar de 1:1 a 1:1.2. Se utilizan preferiblemente bases aminas terciarias, por ejemplo N-met i lmorfol ina , utilizadas en la cantidad equimolar al cloroformato de alquilo respectivo. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como THF, a temperaturas entre -10°C y -5°C, y tiene lugar en un periodo de tiempo de 10 a 30 minutos. El anhídrido mezclado de este odo: obtenido es preferiblemente reaccionado con un compu sto de amina ;A-5), por ejemplo una anilina, sin la purificación adicional. Se utiliza la anilina en exceso relativo para el ácido acético (A-4), preferiblemente 5-10% mol. La reacción se lleva a cabo por ejemplo, a temperatura ambiente y en un periodo de tiempo de 1 a 4 horas. Otra reacción preferida proporciona la amida (A-6) mediante acoplamiento de la anilina (A-5) con el ácido ariloxi-acético (A-4) correspondiente con la ayuda de reactivos de acoplamiento peptídicos en un solvente adecuado utilizando una base adecuada. Preferiblemente se utiliza el ácido ariloxi-acético (A-4) y una anilina (A-5) en una relación molar de 1.5:1 a 1:1.5. Por ejemplo, se utiliza como reactivo de acoplamiento eptidico TBTU, utilizado en una cantidad equimolar o en exceso-, preferiblemente a partir de la cantidad equimolar a un exceso del 50% mol. Alterna i amente, la reacción también puede llevarse a cabo en la presencia de una cantidad de HOBt equimolar a la de TBTJ. Solventes preferidos THF y DMF, en un rango de tempera u as a partir de temperatura ambiente a 80°C, preferiblemente desee la ambiente a 40°C. Se utilizan las bases preferiblemente aminas terciarias tales como t ietiiamina o base Hünig.
Esquema de reacción A: (W representado -CH;-0-) O Alky .J^ ,Hal + HO — A— f-B jb (Al) -;A-2¡ P. ' H N-X- -Y- -M (A-5¡ O O · A · B N -X-Y — 2 - N ¡A-61 R5 De acuerdo con el esquema general de reacción B, un haloacetato de alquilo (B-l), preferiblemente bromoacetato de etilo, se reacciona con un compuesto de amina (B-2 ), por ejemplo una anilina, en un exceso, preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 1.2:1, en un solvente adecuado y en la presencia de una base adecuada. Son bases adecuadas, particularmente, aminas terciarias tales come base Hünig. El solvente utilizado preferiblemente es base Hünig, DMF o mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo en un periodo de tiempo de 4 a 48 horas, en un rango de temperatura de 90°C a 130°C. La reacción adicional del acetato de etilarilamino (B-3) se llevo a cabo análogamente al esquema general de reacción A, mediante hidrólisis para formar ácido arilamino-acético (B-4) . La amida (B-6) se prepara preferiblemente a partir del acido acético (B-4) y la anilina (B-5) utilizando TBTU y una base adecuada, en un solvente adecuado. Se utilizan preferiblemente el ácido ari lexi-acét ico (B-4) y la anilina (B-5) en una relación molar de 1.5:1 a 1:1.5. El reactivo de acoplamiento peptidico se utiliza, por ejemplo, TBTU, que es utilizado éste en una cantidad equimolar o en exceso, prefe iblemente en una cantidad equimolar de 50% mol en exceso. El solvente preferido es DMF, en un rango de temperatura a partir de la temperatura ambiente a 80 °C, prefe iblemente de temperatura ambiente a 40°C. Se utilizan preferiblemente como ba.ies aminas terciarias tales como base Hünig.
Isquema de reacción B: (W representando -CH^-NR"'- con R" en este : j emplo ) alquilo .,Ha; + ?, A- O (B- 1 ) (B-2t O alquilo ^-0- N A- -B (B-3) Q !; H - -, (B-4 ) M-— A-pB !. HO 1 JJ O a ; j H H\ ,-- ^ — A— t-B ¡. (B-6) N— X — Y — 2 — N 1 J b } nz/ R 1- - De acuerdo con el Esquema de reacción C se prepara un éster de ácido acriiico (C-3), por ejemplo un feni lac r i la o de etilo opcion Inente sustituido por mediante la reacción pa ladio-ca t a 1 i zada de un acrilato de alquilo (C-l) y un haluro de arilo (hetero) (C-2) . Preferiblemente se agregan arilbromuro (hetero) y ariiyoduro (hetero) (C-2) para la reacción en exceso en relación molar de 1:1 a 1:1.5. El solvente se puede utilizar por ejemplo, acetonitrilo a 80°C. El catalizador de paladio se utiliza preferiblemente acerato de paladio ( 1.7 ) (1% mol; en combinación con tri-o-tolilfosf ina (3 a 4% mol) . Bases adecuadas son aminas terciarias tales como trietilamina . Después de la purificación, se hidioliza el éster de ácido acrilico (C-3) para formar el ácido acrilico correspondiente (C-4) . La reacción se leva a cabo preferiblemente en mezclas de etanol-agua en la presencia de hidróxidos de metal álcali cales como idr ó ido de sodio (200-300% mol) . La reacción toma luqar en un periodo de tiempo de 1 a 4 horas a temperatura ambiente. Después de la purificación, el compuesto de ácido acrilico (C-4) es acoplado con un compuesto de amina (C-5), por ejemplo una anilina, para formar la acriiamida (C-6) . La activación del ácido acrilico (C-4) necesaria tomar lugar análogamente al Esquema general de reacción f , preferiblemente a través de un anhídrido mezclado o utilizando reactivos de acoplamiento tales como TBTU o TBTU en combinación con HOBt.
Esquema de reacción C: (W representando -CH (C-1 ) iC-2) N-X— Y- -N (C-S i' R I , Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ventajosamente también obtenerse utilizando métodos descritos en los siguientes Ejemplos, que pueden combinarse también cor, métodos conocidos por la persona experta, por ejemplo a partir-de la literatura. Los compuestos esterecise éricos de la fórmula (I) pueden separarse en principio por métodos usuales . Se consigue la separación de los cliasterecmeros respectivos en virtud de sus propiedades fisicoquímicas diferentes, per ejemplo mediante cristalización fraccionada e». solventes adecuados, mediante cromatografía de alta presión o cromatografía en columna utilizando fases estacionarias quirales o, preferiblemente, no quirales . Los racematos cubiertos per la fórmula general (I) pueden separarse por ejemplo, mediante HPLC sobre fases estacionarias quirales adecuadas (por ejemplo Chiral AGP, Chiralpak AD) . Los racematos que contienen una función básica o ácida pueden separarse también a través de sales diastereoméricas, ópticamente activas que se originar. por reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido (+) o (-)-ácido tartárico, ácido (+)- o (-)-ácido diacetiltartár ico, (+) o (-)-tratrato de monometilo o' (+)-ácidc canforsulfónico, o una base ópticamente activa, por ejemplo con (R) - ( + ) -1-feniletilamina, (S )-(-)- 1- feni let ilamina o (S)-brucina . De acuerdo con el método de isómeros separados, el racemato de un compuesto de la fórmula general (I) se reacciona con uno de los ácidos o bases ópticamente activos mencionados en lo anterior, en cantidades equimclares en un solvente, y se separan las sales ópticamente activas, diastereoméricas, cristalinas, obtenidas, aprovechando su diferente solubilidad. Esta reacción puede llevarse a cabo en cualquier tipo de solvente, en tanto que muestre una diferencia suficiente en términos de la solubilidad de las sales. Se utilizan preferiblemente metanol, etanol o mezclas de ios mismos, por ejemplo en una relación en volumen 50:50. Después cada una de las sales ópticamente acti as se disuelven en agua, neutralizadas cuidadosamente con una base, tal como carbonato sodio o carbonato potasio, o con un ácidc adecuado, por ejemplo con cido clorhídrico diluido o con ácido rr.etansulfónico acuoso, y de esta manera se obtiene el correspondiente compuesto libre en la forma de (+) o (-) . El enantiómero solo (R) o (S), o una mezcla de dos compuestos diastereoméricos ópticamente activos cubiertos por la fórmula I pueden obtenerse también mediante el desempeño de la síntesis descrita en lo anterior con un componente de reacción adecuado en la configuración (R) o (S) . Como ya se ha mencionado, les compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse en sales de los mismos, particularmen e para el uso farmacéutico en sales fisiológica v farmacológicamente aceptables de los mismos. Estas sales pueden presentarse, por un lado, come sales por adición de ácidos fisiológica y farmacológicamente aceptables, de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos . Por otero lado, en el caso de hidrógeno unido de manera ácida, el compuesto de la fórmula (I) puede convertirse también en sales fisiológica y farmacológicamente aceptables, por reacción con bases inorgánicas, con cationes de metales alcalinos alcalinotérreos como contráión. Para obtener las sales por adición de ácidos entran en consideración, por e- emolo, el ácido clorhídrico, ácido brcmnidr ico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansul fónico, acido toluensul fónico, ácido bencensulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Se pueden utilizar, además, mezclas de los ácidos mencionados en lo anterior. Para preparar las sales de metal alcalino y de metal alcaiinotérreo de los compuestos de la fórmula (I) con hidrógeno unido de manera ácida entran en consideración, preferiblemente, los hidróxiclos e hidruros alcalinos y a lea 1 moté r reos , siendo preferíaos ios hidróxidos e hidruros de los metales alcalinos, particularmente de sodio y de potasio, y siendo especialmente preferidos el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, incluyendo sales fisiológicamente aceptables de los mismos, producen una actividad ancagoní stica del receptor de MCH, particularmente del receptor MCH-i, y manifiestan buena afinidad en estudios de fijación a receptor de MCH. en la siguiente parte experimental se describen los sistemas farmacológicos de ensayo acerca de propiedades antagonistas de MCH . Como antagonistas del receptor de MCH, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados venta osamente como sustancias activas farmacéuticas para la prevención y/o el tratamiento de síntomas y/o enfermedades causados por MCH o que se encuentren en otra relación causal con MCH . En general, los compuestos de acuerdo con la invención presentan escasa toxicidad, buena aptitud para ser absorbidos por vía oral y transitividad intracerebral, particularmente íacilidad de acceso ai cerebro. Por lo tanto, los antagonistas de MCH que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención son adecuados, particularmente en mamíferos tales como, por ejemplo, ratas, ratones, cobayas, liebres, perros, gatos, ovejas, caballos, cerdos, vacas, monos, y en el ser humano, para la prevención y/o el tratamiento de síntomas v/o enfermedades causados por MCH o que se encuentran en otra relación causal con MCH. Las enfermedades causadas por MCH o que se encuentran en otra relación causal con MCH son particularmente trastornos metaoólicos tales como, por ejemplo, obesidad, y trastornos de la alimentación tales como, por ejemplo, bulimia, incluyendo la bulimia nerviosa. La indicación de obesidad comprende sobre todo la obesidad exógena, obesidad hiperinsul inaria, obesidad hiperplásmica, adiposidad hiperf isial, obesidad hipoplásmica, obesidad hipotiroidea, obesidad h ipot a 1 árnica , obesidad sintomática, obesidad infantil, obesidad del tronco, obesidad alimentaria, obesidad hipogonádica, y obesidad central. Se nombrarán también en este ámbito de indicación la caquexia, anorexia e hiperfagia. Los compuestos ce acuer:lo con la invención pueden ser adecuados, particularmente, para disminuí.: el hambre, rr.oderar el apetito, controlar el comportamiento de alimentación y/o producir una sensación de saciedad. Pueden ser apropiados, además de para las enfermedades causadas por MCH o que se encuentran en otra relación causal ccn MCH, también para la h ipe r 1 ipidemi a , celulitis, acumulación de grasa, mastocitosis maligna, mastocitosis sistémica, trastornos emocionales, trastornos de la afectividad, depresiones, estados de angustia, trastornos del sueño, trastornos de la reproducción, trastornos sexuales, trastornos de la memoria, epilepsia, formas de la clemencia y trastornos hormonales. Los compuestos de acuerdo ccn la invención son también adecuados como sustancias activas para la prevención y/o el tratamiento de otras enfermedades y/o trastornos, particularmente los asociados a la obesidad, tales como por ejemplo diabetes, diabetes mellitus, pa ticularmente diabetes tipo II, hi perglicemia, particularmente hipergl icemia crónica, complicaciones diabéticas, incluyendo retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefrcpatía diabética, etc., resistencia a la insulina, tolerancia patológica a la glucosa, encefa lorragia , insuficiencia cardiaca, afecciones cardiocirculatorias , particularmente arteriesclerosis e 67 hipertensión arterial, artritis y gonitis. Los antagonistas de MCH y las formulaciones de acuerdo con la invención pueden ser utilizados venta osamente en combinación con una terapia alimenticia tai como, por ejemplo, una terapia alimenticia para la diabetes, y ejercicio. Otro campo de indicación para el cual son ventajosamente adecuados los compuestos de acuerdo con la invención es la prevención y/o tratamiento de trastornos de la micción, tales como por ejemplo incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, ansia de orinar, nicturia, enuresis, siendo o no necesario que la vejiga hiperactiva y el ansia de orinar estén asociados con hiperplasia prostética benigna. La dosificación necesaria para conseguir un efecto correspondiente asciende convenientemente, en el caso de la administración intravenosa o subcutánea, a 0.001 a 30 mg por kg de peso corporal, pre eriblemente 0.01 a 5 mg por kg de peso corporal, y en el caso de la administración por vía oral, nasal o por inhalación, a 0.01 a 50 mg por kg de peso corporal, preferiblemente 0.1 a 30 mg por kg de peso corporal, en cada caso de 1 a 3 veces al día. Para este propósito, los compuestos de la fórmula I preparados de acuerdo con la invención pueden formularse, opcionalmente en combinación con otras sustancias activas, tales como las que se describen con detalle más adelante, junto con uno o más portadores y/o diluyentes inertes usuales, per ejemplo almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcr ist a 1 ina , estearatc de magnesio, polivinilpirroiidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua /et anol , agua /glicerina , agua/sor ita, agua/polietilenglicol , propi 1 ene; 1 icol , alcohol cetilestearí lico, carboximetilcelulosa o sustancias que contienen grasas tales como grasa sólida, o mezclas apropiadas de los mismos, en preparaciones galénicas usuales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, obleas, polvos, granulados, soluciones, emulsiones, jarabes, aerosoles para inhalación, pomadas y supositorios. Además a composiciones f rmacéuticas la invención también cubre las composiciones que contienen al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención junto a una o más excipiente auxiliares fisiológicamente aceptables. Tales composiciones pueden ser también, por ejemplo, alimentos, que pueden ser-sólidos o líquidos, en los cuales se incorpora el compuesto de acuerdo con la invención. Para las combinaciones antes mencionadas entran en. consideración como otras sustancias activas, particularmente, aquellas que, por ejemplo, refuerzan la eficacia terapéutica, en relación con una de las indicaciones mencionadas, de un antagonista de MCH de acuerdo con la invención y/o permiten disminuir la dosificación de un antagonista de MCH de acuerdo con la invención. Preferiblemente son una o más sustancias activas seleccionadas del grupo compuesto por: sustancias activas para el tratamiento de diabetes , sustancias activas para el tratamiento de complicaciones diabéticas, sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, preferiblemente distintas de antagonistas de MCH, sustancias activas para el tratamiento de la hipertensión arterial, - sustancias activas para el tratamiento de la hiperl ipidemia , incluyendo arteriosclerosis, sustancias activas para el tratamiento de la artritis, ' sustancias activas para el tratamiento de estados de angustia, sustancias activas para el tratamiento de depresiones . Las categorías mencionadas en lo anterior de sustancias activas ahora se explicarán en más detalle por medio de ejemplos. Ejemplos de sustancias activas para el tratamiento de diabetes son sensibilizadores a la insulina, aceleradores de la secreción de insulina, biguanidas, insulinas, inhibidores de la a-glucosidasa , agonistas de acreno-recept or p3. Los sensibilizadores a la insulina comprenden pioglitazona y sus sales (preferiblemente clorhidrato), t rogi i t azona , rosigl ita zona y sus sales (preferiblemente maléate), JTTER-501, GI-262570, MCC-555, ??-?40, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW- 929. Los aceleradores de la secreción de insulina comprenden sulfoni lureas , tales como per ejemplo tolbutamida, clorpropamida , tolzamida, acetohexamida , gl iclopiramida y sus sales amónicas, gl ibenclamida, gliclazida, glimepirida. Otros ejemplos de aceleradores de la secreción ce insulina son repaglinida, nateglinida, mitiglinitía (KAD-1229) , JTTER-608. Las biguanidas comprenden net formina, buformir.a, renformina . Las insulinas comprenden insulinas obtenidas de animales, particularmente ganado vacuno o cerdos, insulinas humanas semisintéticas, que pueden ser sintetizadas enzimáticamente a partir de insulina obtenida de animales, insulina humana que se obtiene mediante tecnología genética, por ejemplo a partir de Escherichia celi o de levaduras. Se entiende además como insulina la insulina-zinc (que contiene de 0, 45 a 0,9 por ciento de zinc) y prctami na- insu 1 i na - z i nc que se puede obtener a partir de cloruro de zinc, sulfato de protamina e insulina. Se puede obtener insulina, además, a partir de fragmentos de insulina o derivados (por ejemplo INSEC-1, etc.) . La insulina puede comprender también distintos tipos, por ejemplo en lo que se refiere al tiempo de aparición y la duración del efecto ("tipo de acción ultra-inmediata", "tipo de acción inmediata ", "tipo de dos fases", "tipo intermedio", "tipo de acción prolongada", etc.), que pueden ser elegidos dependiendo del estado patológico de ios pacientes. Los inhibidores de c/.-qiucosicasa comprenden acarbosa, voglibosa, miglitol, emiglitato. Los agonistas de adreno-receptor ß3 comprenden AJ-9677, BMSEC-196085, S3-226552, AZ40140. Otras sustancias activas para el tratamiento de diabetes, aparte de las antes mencionadas, comprenden ergcset, praml int ida , leptina, BAY-27-9955 e inhibidores de glicógeno-fosforilasa, inhibidores de sorbitoi-cehidrogenasa, inhibidores de proteina-tirosina-fosfatasa IB, inhibidores de dípeptidil-proteasa, glipizida, gliburida. Las sustancias activas para el tratamiento de complicaciones diabéticas comprenden, por ejemplo, inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de la glicación, inhibidores de prcteí na-cinasa C. Son inhibidores de aldosa-reductasa, por ejemplo, tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-S60, zopolrestat, ARI-SOi, ASEC-320 J . Un ejemplo de inhibidor de la glicación es la pi agedma . Son ejemplos de inhibidores de rote i na-cinasa C, por ejemplo, NGF, LY-333531.
Otras sustancias activas para el tratamiento de complicaciones diabéticas, aparte de las antes mencionadas, comprendere alprostadi lo, clorhidrato de tisprida, cilostazol, clorhidrato de mexiletina, eicosapentato de etilo, memantina, pimagedlina ( ALTER-711 ) . Las sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, preferiblemente distintas de antagonistas de !-!CH, comprenden inhibidores de iipasas y agentes anoréxicos . Un ejemplo preferico de inhibidor de lipasa es el orlistat. Son ejemplos de agentes anoréxicos preferidos fentermina, mazindol, dexfenfluramina, fluoxetina, sibutramina, baiamina, ( S ) -sibutramina , SR-141/16, NGD-95-1. Otras sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, aparte de las antes mencionadas, comprenden 1 ipstatina . Además, para los fines de esta solicitud se cuentan en el grupo de sustancias activas de las sustancias activas anti-obesidad también los agentes anoréxicos, entre los que hay que resaltar los agonistas ß-, sustancias t i romimét leas y antagonistas de PY. El amplio número de sustancias que entran en consideración aquí como sustancias activas antiobesidad/anorexigenas preferidas queda evidenciado a modo de ejemplo por la siguiente lista adicional: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedr ina , fentermina, un agonista de colecistocinina-ñ (designada en lo sucesivo CCK-A) , un inhibidor de la reabsorción de monoaminas (tal como, por ejemplo, sibutramina ) , una sustancia activa simpatomimética , una sustancia activa serotoninérgica (tal como, por ejemplo, dexfenf luramina o fer.f luramina ) , un antagonista de dopamina (tal como, por ejemplo, bromocr ipt ina ) , un agonista o mimético de receptor de hormona estimulante de los melanocitos, un análogo de hormona estimulante de los melanocitos, un antagonista de receptor de cannabinoides, un antagonista de MCH, la proteina OB (denominada en lo que sigue leptina) , un análogo de leptina, un agonista de receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor o reductor de lipasa gastrointestinal (tal como, por ejemplo, orlistat) . Otros anoréxicos comprenden agonistas de bombesina, dehidroepiandrosterona o sus análogos, agonistas y antagonistas de receptor de glucocorticoides, antagonistas de receptor de orexina, antagonistas de proteina de fijación de urocortina, agonistas de receptor 1 de péptidos similares a glucagón, tales como por ejemplo exendina, y factores neurotróficos ciliares, tales como por ejemplo axocina. Las sustancias activas para ei tratamiento de la hipertensión arterial comprenden inhibidores de la enzima conversora de la anqiotensina , antagonistas del calcio, inductores de la apertura del canal del calcio, antagonistas de angiotensina II.
Los inhibidores ce la enzima conversora ce la angiotensina comprenden captopril, enalapril, alacepril, delapril (clorhidrato) , lisincpril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, rnaniclipinc (clorhidrato) . Son ejemplos de antagonistas del calcio nifedipino, amlodipino, efonidipino, nicarclipino . Los inductores de la apertura del canal del calcio comprenden leucromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121. Los antagonistas de angiotensina II comprenden telmisartan, losarían, candesartan cilexetilo, valsarían, irbesartan, CS C-866, E4177. Las sustancias activas para el tratamiento de la niperlipidemia , incluyendo la arteriesclerosis, comprenden inhibidores de la HHG-CoA-reductasa y compuestos de fibrato. Los inhibidores de HMG-CoA-reductasa comprenden pravastat i na , simvastatina , lovastati na, atorvastatina , fluvastatina, lipantil, ceri ast t ina , i t a as ta t i na , ZD-4522 y sus sales. Los compuestos de fibrato comprenden bezafibrato, clmof ibrato, clofibrato, simfibratc. Las sustancias activas para el u ra t amiento de la artritis comprenden ibuprofeno. Las sustancias activas para el tratamiento de estados de angustia comprenden clordia zepcxido, diazepam, oxazolam, raedazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, f lud" azepam . Las sustancias activas para el tratamiento de depresiones incluyen fiuoxetina, fluvoxamina, imipramina, paroxetina, sertralina. La dosis de estas sustancias asciende en este caso, convenientemente, desde 1/5 de la dosificación más baja recomendada usualmente hasta 1/1 de la dosificación normalmente recomendada . En otra forma de ejecución, la invención se refiere también al empleo de al menos un compuesto ce amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, para influir en el comportamiento de alimentación de un mamífero. Este uso se basa, particularmente, en que los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser adecuados para disminuir el hambre, moderar el apetite, controlar el comportamiento de alimentación y/o producir una sensación ce saciedad. Ventajosamente, se influye en el comportamiento de alimentación naciendo que la entrada de alimentos disminuya. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo cor: la invención encuentran aplicación, ventajosamente, para reducir el peso corporal. Otro empleo de acuerdo con la invención consiste en prevenir el incremento del peso corporal, por ejemplo en personas que han adoptado previamente medidas para reducir el peso, y después están interesadas en conservar el peso corporal reducido. De acuerdo con esta forma de realización, se trata preferiblemente de un uso no terapéutico. Este uso no terapéutico puede ser una aplicación cosmética, por ejemplo para modificar la apariencia externa, o una aplicación para mejorar el estado general. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención son utilizados de forma no terapéutica en mamíferos, particularmente seres humanos, que no presentan trastornos diagnosticados del comportamiento de alimentación, no presentan obesidad, bulimia, diabetes diagnosticadas y/o trastornos de la micción, particularmente incontinencia urinaria, diagnosticados. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados en el uso no terapéutico para personas cuyo índice de peso corporal (siglas inglesas BMI = body ass index), que se define como el peso ce pora 1 ' expresado en kilogramos, dividido por la talla (en metros) elevada al cuadrado, se sitúa por debajo del valor de 30, particularmente por debajo de 25. Los siguientes ejemplos deben ilustrar con más detalle la invención: Notas preliminares: Como una regla, IR, ]H-NMR y. o espectro de masas han sido obtenidos para los compuestos preparados. A menos que de otra manera indicado los valores de Rf se determinan utilizando placas TLC 60 de gel de sílice 60 (E. Merck, Darmstadt, artículo no. 1.05714), sin saturación de la cámara. Los valores de R£ obteníaos bajo el nombre Alox se determinan utilizando placas TLC de Alox 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, artículo no. 1,05713), si:"! saturación de la cámara. Las proporciones que se indican en los eluyentes se refieren a unidades de volumen de los solventes respectivos. Las unidades en volumen para NHj se relacionan a una solución concentrada de Hj en agua. Gel de sílice hecho por Millipore (MATREX™, 35-70 my) es utilizado para la purificación croma toqráf ica . Alox (E. Merck, Darmstadt, Alox 90 estandarizado, 63-200 µt?, articulo no. 1. 1097.9050) es utilizado para la purificación cromatográf ica . Los datos de HPLC indicados se miden bajo los siguientes parámetros: Columnas analíticas: columna Zorbax íAgilent Technologies), SB (Stable Eond) - C18; 3.5 µ?t?; 4.6 ' x 75 mm; temperatura de columna: 30°C; flujo: 0.8 mL/m;in; volumen de inyección: 5 µ?; detección a 254 n (métodos A y B) . Symmetry 300 (Waters) , 3.5 m; 4.6 x 75 mm; temperatura de columna : 30 °C; flujo: 0.3 mL/min volumen de inyección: 5 µ?; detección a 254 nm (método C) . Método A: agua: aceten i tr i lo : ácido fórmico 9:1:0.01 a 1:9:0.01 durante 9 minutos Método B: agua: acetonitr i lo : ácido fórmico 9:1:0.01 a 1:9:0.01 durante 4 minutos, después 6 minutos 1:9:0.01 Método C: agua: acetonit rilo : ácido fórmico 9:1:0.01 a 1:9:0.01 durante 4 minutos, después 6 minutos 1:9:0.01 Columna preparativa: columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 pm; 30 x 10C mm; temperatura de columna: temperatura ambiente; flujo: 30 L/min; detección a 254 nm. En las purificaciones HFLC preparativas, como una regla, se utilizan los mismos gradientes como se utilizan para elevar los datos HPLC analíticos. La productos se recogidos bajo la masa control, las fracciones que contienen producto se combinan, y se liofilizan. NO existe información especifica como la configuración, queda abierto el que se trate de enantiómeros puros o que se haya producido racemi zación parcial o incluso completa . Las siguientes abreviaturas se utilizan en lo anterior y a continuación: abs . N-et i 1 di isopropi 1 amina Boc ter-buto icarboni lo Cbz benciloxicarboniio CDI N, N' -carbonildiimidazcl CD TI, 1' -carbonildi (1,2,4-triazol) DMF N, -dimet i 1 formamida éter dietiléter EtCAc acetato de etilo EtOH etanol Fmoc 9- f 1 uo rer. i 1me t ox i ca rben i 1 o sat . sat rado semiconc . seroi concen rado HCi ácido clorhídrico HOAc ácido acético HOBt hidrato de 1-hidrcxibenzotriazol Hüning base N-et i ldi isopropi lamina HV alto vacio i. vac. in vacuo (en vacio) KOH hidróxico de potasio conc. concentrado MeOH metanol MTBE metil-ter-butiiéter NaCl cloruro de sodio NaOH hidróxido de sodio ' org. orgánico Ph fenilo RT temperatura ambiente (ca. 20°C) TBTU tetraf luoroborato de 2- ( 1 H-ber. zot ria zo 1 - 1 - i 1 ) 1, 1, 3, 3-tet amet i lu on io TEBAC cloruro de trie" i 1 benci 1 amonio T FA á c i do t r i f 1 uo r oa cét i co THF tetra h idrofurano —>* significa el punto de unión de un grupo Síntesis de productos intermedios Producto intermedio 1: b- Br Zla) Hidrobromuro de [ 2- ( 2 -cloro- -nit ro- feno i ) -et i 1 ] -diet i 1-amina A una solución de 50.00 g (0.28o mol) de 2-cloro-4-nitro-fenol y 60.23 q (0.350 mol) de ( 2-cl oro-et i 1 ) -diet. i 1-amina en 700 mi de DMF se agregaron 40.00 g (1.00 mol) de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80°C. La mezcla de reacción se evaporó en vacio, el residuo se combinó con agua y se extrajo exhaustivamente la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron con agua los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron en vacio. El producto bruto se recristalizc a partir de EtOAc, y se evaporaron en vacio las aguas madres. La purificación del residuo por medie de cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente d -> cloromet ano/MeOH 10:0 ? 9: 1) proporcionó el producto deseado. Rendimiento: 29.00 g (37% del teórico) C12Hi7Cl 203 (M = 272, 734 ) Calculado: pico molar (M+H ) * : 273/275 Encentrado: pico molar (M+H) ': 273/275 (Cl) Zlb) 3-Cloro-4- í 2-diet i lamino-etoxi ) -fen i lamina A una suspensión de 20.00 g (358 minoi) de polvo de hierro y 20 g (73.33 mmol) de [ 2- ( 2 -cloro-4 -n i t ro- feno i ) -etii ] -dietil-amina en ¿00 niL de EtCH se agrego gota a gota una solución Lie 100 mL de HC1 acuoso concentrado en 100 mi de EtOH , mientras que la temperatura se mantiene bajo 20°C mecíante enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agito durante 30 minutos, se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y se extrajo exhaustivamente con EtO c. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron en vacio. El producto se almacenó bajo una atmósfera de nitrógeno. Rendimiento: 17.40 g ( 98% del teórico) CÍ:HI¾C1N20 (M = 242.751 ) Calculado: pico molar (M+H) *: 243/245 Encontrado: pico molar (M+H)+: 243/245 (Cl) Valor de Rf: 0. 6 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90 : 10 : 1 ) Zlc) Hidrobromuro de 2-bromo-N- [3-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -acet a ida A una solución de 5.00 g (21.00 mmol) de 3-cloro-4-( 2-dieti lamino-etcxi ) - fen i lamina en 100 ral de diclorometano se agregó gota a gota a 0°C una solución de 1.86 mL (21.00 mmol ) de bromuro de bromoa cet i .1 o en 10 mL de diclorometano, y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con diclorometano y se seco MTBE en vacío a 40°C.
Rendimiento: 8.20 g (89% del teórico) Ci4H;iBrClN;0: * Br (M = 444.597) Calculado: pico molar (M+H ) ~ i 363/365/367 Encontrado: pico moler ( M+H ) ' '. 363/365/367 (BrCl) HPLC-MS: 4.25 minutos (Sta le Bond C18; 3.5 pm; agua: acetonitri lo : ácido fórmico 9:1:0.01 ? 1:9:0.01 durante 9 nin) Producto intermedio 2: Z2a) (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi ) -acetato de etilo A una solución de 20.00 q (0.102 mol) de 2-c]oro-4-trif lucrometil-fencl y 11.36 mL (0.102 mol; de bromoacetato de bencilo en 300 mL de D F se agregaron 28.19 g (0.204 mol) de carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 7 horas a 60 °C y durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó en vacio y el residuo se combinó' con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó en vacio. Rendimiento: 23.79 g (83¾ del teórico) Ci:HioClF;{03 ( M = 282.649) Calculado: pico molar ( M ÷Na ) : 305/307 Encontrado: pico molar (M+Na)+: 305/307 (Cl) Valor de Rf: 0.58 (gel de sílice, éter de cet róleo/EtOAc 4:1) 1 O 3 Z2b) Ácido ( 2-cloro-4 -t r i fluorcmet il-fenoxi ) -acético A una solución de 23.97 g (0.084 mol) ele (2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi ) -acetato de etilo en 200 mL EtOH se agregaron 84 mL de NaOH acuoso 2 M y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se evaporó EtOH mediante evaporación en vacio, el residuo se diluyo con agua con hielo y se acidificó con HC1 2 M acuoso. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó en vacio a "0°C. Rendimiento: 12,33 g (58% del teórico) C9H6C1F303 (M = 254 , 595) Calculado: pico molar (M-H)~: 253/255 Encentrado: pico molar (M-H)~: 253/255 (Cl) Valor de Rf: 0.04 (gel de sílice, éter de petról eo/EtOAc 3:2) Producto intermedio 3: 23a) 2-Cloro-l- (2, 2-dietoxi-etoxi ) -4-nitro-benceno A una suspensión de 22. SO g (0.165 mol) de carbonato de potasio en 250 mL de DMF se agregaron 26.56 g (0.150 mol) de 2-cloro-4-nitrcfenol y 24.25 mL (C.150 mol) de 2-brcmo-l , 1-dietoxi-etano, y la mezcla se calentó durante 24 horas a 140°C. La mezcla de reacción se diluyó con 1 litro de agua y se extrajo exhaustivamente con MTBE. Se lavaron con agua los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaren en vacio. Rendimiento: 32.10 g (74¾ del teórico) Ci2H 6ClNÜ5 (M = 289, 7181 Valor de Rf: 0.7 (gel de sílice, diclorometano/ciclohexano/EtOAc 1:4:1) Z3b) 3-Cloro-4- (2, 2-dietoxi-eroxi } -fenilamina A una suspensión de 1.50 g de Pd/C (10%) en 500 mL de EtOAc se agregaron 30 g (0.104 mol) de 2-c loro- 1 - ( 2 , 2-dietoxi-etoxi ) -4-nitro-benceno, y la mezcla se hidrogenó durante 2 horas a 1.4 bares. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en vacio. Rendimiento: 27.00 g (rendimiento cuantitativo) Ci:HiSClN03 (M = 259.735) Calculado: pico molar ( -fH)÷: 260/262 Encontrado: pico molar (M+H ) ' : 260/262 (Cl) Valor de Rf: 0.75 (gel de sílice, dicloremetano/MeOH 9:1) 23c) N- [3 -Cloro- - (2, 2-dietoxi-etoxi ) -fenil] -2- (2 -cloro- 4-t ifluorometil-feno i ) -acetamida A una solución de 6.365 q (0.025 mol) de ácido (2-cloro- 4 -1 r i f luorome t i 1-fenox i ) -acét i ce (Producto intermedio 2o) en 100 L de THF absoluto se agregaron 4.495 c (0.028 mol) de CDI, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 50 °C. Se agregaren 6.494 g (0.025 mol) de 3-cloro-4- (2, 2-dietoxi-etoxi) -feniiamina y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo y se agitó durante 1 hora. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó a 50°C. Rendimiento: 11.40 g (92% del teórico) C2]H22C12F3N05 (M = 496.314) Calculado: pico molar ( M- H ) " : 494 /496/498 Encontrado: pico molar (?-?G: 494 /496/498 (Cl ) Valor de Rf: 0.73 (gel de sílice, éter de petróleo / EtOAc 3:2) Z3d) - [ 3 -Cloro- 4- (2-cxo-etoxi ) -feni 1 J -2- (¿-cloro-4-tri f luorometi l-fenoxi ) -acetami da A una solución de 11.40 g (0.023 mol) de N- [ 3-cloro-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenilj-2- ( 2 -cloro-4 - 1 r i f luoromet i 1 -fenoxi ) -acetamida en 130 mL de cloroformo se agregaron a 0°C 40 mL de agua y 130 mL de TFA, y la mezcla se agitó durante 3.5 horas a 0°C y durante 48 'ñoras a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo exhaustivamente con diclorometano . Se lavaron con agua los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron en vacio. Rendimiento: 8.40 g (86% del teórico) C ;Cl:F.N0 (M = 422 ,191) Calculado: pico molar (M-H) ": 421/423/425 Encontrado: pico molar ( M- H ) ~ : 421/423/425 (Ci:) Valor de Rf: 0.14 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3 Producto intermedio 4: Z4a) N- [ 3-Cloro-4 - (2, 2-dietoxi-etoxi) -fenil j -2 - (2, 4-iicloro-fenoxi ) -acetamida A una solución de 0.50 g (2.16 rrmol) de 3-cloro-4-( 2 , 2-dietoxi-etoxi ) -feni lamina (Producto intermedio Zib) V 0.7 mL (4.32 mmol) de etil-diisopropilamina en 10 mL de diclorometano se agregó gota a gota a 0°C una solución de 0.57 g (2.38 mmol) de ( 2 , 4 -di cloro- fenoxi ) -ace t i Iclor ro en 4 mL de diclorometano y la mezcla se agitó durante 1 hora a C°C. Se agregó MeOH y el producto precipitado se separó por filtración. El producto se lavó con MeOH y se secó en vacío. Rendimiento: 0.74 g (79% del teórico) C]eH;8Cl3N05 (M = 434.70) Calculado: pico molar (M-H)": 432/434/436 Encontrado: pico molar {M-H)": 4^2/434/436 (Cl3) HPLC-MS: 5.00 minutos (Devosil P.PAqueous; 30-100% agua /acetonit rilo 70:30 ? 0:100 en 5 minutos) Z4b) N- [ 3-Cloro- - (2-oxo-eto i ) -fenilj -2- (2, 4-di cloro- r enoxi ) -acetamida una solución de 50 mg (0.011 mmo de - [ 3 -c 1 o ro- 4 -(2, 2-dietoxi -etoxi ) -fenil ] -2- 12, oro-fenoxi) -acetamida en 2 mL de diclorometano se agregaron a CCC, 2 mL de TFA y 0.15 mL de agua, y la mezcla se agitó durante 3.5 horas. Se agregaron 200 mL de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio y se extrajo exhaustivamente con diclorometano. Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractos orgánicos combinados, se evaporaron en vacío y se purifico el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:1) . Rendimiento: 40 g (89¾ del teórico) C:eHi2Cl3NO, (M = 388.63) Calculado: pico molar (M-H) ": 386/388/390 Encontrado: pico molar (M-H)": 386/38^/390 (C1-J Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice, hexano/EtCAc 3:2) HPLC-MS: 4.56 minutos (Devosil PAqueous; 5-100% agua/acetonit rilo 70:30 —> 0:100 en 5 minutos) Producto intermedio 5: Z5a ) Diet ' 1 - í 2 - ( 4 -n i t r o- feno i ) -e t i i ] -amina A una solución de 1.04 g ^7.5 mmol) de 4-nitrofenol IOS en 20 rnL de DMF se agregaron baio Atmósfera de argón 2.07 a (15.0 rrunol) de carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 20 minutos a 80 °C. Se agregaron 1.72 g (10.0 rnmol) de clorhidrato de ( 2-cloro-et i 1 ) -di et i 1-amina , y la mezcla se agitó durante S horas a 903C. Se agregaron 100 mL de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio y se extrajo exhausti amente con éter. Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractos orgánicos combinados, y se evaporaron en vacio. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin purificación, adicional. Rendimiento: 1.59 g (89% del teóri co) Calculado: pico molar (M+ H)": 239 ' Encontrado: pico molar ( +H)+: 239 Valor de Rf: 0.2 (ge i de sílice, EtOAc) Z5b) 4- (2-Dietilamino-eto i) -fenilamina h una suspensión de 130 mg de Pd/C (10%) en 20 mL MeOH se agregaron 2.6 g (10. romol) de dietil- [2- ( 4-nitro-fenoxi ) -et i 1 ] -amina , y la mezcla se hidrogenó durante 4 horas. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó en vacío. Rendimiento: 2.19 g (96% del teórico) C12H-0 2O (M = 208.30) Calculado: pico molar (M+H) ': 209 Encentrado: pico melar ( +H)": 209 Valor de Rf: 0.2 ( el de sílice, diciorometano/KeOH 9:1) Producto intermedio 6: Z6a) Dietil- [2- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) -etil] -amina Se obtuvo el producto análogamente al producto intermedio Z5a, partiendo de 1.27 g (7.5 mmol) oe 2-metoxi- -nitro-fenol y 1.72 g (10.0 mmol) de clorhidrato de (2-cloro-etil) -dietil-amina. Rendimiento: 1.01 q (50% del teórico) CnH2o 2C. (M = 268.31 ) Calculado: pico molar (M+H)'': 269 Encontrado: pico molar ( M+ H ) ' : 269 Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice, tOAc ) Z6b ) 4 - i 2-Diet i 1 ami no-et ex i ) -3-metoxi-f en i 1 amina A una suspensión de 1.00 g (17.9 mmol) de polvo de hierro en 7 mL de EtOH se agregaron 0.77 g (2.87 mmol) de dietil- [2- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) -etil ] -amina, y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron gota a gota 6.6 mL de HC1 acuoso concentrado, durante 15 minutos y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregaron 100 mL de solución 2 M de carbonato de sodio y la mezcla se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractos orgánicos combinados, y se evaporaron en vacio . Rendimiento: 0.62 g (92% del teórico) Cl3H22 ;02 (M = 238.33) Calculado: pico molar (M+H)+: 269 Encontrado: pico molar (M+H)+: 269 Valor de Rf: 0.05 (gel de sílice, diclorometanc/MeOH 9:1) Producto intermedio 7: Z7a) 2- ( 2-dieti lamino-etoxi ) -5-nit o-benzoato de metilo Se obtuvo el producto análogamente al producto intermedio Z5a partiendo de 1.48 g (7.5 mmol) de 2-hidrcxi-5-nitro-benzoato de metilo y 1.72 g (10.0 mmol) de clorhidrato de (2-cloro-etil) -dietil-amina . Rendimiento: 0.81 g (40* del teórico) Ci4H2üN,-05 (M = 296.32 ) Calculado: pico molar (?+ ?G: 297 Encontrado: pico molar (M+H)*: 297 Valor de R£: 0.1 (gel de sílice, EtCAc/MeOH 9:1) Z7b) 5-aminc-2- ( 2-diet i laminc-etoxi ) -benzoato de metilo Se obtuvo el producto análogamente al producto intermedio b partiendo de 400 mg (1.35 mraol) 2- (2-dieti lamino-etoxi ) -5-nitro-benzoato de metilo. Rendimiento: 0.35 g (97% del teórico) C:4H 2 ;03 (M = 266.34 ) Calculado: pico molar ( M+ H ) ' : 267 Encontrado: pico molar (M+H)""": 267 Valor de Rf: 0.2 (qel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1) Producto intermedio 8: Z8a) Dietil- [2- (2-fluoro-4-nitro-fenoxi) -etil] -amina Se obtuvo el producto análogamente al producto intermedio Z5a partiendo de 1.18 g (7.5 mmol) de 2-fluoro-4-nitro-fenol y 1.72 g (10.0 mm.ol) de clorhidrato de (2-cloro-etil) -diet i 1-amina . Rendimiento: 1.65 g (86¾ del teórico; Ci;H:;FN2Oi (M = 256.2 '! ) Calculado: pico molar (M+H ) ' : 257 Encontrado: pico molar (M+H)": 257 Valor de Rf: 0.1 (qel de sílice, EtOAc ) Z8b) 4- (2-Dietilamino-etoxi) -3-fluo o-fenilamina Se obtuvo el producto análogamente al producto intermedio Z6b partiendo de 0.68 g (2.65 mmol) de diet i 1- [ 2 - ( 2- f luorc-4 -nitro- fenoxi ) -et i 1 ] -amina . Rendimiento: 0.60 g (rendimiento cuantitativo) C1:H1 FN:0 (M = 226.29) Calculado: pico molar (M + H i " : 227 Encontrado: pico molar (M+H) " : 227 Valor de Rf: 0.1 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) Producto intermedio 9: Z9a) ter-butil ( 3-dietilaminometil-4-hidroxi-fenil ) -ca baminato A una solución de 1.C0 g (3.74 mmol) de '4-amino-2-dietilaminometil-f enol y 0.52 mL (3.74 mmol) de trietilamina en 20 mL de THF absoluto se agregó a 80°C una solución de 0.90 g (4.11 mmol) de cinhij-drido Boc en ¿ÍO mL de THF, y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Se agregaron 100 mL de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio, y se extrajo exhaustivamente con éter. Se secaron sobre sulfato de magnesio ios extractos orgánicos combinados, se evaporaron en vacío, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc) . Pendimiento: 1.03 g (94% del teórico) C16H2É 03 (M = 294.39) Calculado: pico molar (M+H)": 295 Encontrado: pico molar (?+ ?)1": 295 Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice, EtOAc) Z9b) ter-butil [4-(2-dietilamino-etoxi) -3-dietilaminometil-fenil ] -carbaminato Se obtuvo el producto análogamente al producto intermedio Z5a partiendo ce 2.21 g (7.5 mmol) de ter-butil de (3-dietilaminometil-4-':idroxi-fenil ) -carbaminato y 1.72 g (10.0 nmol) de clorhidrato de (2-cloro-etiI) -diet i 1 -amina . Rendimiento: 0.88 g (30% del teórico) C22H35N3O3 (M = 393.56) Calculado: pico molar (M+H)+: 394 Encontrado: pico molar (M+H)+: 394 Valor de Rf: 0.05 (gel de sílice, dicloromet ano/MeOH 9:1) Z9c) 4 - ( 2 -Diet i 1 amino-eto: i ¡ - 3-die i laminóme t il-fenilami a A una solución de 0.18 q (0.457 mmol) de ter-butil [4- (2-dietilamino-eto i) -3-dietilaminomet i 1 - f en i 1 ] -carbaminato en 5 rriL de cloroformo se agregaron 5 mL de TFA y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron 100 mi de solución acuosa 2 . de carbonato de sodio, y se extrajo exhaustivamente con éter. Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractos orgánicos combinados, y se evaporaren en vacío . Rendimiento: 0.13 g (97% del teórico) Calculado: pico molar (M-H)*: 294 Encontrado: pico molar (M+H) : 294 Valor de Rf : 0.05 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 4:1) Producto intermedio 10: Z 1 0 ) 4 - (2-Piperidin-l-il-etoxi) -feni lamina A una solución de 4.0 g (27.86 mmcl) de 4-amino-2-clorofenol y 5.1 g (27.86 mmol) de 1 - ( 2-cloro-et i 1 ) -piperidina en 50 mL de acetonitrilo se agregaron 15.4 g (111.00 mmol) de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporo por destilación en vacío, el residuo se agregó con agua y la fase acuosa y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se lavaron con agua los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron en vacío, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoní acó acuoso concentrado 90:10:1) . Rendimiento: 77 mg (61s del teórico) CnH i nCl O (M = 254.762) Calculado: pico molar ( M+H ) ' : 255/257 Encontrado: pico molar (M+H)": 255/257 ¡Cl) Producto intermedio 11: ¡i ' " " jí ? Z 1 la ) 2-Hidroxi-5-nitro-benzonitrilo A una solución de 50 g ''0.416 mol; de 2-hidroxi-benzonitrilo en 150 mL de ácido acético concentrado se agregó gota a gota a 45-50°C una solución de 36.0 mL de acido nítrico acuoso a 65% en 5C n;L de ácido acético concentrado y la mezcla se agitó durante 1 hora a 50 °C. La mezcla se reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 400 mL de agua y se separó por filtración el precipitado formado (mezcla de producto sustituido en o- y p-) . Se diluyeron con 1 litro de agua con hielo las aguas madres, y se separó por filtración el precipitado formado (producto) . Se disolvió en diclorometano/MeOH la mezcla de productos, y se purificó por medio de cromatografía en columna ígel de sílice, gradiente diclorcmetano/MeOH 10:0 — 4:1) . Rendimiento: 25.22 g (37¾ del teórico) C-H4N:0-, (M = 164.122) Calculado: pico molar ( -H ) ~ : 163 Encontrado: pico molar (M-H)~: 163 Valor de R£: 0.35 ígel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) Z 11b ) 5-Amino-2-h idroxi-ben ?on i t r i lo A una suspensión de 0.45 g de Pd/C (10¾i en 45 mL de EtOAc se agregaron 4.50 g (27.00 mmol) de 2-hidroxi-5-r.itro-benzcnitrilo, y la mezcla se hidrogenó durante 1.5 horas bajo una atmósfera de H: a 3 bares. El catalizador se separó por filtración y el residuo se secó en vacio. Rendimiento: 3.40 g (94% del teórico) C\H;NbO (M = 134.139) Calculado: pico molar (M-H)~: 133 Encontrado: pico molar (M-H ) ~ : 133 Valor de R£: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) Z 1 le ) 5-Amino-2 - (2-dietilamino-etoxi) -ben onitrilo A una solución de 2.683 g (0.020 mol) de 5-amino-2-hidroxi-benzonitrilo y 3.736 g (0.C22 mol) de clorhidrato de N, N-dietil amino-etilo en 100 mL de acetonitri lo absoluto se agregaron 11. G6 g (0.080 mol) de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó durante 43 horas a temperatura ambiente. Se evaporo el solvente por evaporación en vacío, y se agregó agua al residuo. Se extrajo exhaustivamente la fase acuosa con EtOAc, se lavaron con agua los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron en vacío. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclcrometano/MeOH /amoníaco acuoso concentrado 90: 10: 1) . Rendimiento: 0.30 g (17% oel teórico) C13H^N;0 (M = 233.316) Calculado: pico molar (M+H) ": 234 Encontrado: pico molar (M+H)": 234 Valor de R£: 0.15 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoní acó acuoso concentrado 90:10:1) Producto intermedio 12: Z 12a ) Cié t i 1 - [?- ( 5 -ni t ro-2 , 3-d i h i dro- indo 1- 1- i 1 ) -et i 1 ] -ami na A una solución de 0.477 g (2.905 mmol) de 5-nitro- 2 , 3-dihidro- lH-indol y 0.500 g (2.905 mmol) de clorhidrato de de , N-dietilamino-etilcloruro en 5 mL de DMF se agregaron 1.00 g (7.262 mmol) de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó durante 16 horas a 90°C. La mezcla de reacción se diluyo con agua, y se extrajo exhausti amente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato de magnesio las fases orgánicas combinadas, y se evaporaron en vacío. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc) . Rendimiento: 0.14 g (18% del teórico) Ci4H2iN3C (M = 263.342) Calculado: pico molar (M+H)+: 264 Encontrado: pico molar (M+H)+: 264 Valor de Rf: 0.26 (gel de sílice, EtOAc /MeOH 9:1) Z12b)l-(2-Dieti lamino-et i 1 ) - 2 , 3-dihid o- 1 H- indo 1-5- i lamin A una suspensión de 50 mg de Níquel Raney en ':· mL de MeOH se agregaron 140 ng (0.532 mmcl) de dietil- [2- ( 5-nitro-2, 3-dihidro-indol-l-il ) -etil ] -amina , y la mezcla se hidrogenó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H-a 1.4 bares. El catalizador se separó per filtración y el filtrado se evaporó en vacío. El producto bruto se reaccionó inmediatamente sin purificación adicional (véase el Ejemplo 12) . Rendimiento: 80 mg (64% del teórico) Producto intermedio 13: Z13a) [3-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-prop-2-mil]-dietil-amina Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron a .00 g (0.106 mol) de 4-bromo-3-cloro-nitrobenceno, 43.7 mL (0.315 mol) de trietilamina, 10.40 g (0.009 mol) de tet raquis [ tri fenil fosfina ] -pa ladio ( I I ) y 1.71 g (0.009 mol de yoduro de cobre (I) en 250 mL de acetonit r ilo, 12.5 mL (0.090 mol) de 3-N, N-diet i lamino-propino, y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se evaporó en vacío la mezcla de reacción, se agregó EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua. Se evaporó en vacío la fase orgánica, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, éter de pet róieo/EtOAc 10:0 ? 4:1) seguida por la cromatografía en columna (gel de sílice, cicí or onetano) . Rendimiento: 15.0 g (62% del teórico) C13H15CIN2O (M = 266.730) Calculado: pico molar ( +H ) * : 267/269 Encontrado: pico molar (M+H)+: 267/269 (Cl) Zl3b) 3-Cloro-4- ( 3-dietilamino-prop-l-inil ) -fenilamina A una suspensión de 4.189 q (75.00 mmol) de polvo de hierro y 2.00 g (7.50 mmol) de [ 3- ( 2-cloro- 4 -ni t o- fen i 1 ) -prop2-inil ] -dietil-amina en 20 mL de EtOH se agregó con agitación vigorosa una solución de 15 mL de HC1 acuoso concentrado' en 15 mL de EtOH, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con 200 mL de solución acuosa al 10% de carbonato de sodio, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato de magnesio las fases orgánicas combinadas, se evaporaron en vacio, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/1 % de amoníaco acuoso concentrado en eOH 100:0 ? 5: 95) . Rendimiento: 0.45 g (25% del teórico) C13H17C1 2 (M = 236.747) Calculado: pico molar (M+H)+: 237/239 Encontrado: pico molar (M+H)+: 237/239 (Cl) Producto intermedio 14: Z14a) [2- (2, 3-Dinetil-5-nitro-ind l-l-il) -etil 1 -d iet i 1 -ani na A una solución de 0.553 g (2.905 mmol¡ de 2,3-dimeti] -5-nitro-lH-indol y 0.50C g (2.905 pp?? i } de clorhidrato de N , -di et i lami no-et i 1 cloruro en 5 mL de DM se agregaren 1.00 g (7.262 mmol) de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó durante 16 horas a 90°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo exhausti amente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato de magnesio las fases orgánicas combinadas, y se evaporaron en vacio. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna !gel de sílice, EcOAc/MeOH 9:1) . Rendimiento: 0.15 g (18% del teórico) C1SH23N30 ( = 289.3812) Calculado: pico molar ( +H ) * : 290 Encontrado: pico molar (M+H)': 290 Valor de R£: 0.54 fgel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1) Z14b) 1- (2-Dietilamino-et: 1) -2, 3-dime t i 1 - 1 H- indol- 5- i lamina A una suspensión de 10Q mg de Níquel Raney en 5 mL de MeOH se agregaron 150 mg (0.51c mmol) de [ 2 - ( 2 , 3-dimet i 1- 5-n i t ro- indol - 1 -i 1 ) -e i 1 ] -diet i 1 -amina , y la mezcla se hidrogenó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hy a 1.4 bares. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en vacio. El producto bruto se reaccionó inmediatamente sin purificación adicional (véase Ejemplo 5) . Rendimiento: ICO mq (741 del teórico) Producto intermedio 15: Z15) 3-Cloro-4- í 3-diet i 1 mi no-pr opi 1 ) - fen i 1 ami na A una suspensión de 0.50 g de Níquel Raney en 50 mL de MeCH absoluto se agregaron 2.00 g (7.498 mmoi) ce 3-clcro-4-(3-diet i lamí no-prop-l-inil) - fen i 1 amina ( oducto i ntermedic Z13b), y la mezcla se hidrogenó durante 2.5 horas a temperatura ambiente y una atmósfera de H a 3.4 bares. El catalizador se separó por filtración, el filtrado se evaporó en vacío, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/ 10% de amoníaco acuoso concentrado en MeOH 100:0 ? 5:95) . Rendimiento: 0.90 g (50% del teórico) C13H2iClW (M = 240.779) Calculado: pico molar (M+H¡~: 241/243 Encontrado: pico molar (M+H)T: 241/243 (Cl) Producto intermedio 16: Z 16a ) Dietil-[2-( -nit ro-2-t ri fluoromet i 1-f enox i ) -et i 11 -amina A una solución de 4.10 g (20.00 mmol) de 4-nitro-2-trif luorometil-fenol (J. Orq. Chem. 1962, 27, 4660-4662) en 40 mL de DMF se agregaron 5.60 g (40.00 !mmol) de carbonato de potasio, y la mezcla se calentó a 80 °C. Se agregó gota a gota una solución de 3.5 g (20.00 mmol) de clorhidrato de N,N-dietilamino-etilcloruro en 10 L de DMF, y la mezcla se agitó durante 3 horas adicionales a 8C°C. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de solución acuosa saturada de NaCl, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución acuosa al 10¾ de carbonato de sodio, se secaron sobre sulfate de magnesio, y se evaporaron en vacio . Rendimiento: 7.5 g (80% del teórico) C]3H17F3 :.03 (M = 306.287) Calculado: pico molar (M+H)+: 307 Encentrado: pico molar (M+H)": 307 Z] 6b) 4- (2-Dietilamino-etoxi ) -3-tri f luoromet i 1 -fen i lami na A una suspensión de 0.50 g de Pd/c (10%) en EtOAc se agregaron 7.0 g (22.354 mmol ) de 4- (2-dieti3 ¿mino-etexi) -3-trif luoromet i 1-feni lamina, y la mezcla se hidrogenó durante 6 horas a 50°C y una atmosfera de H; a 3.5 car. El catalizador se separó por filtración, v el filtrado se evaporó en vacio. Se agregó MTBE, y se lavó la fase orgánica varias veces con acua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de carbón activo, y se evaporó en vacio. Rendimiento: 4.40 g (70% del teórico) C13H19F7N:0 (M = 276.304) Calculado: pico molar (M+H)": 2?~ Encontrado: pico molar (M+H)+: 277 Producto intermedio 17: Z 17 ) 3-Cioro-4 - ( ( Z ) - l-cloro-3-dietilamino-proper.il) - fenilamina A una suspensión de 2.20 g (75.00 mmol) de polvo de hierro y 2.20 g (8.25 mmol) de [ 3- ( 2 -cío ro- 4 - n i t ro- feni 1 ) -prop-2-inil ] -diet i 1-amina (producto intermedio Z13a) en 2C mL EtOH se agregó con agitación vigorosa una solución de 15 mL de HC1 acuoso concentrado en 15 mL de EtOH, y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reacción se neutralizó con 200 mL de solución acuosa al 10% de carbonato de sodio, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato de magnesio las fases orgánicas combinadas, y se evaporaron en vacio . Rendimiento: 1.70 g (75% del teórico) Ci3Hi8 l2N: (M = 273.208) Calculado: pico molar (M+H) : 273/275/277 Encontrado: pico molar ( M+ H ) ' : 273/275/277 (Cl:) Valor de R£: 0.71 (gel de sílice, EtOAc/ eOH/amoníaco concentrado 90:10:1) Producto intermedio 18: Z18a) Dietil- [2- ( 5-nitro-indol-l-i 1 ) -etil] -amina A una solución de 0.47 g (2.905 mmol) de 5-nitro-lH-indol y 0.50 g (2.905 mmol) de clorhidrato de , N-dietilamino-etilcloruro en 5 mL de DMF se agregaron 1.00 g (7.262 mmol) ce carbonato de potasio, y la mezcla se agitó durante 3 horas a 80°C. La mezcla de reacción se iluyó con agua, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Oe secaren sobre sulfato de magnesio las fases orgánicas combinadas, y se evaporaron en vacio. Rendimiento: 0.65 g (86% del teórico) Ci4H19N302 (M = 261.326) Calculado: pico molar (M+H)+: 262 Encontrado: pico molar (?+? : 264 Z18b) 1- (2-Dietilamino-eti ) -1H- indo! -5-ilami na A una suspensión de 200 mg de Níquel Raney en. 10 mL de MeOH se agregaron 650 mg (2.487 mmol) de diet i 1- [ 2- ( 5-ni t ro-i ndo 1 - 1 - i 1 ) -et i 1 ] -amina , y la mezcla se hidrogenó durante 2 horas a temperatu a ambiente y una atmósfera de H? de 1.4 bares. El catalizador se separó' per filtración y el filtrado se evaporó en vacio. Rendimiento: 520 mg (93% del teórico) C14H2iN3 (M = 231.344 ) Calculado: pico molar (M+H)+: 232 Encontrado: pico molar (M+K)+: 232 Producto intermedio 19: Z19a) N' - (2-Cloro-4-nitro-fenil ) -N , N-diet i 1 -etano- 1 , 2 -¿di amina A una solución de 1.00 g (5.795 mmol) de 2-cloro-4-nitro-fenilamina, 2.995 g (17.384 mmol) de (2-cloro-etil) -dietil-amina y 0.66 g (2.898 mmol) de TEBAC en 50 raL de tolueno se agregaron 25 mL de solución acuosa al 50¾ de OH, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 días. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato de magnesio las fases orgánicas combinadas, se evaporaron en vacio, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (qel de sílice, diclorometano/MeOH 4:1) . Rendimiento: 1.2 g (76% del teórico) C 12 H 13C I N 3O2 (M = 271.749) Calculado: pico melar (M+ Hp: 272/274 Encontrado: pico molar (M+H) 272/274 (Cl) Z 19b j N- (2-Dietilamino-etil) -benceno-i, 4 -diamina A una suspensión de 200 mg de Níquel Raney en 20 mL de MeOH se agregaron 1.20 mg (4.416 mmol) de N ' - ( 2-cloro- -nitro-fenil ) -N, -diet il -e ta o- 1 , 2-diamina y la mezcla se hidrogenó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H a 1.4 bares. El catalizador se separó per filtración y el filtrado se evaporó en vacío. Rendimiento: 800 mg (87% del teórico) C12H21N3 (M = 207.321) Calculado: pico molar (M+H)+: 207 Encontrado: pico molar (M+H)+: 20~ Producto intermedie 20: ?2?3 N- ( 2 -Cloro- -nitro-fen i 1 ) -N' , N ' -dietil-N-metil-etano-1, 2-diamina A una solución de 1.085 g (6.181 nmol) de 2-cloro-l-f luoro-4-nitro-benceno y 1.03 mL (7.417 mmol) de trietilamina en 20 mL de THF se agregaron 1.00 mL (6.181 mmol) de N, -diet il - ' -me i 1-etano- 1 , 2-ciamina , y la mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, v se extrajo exhausti amente con EtOAc. Se secaren sobre sulfato de magnesio los extractos orgánicos combinados, y se evapor ren en acio. Rendimiento: 1.60 g (911 del teórico) C13H20CIN3O2 (M = 285.776) Calculado: pico molar (M+H)+: 286/288 Encontrado: pico molar (M+H)": 286/288 (Cl) Z20b) 2-Cloro-N1- ( 2-d i er.1 lami o-e t i J } -N1 -me t i 1 -benceno- 1 , -diamina A una suspensión de 200 mg de Níquel Raney en 20 mL de MeOH se agregaron 1.60 mg (5,599 mrnol) de N- ( 2-cloro-£! -nitro-fenil) -N ' ,?' -diet i 1-N-met i l-etano-l,2-diamina, y la mezcla se hidrogenó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de ?:· a 1.4 bares. El catalizador se separó' por filtración y el filtrado se evaporó en vacío. Rendimiento: 1.30 mg ( 91 ¾ del teórico) C13H22CIN3 ( = 255.793) Calculado: pico molar ( +i:)÷: 256/258 Encontrado: pico molar (M+H) 1 : 256/253 Producto intermedio 21: Z21a) N- [1- (2-Dietilamino-etil) - 1 , 2 , 3 , 4 -1 et rah iar o-quinol in- 6-il]-2,2,2-trifluoro-acetarr:ida A una solución de 3.00 g (12.234 mmol) de 6-nir.ro- 1,2,3, 4-tet rahidro-quinoleína, 6.342 q (36.852 mmol) de (2-cloro-etil ) -dietil-amina y 1.68 c (7.370 mmol) de TEBAC en 100 mL de tolueno se agregaron 50 mL de solución acuosa al 50% de KOH, y la mezcla se agitó durante 1 hora a 80°C. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato de magnesio las fases orgánicas combinadas, se evaporaron en vacio, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1) . Rendimiento: 0.75 g (18% del teórico) Ci7H;^F3N30 (M = 343.396) Calculado: pico molar (?+ ? : 344 Encontrado: pico molar (M+H)÷: 344 Z21b) l-(2-Dietii.amino-etil)-l,2,3,4-tetra idro-quinolin-6-i lamina A una solución de 0.75 g (2,lc4 mmol) N-[l-(2-dietilamino-etil) -1, 2, 3, -tetrahidro-quinolin-6-il ] -2, 2, 2-trif luoro-acetamida en 5 mL MeOH se agregaren a 0°C 1.1 mL de solución acuosa 6 M de MaOH, y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C y durante 1 hoza a temperatura ambiente. Se evaporó en vacío la mezcla de reacción, se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractos orgánicos combinados, se evaporaron en vacio, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna ígel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado' 90 : 10 : 1) . Rendimiento: 220 mg (41% del teórico) ??5?2^?3 (M = 247.387 ) Calculado: pico molar (M+H)+: 248 Encontrado: pico molar (M-i-H)": 246 Producto intermedio 22: Z22a) Amida de ácido N- ( 4-nitro-fenil ) -metansulfónico Se disolvieron 27.60 g (0.20 mol) de -r.i t rcanil i na en 100 mL de piridina. A. 0°C se agregaron gota a gota 16.3 mL (0.21 mol) de cloruro de ácido metansulfónico ele cal manera cue la temperatura ce reacción no sobrepasó 20-25 °C. A continuación se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción, con agitación, sobre 630 mL de agua con hielo, y se agitó durante 30 minutos. Se separó por fil ración el sólido precipitado, se lavó con 500 mL de agua y con 100 L de EtOH, y se secó. Rendimiento: 41.00 g (95% del teórico) Punto cié fusión: 183- 184 °C Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice, diclorometano/EtOAc = 90:10) Z22b) Amida de ácido N- ( 2 -dimet i i amino-et i 1 ) -N- ( 4 -ni t ro- feni 1 ) -metansulfónico Se disolvieron 36.00 a (0.166 mol) de amida de acido N- (4-nitro-fenil ) -metansulfónico en 2000 mL de acetona. Se combinaron a la solución 47.3 g (0.332 mol) de l-clcro-2-dimetilaminoetano · HC1 , 68.8 g (0.498 mol) de carbonato de potasio, 5.0 g (0.033 mol) de yoduro de sodio y 50 mL de agua. Se calentó a reflujo durante 16 horas con agitación. Después de agregar 23.9 g (0.166 mol) adicionales de l-cloro-2-dimetilaminoetano · HC1 , 45.9 g (0.332 mol) de carbonato de potasio y 5.0 g (0.033 mol) de yoduro de sodio, se calentó a reflujo durante 5 horas con agitación. A temperatura ambiente se separaron por filtración las sales inorgánicas. El filtrado se evaporó en vacio, y se disolvió en EtOAc el residuo. Se lavóla fase orgánica dos veces con solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó en vacío. Rendimiento: 30.5"? g (64% del teórico) CiiHi7N304S (M = 287.340) Calculado: pico molar (M+H)": 288 Encontrado: pico molar ÍM+H) : 288 Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Z22c) Amida de ácido - ( 4 -am no- fen i 1 ) -N- ( 2-dime t i 1 aminc-e i i ) -me ansuifónico Se disolvieron 9.00 g (31.3 minol) de amida de ácido N- ( 2-dimet i lamino-et i 1 ) -N- (4-nicro-fenil) -metansul fónico en 120 mL de MeOH . Después de agregar 1.0 g de paladio al 10% sobre carbón se hidrogenó a temperatura ambiente y una atmósfera de H: a 3.4 bares durante 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción, y el filtrado se evaporó en vacio. Se agitó el residuo con éter/éter de petróleo = 1:1. Se separó por filtración el sólido, se lavó con éter/éter de petróleo = 1:1, y se secó. Rendimiento: 7.65 g (95% del teórico) Punto de fusión: 151-152°C Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/ eOH/amoni co acuoso concentrado = 90:10:1) Producto intermedio 23: Z23a) -cianomet i 1-benzoa to de etilo A una solución de 147.5 q (2,263 mol) de cianuro de potasio en 250 mL de agua caliente se agregó gota a gota una solución de 500 q (2.057 mol) 4-bromometil-benzoato de etilo en 1000 mL de etanol. Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante una hora, V S T 3.gitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron 73.7 g (0.5 mol) de cianuro de potasio, y se calentó a reflujo durante dos horas. Se separó por filtración el sólido presente en la mezcia de reacción, y el filtrado se filtro a través de una mezcla de gel de sílice y carbón activo. Se evaporó el filtrado obtenido, y se vertió el residuo sobre 1000 mL de agua. Se extrajo con MTBE la solución acuosa, y se extrajo tres veces con agua la fase orgánica. A continuación se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el solvente por destilación en un evaporador rotatorio. La purificación se efectuó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice ·' (éter de petróleo/acetato de etilo 8:2). Rendimiento: 164,46 g (42,2% del teórico) CnHu O; (M = 189.216) Calculado: pico molar (M+H)*: 190 Encontrado: pico molar (M+K)+: 190 Valor de RE : 0.3 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 8:2) Z23b) ácido 4-cianometil-benzoico Se calentó a reflujo durante una hora una solución de 10 g (53 mol) 4-cianomet il-benzoato de etilo y 2.02 mL de una solución 1 M de hidróxido de sodio en lOü mL de etanoi. Después se evaporó la solución de reacción, y el residuo se combino con agua con hiele. Se agregó gota a gota ácido clorhídrico concentrado a la solución de reacción hasta que ya no se produjo más precipitado. Se separó por filtración el precipitado, se lavó' dos veces con agua, y se secó. Rendimiento: 4.7 g (55¾ del teórico} ?,?t??: (M = 1G1.162) Calculado: pico molar (M-H)~: 160 Encontrado: pico molar (M-H)-: 160 Z23c ) ( 4 -Hid ox imet il-fen i 1 ) -acetonitrilo A una solución de 4.7 g (29 mol) de ácido 4-cianomet il-benzoico en 250 mL de tetrahidrof urano se agregaron 5.17 g 32 mol) de CDI, y se agito hasta que terminó el desprendimiento de gas. Se agregó- gota a gota esta mezcla de reacción sobre una solución de 3.29 g (87 mol) de borohidruro de sodio en 200 mL de agua de tal manera que la temperatura no sobrepasó 30°C. Se continuó agitando durante dos horas, y se ajustó a pH 3-4 la mezcla de reacción con solución de hidrogensulfato de potasio. A continuación se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de magnesio la fase orgánica, y se eliminó el solvente en un evaporador rotatorio. Rendimiento: 2,6 g (60.9* del teórico) C?H?NO (M = 147.173) Calculado: pico melar (M-H)-: 146 Encontrado: pico molar (M-H)-: 146 Z23ci ) ( 4 - Bromómet i 1- feni 1 ) - acetonitrilo A una solución de 2.6 g (17.66 mmcl) de (4-h idro imet i 1 -fen i 1 ) -aceten i t r i 1 o en 25 mL de TBE se agregaren cota a gota a 0°C 0.86 mL (9 mmol) de tribromuro de fósforo. Después la reacción se finalizó la mezcla de reacción se combinó con agua a temperatura ambiente, se separó la fase orgánica y está se extrajo sucesivamente cen solución de hidrogencarbonato de sodio y agua. Se secó sobre sulfato de magnesio la fase orgánica, y se eliminó el solvente por destilación en un evaporador rotatorio. Rendimiento: 2.9 g (78,1% del teórico) CcH8BrN (ty = 210.075) Calculado: pico molar (M+H)+: 209/211 Encontrado: pico molar (M+H)+: 209/211 Z23e) ( -Pir ol i din- 1-ilme t i 1 -feni 1 ) -aceton itrilo Se agregaron 0.446 mL (5.44 mmol) de pirro! idina y 1.366 g (9.882 mmol) de carbonato de potasio en 20 mL de dimetilformamida . Se agregaron con agitación 1.038 g (4.941 mmol) de ( 4 -bromomet i 1- fenil ) -acetonit r i lo , y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio y se extrajo el residuo con acetato de etilo y con agua. Se secó sobre sulfato de magnesio la fase orgánica, y se eliminó el solvente en un evaporador rotatorio. Rendimiento: 0. 32 g (74 s del teórico) C HlsN (M = 200.286) Calculado: pico molar (M+H)+: 201 Encontrado: pico molar (M+H) +: 201 Valor de R:: 0.5 (qel de sílice, di c 1ororaeta r.o /HeOH /amon ia co acuoso concentrado 90:10:1) Z23f) 2- (4-Pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -etilamina Se hidrogenó durante 9 horas a 50°C y 3 bares de hidrógeno, una mezcla de reacción de 0.73 g (3.66 mmol) de (4-pirrol idin- 1-i lmet i i- feni 1 ) -acetonit r ilo y 0.1 g de Níquel Raney en ,25 mL de solución metanólica de amoníaco. Rendimiento: 0.72 g (964¾ del teórico) . Ci3Hv.,N:. (M = 204.31) Calculado: pico molar (M+H)+: 205 Encontrado: pico molar (M+H)+: 205 Valor de Rf: 0.23 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/3G??DláCO acuoso concentrado 90:10:1) Producto intermedio 24 Z 24 a ) ( 4 - P ipe ri d i r; - 1 - i 1me t i 1 - fen i i ) -a ce t oni z r i i o Preparado análogamente al Ejemplo Z23e a partir de piperidina y ( -bromorr.eti 1- feni 1 ) -acetonit r ilo . Rendimiento: 1.6 g (39% del teórico) C:iH16N: ( M = 214.31) Calculado: pico molar (M+H)+: 215 Encontrado: pico molar (M+H)+: 215 Valor de R;: 0.4 (gel de sílice, ciclo exano/EtOAc .Z24b) 2- (4-Piperidin-l-iimetil-fenil) -etilamina Preparada análogamente ai Ejemplo Z23f a partir de ( -piper idin-1 -iln t i 1- feni 1 ) -ace onit rilo. Rendimiento: 1.4 g (85.9% del teórico) C14H22 2 (M = 218.34) Calculado,-: pico molar (M+H)+: 219 Encontrado : pico molar (M+H) + : 219 Valor de R*: 0.2 (gel de sílice, diclororaetano/etanol/amoniaco :1:0.1) Producto intermedio 25: Z25a) 5-hidroxi-2-nitrober:zoato de etilo Se calentó a reflujo durante 5 horas una solución de .00 g (27.304 mmol) de ácido 5-hidroxi-2-nitrobenzoico en 200 mL de HC1 etanólico, y a continuación se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se evaporó en vacío la mezcla de reacción, y se diluyó con ZtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó en vacio. El producto bruto se utilizado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 5.00 g (87¾ del teórico) C,H9N05 (M= 211.176) Calculado: pico molar (M-H)-: 210 Encontrado: pico molar (M-H)~: 210 Z25b) 2-nitro-5- ( 2 -diet ilamino-etoxi ) -benzoato de etilo Preparado análogamente al producto intermedio Z5a a partir de éster etílico de ácido 5-hidroxi-2-nitrobenzoico y clorhidrato de ( 2 -cloroe t i 1 ! -diet i 1-amina . Rendimiento: 6.30 g (85% del teórico) Ci H22 20 (M= 310.353) Calculado: pico molar (M+Hi+: 311 Encontrado: pico molar (M+H)+: 311 Z25c) 2-amino-5- (2-dietilamino-etoxi ) -benzoato de etilo Preparado análogamente al producto intermedio Z5b a partir de 2-nitro-5- (2-dietilamino-etoxi) -benzoato de etilo. La cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoní acó 90:10:1) proporcionó el producto. Rendimiento: 4.00 g (73 % del teórico) C;.H;.4 203 (M= 230.370) Calculado: pico molar (M+H)+: 281 Encontrado: pico molar (M+H)+: 281 producto intermedio 26: ( -bromo-2 -cloro-feno i ) -acetato etilo Z26) A una solución de .800 g (37.22 2 mmol) de 4-bromo-2-clorofenol y 4.70 mL (41.537 mmol) de bromoacetato de etilo en 100 mL de DMF se agregaron 14.5 mL (83.242 inmoi) de base Hünig, y la mezcla se agitó durante 4 horas a 100 °C. Se agregó agua a ra mezcla de reacción, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado, con agua y con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron en vacio. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 11.36 g (rendimiento cuantitati o) CLc,HLoBrC10:i (M= 293.546) Valor de Rf: 0.65 (gel de sílice, diclorometano ) Producto intermedio 27: Z27a) [2- (3-Cloro-4-nitro-fenoxi)-etill -di e il-amina Preparado análogamente al producto intermedio Z a partiendo de 3-clor o- 4 - n i t re- í enol y ( 2-clorc-et i 1 ) -diet il-amina . Rendimiento: 1.25 g (79% del teórico) Calculado: pico molar (M+H)+: 273/275 Encontrado: pico molar (M÷H)+: 275/275 (Cl) Valor de RE: 0.44 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) .
Z27b) 2-Cloro-4- ( 2-diet i lamino-etoxi ) -f enilamina Se hidrogenó a temperatura ambiente y 3 bares una suspensión de 1.24 g ( 4.547 ramo 1 ) de [ 2- ( 3-cloro-4-nitro-f enoxi ) -et i 1 ] diet il-amina (Z27a) y 300 mg de Níquel Raney en EtOAc. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en vacío. Rendimiento: 1,10 g (rendimiento cuan ita i o) C-H^Cl^O (M= 242,751) Calculado: pico molar (M+H)+: 243/245 Encontrado: pico molar (M+H)+: 243/245 (Cl) Valor de Rf: 0.41 (gel de sílice, diciorometano/ eOH 9:1) .
Producto intermedio 28: Z28a) N- ( 3-Cloro-4-hidroxi-fenil ) -2- ( 2 -c lor o- 4 - t r i f 1 uorome t i 1 -fencxi ) -acetamida A una solución de 7.500 g (29.850 nunol ) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi) -acético (Z2b), 4.370 g (29.850 mmol) de 4-amino-2-cloro-fenol y 10.56 g (32.840 mmol) de TBTU en 550 mL de THF absoluto se agregaron a temperatura ambiente 17.31 mL (98.510 mmol) de base Hünig, y la mezcla se agitó durante 48 horas. Se evaporó en vacio la mezcla de reacción, v se diluyó con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua, con bicarbonato de sodio acuoso saturado y con MaCl acuoso saturado, se secó sobre sulfato cíe sodio, y se evaporó en vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH 99:1 — 19:1) proporcionó el producto. Rendimiento: 4.200 g (37% del teórico) Ci5Hi0Cl:F3NO3 (M= 380.153) Calculado: pico molar (M+H)T: 380/382/334 Encontrado: pico molar (M+H/+: 380/382/384 (Cl;) Valor de Rf: 0.58 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 19:1) .
Z28b) N- i 4 - (2-Bromo-etoxi ) -3-cloro-fenil ] -2- (2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi ) -acetamida A una suspensión de 1.580 g (4.156 mmol) de N-(3-cloro-4-hidroxi-fenil) -2- ( 2-eloro-4-trifluorometil-fenoxi ) -acetamida y 2.880 g (8.310 mmol) de carbonato de potasio en 20 mL de DMF se agre,jó lentamente a temperatura ambiente una solución de 3.66 mL (41.56 mmol) de 1 , 2-dibromo-etano en 5 mL de DMF, y la mezcla se agitó durante 2.5 horas. Se evaporó en vacio la mezcla de reacción, y se diluyó con EtOAc . Se lavó la fase orgánica con agua y con aCl acuoso saturado, se secó sobre sulfate de magnesio, y se evaporó en vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo -diclorometano) proporcionó el producto. Rendimiento: 1.120 g (55% del teórico) C-HüB Cl- í Oj ( = 487.1031 Calculado: pico molar (M+Hj+: 86/488/490/ 92 Encontrado: pico molar (M+H)+: 486/ 88/490/ 2 (BrCl2) Valor de Rf: 0.72 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 49:1) .
Producto intermedio 29: Cloro-4-nitro-fenoxi)-propil]-dieti 1 -amina A una solución de 5.30 g (30.000 mmol) de 3-cloro-4-fluoro-nitrobenceno y 4.30 g (33.000 mmol) de 3-dieti lamino-propanol en 50 mL de DMF absoluta se agregaron a 0°C 1.60 g (33.000 mmo 1 ) de Na H ( 50 ¾ en aceite), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó en vacío ia mezcla de reacción, y se diluyó con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó en vacío. La cromatografía en columna (cei de sílice, di cloremetano/ EtOH /amoniaco acuoso concentrado 90:10:0.1) proporcione el producto. Rendimiento: 8.00 g (93% del teórico) C-l3Hi5Cl 203 ( = 286.761) Valor de RE: 0.30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/arnoní acó acuoso concentrado 90:10:0.1) .
•Z29b) 3-Cloro- - ( 3-dietilamino-propoxi ) -fenilamina Se hidrogenó durante 8 horas a temperatura ambiente y 3.4 bares, una suspensión de 8.00 g (27.900 mmol) de [2-(2-cloro-4 -nitro- fenoxi ) -propil ] -diet i i-amina (Z29a) y 0.80 g de Níquel Raney en 170 mL de eOH. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en vacío. Rendimiento: 6.70 g (93% del teórico) C]3H2iClN20 (M= 256.778) Calculado: pico molar (M+K)+: 257/259 Encontrado: pico molar (M+H)+: 257/259 (Cl) Valor de R;-: 0.40 (cel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 50:10:0.1) .
Producto intermedio 30: Z30a ) [2- (2-Bromo-4-nitrc-fenoxi) -etil] -dietil-amina Preparado análogamente al producto intermedio Z29a partiendo de 2 -bromo- 1 - f 1 uoro-4 -n i t ro-benceno y 2 -die t i lamino-etanol . Rendimiento: 0.790 g (83?- del teórico) CuH Br ^Os (M- 317.185) Calculado: pico molar (M+H) + : 317/319 Encontrado: pico molar (M+H)÷: 317/319 (Br) Valor de Rf : 0.48 (gel cié sílice, diclorometano/ eOH 9:1) . 230b) 3-Bromo-4- ( 2-dietilamino-etoxi ) -fenilamina Preparado análogamente al producto intermedio Z29b part iendo ele [2 - ( 2 -bromo-4 -ni tro-fenoxi)-etil]-dietil-amina (Z30a) . Rendimiento: 0.670 g (96% del teórico) <212?1 ?^:0 (M= 287.202) Calculado: pico molar (M+H) +: 287/239 Encontrado: pico molar (M+H ; + : 287/289 (Br) Valor de Rf : 0.30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) .
Producto intermedio 31: Z3 la ) N- [ 4 - ( 2- Diet i lamino-e to i ) -3-n i ro-fen i 1 ] - acetamida A una solución de 1.520 g '6.072 mmol) de N-[4-(2-dietilamino-etoxi ) -fenil ] -acetamida en 25 mL de ácido sulfúrico concentrado se agregaron en porciones a -10°C, 0.737 g (7.286 nunoi ) de nitrato de potasio, y la nezcla se agito durante 1 hora a -10°C. Se vertió ia mezcla de reacción sobre una mezcla de hielo y amoniaco acuoso concentrado, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, y se evaporaron en vacio. Rendimiento: 1.8 g (rendimiento cuantitativo) C^Hr^O., (M= 295.341) Calculado: pico molar (M+H)+: 296 Encontrado: pico molar (M+H)+: 296 Valor de Rf: 0.51 (Alox, diclorometano/MeOH 39:1) .
Z31b) 4-(2-Dietilamino-eto i) -3-nit o-fen i lamina Se agitó a 100°C durante 2 horas una solución de 1.85 g (6.264 mmol) de N- [4 - (2-dietilamino-etoxi) -3-nitro-fenil ] -acetamida (Z31a) en HC1 acuoso semiconcentrado, se enfrió a temperatura ambiente, se alcalinizó con hielo y amoniaco acuoso concentrado, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc la fase acuosa. Se lavaron con agua las fases orgánicas combinadas, y se secaron sobre sulfato cié sodio. Rendimiento: 1.38 g. (87% del teórico) C12H15N3O3 (M= 253.304 ) Calculado: pico molar (M+H)+: 254 Encontrado: pico molar ( +H)+: 254 Valor de Rr:: 0.68 (Alox, diclorometano/MeOH 39:1) .
Producto intermedio 32: Z32a) M- ( 3-Cloro-4 -hidroxi et 11- íen i i ) -2 - (2-cloro-4- tri f iuorometil-fenoxi i -acetarr.ida A una solución de 1.018 g (4.000 mmol) de ácido (2- cloro-4- 1 r i f luoromet i 1-fenoxi ) -acético (Z2b) y 0.46 mL (4.200 mmol) de N-metilmorfolina en 5 mL de DMF absoluta se agregaron' lentamente, gota a gota y a -5°C, 0.55 mL (4.200 mmol) de clorofórmalo de isopropilo, y se continuó agitando la mezcla durante 5 minutos más. Se agregaron, a -5°C, 0.662 g (4.200 mmol) de í -amino-2-cloro-fenil ) -metanol, la mezcla se agito durante 2 horas a temper tura ambiente, y luego se vertió la mezcla de reacción sobre agua con hielo. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó en alto vacio. Rendimiento: 1.360 g (83% del teórico) Ci6H;:Cl;F3N03 ÍM= 394.180) Valor ce Rf : 0.50 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 19:1) .
Z32b) N- ( 3-C loro-4 -c loromet i l-fenil) -2- (2-cioro-4- rif luorometi J -fenoxi ) -acetamida A una solución ele 1.620 g (4.110 mmol) de N-(3-clorc-4 -hidroximet il-tenil) -2 - (2-cloro-4-trif luoromet il-ferioxi ) -acetamida (Z32a) en 30 mL de tolueno se agregaron 1.12 niL (16.440 mmol) de cloruro de tionilo, y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80 °C. Se evaporó en vacio la mezcla de reacción, y se recristalizó el residuo en éter/éter de petróleo. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter de petróleo, y se secó en alto vacio. Rendimiento: i.100 g (65% del teórico) C;£.H.iCl3F3N02 (M= 412.626) Calculado: pico molar (M+H)÷: 412/ 14/416/413 Encontrado: pico molar (M+H)+: 12/414/ 16/ 13 (Ci;) Valor de Rf: 0.69 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1) .
Producto intermedio 33: Z33a) ter-buti lmet il- ( 4-nitro-benci 1 ) -ca bami nato A una solución de 13.40 g (81.00 mmol) de metil-(4-nitrc-bencilí -arr.ina en 25 mL de EtOAc se agregaron lentamente, a 0CC, 17.66 g (81.00 mmol) de anhídrido 3oc, y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó en vacío.
Rendimiento: 21.36 g (99% del teórico) Valor de Rr: 0.60 (gel de sílice, eler de petróleo/' ELOAc 3:7) .
Z33b) ter-butil (4-amino-bencil) -me t i i-caroamina o Se hidrogenó a temperatura ambiente y 3 bares una suspensión de 23.00 c (86.00 mmoi) de ter-butil me ti 1- ( 4-nitro-benci 1 ) -ca rbamina to (producto intermedio Z33a) y 2.30 g de Níquel Raney en 460 inL de EtOH/StOAc (1:1) . El catalizador se separó por filtración, el filtrado se evaporó en vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de pet róleo/EtOAc 1:1) . Rendimiento: 9.23 g (45% del teórico) C:.3H.;:iM-0; (M= 236.317) Calculado: pico molar (M+H)+: 237 Encontrado: pico molar (M+H)+: 237 Valor de Rr-: 0.40 (gel de sílice, éter de pet róleo/EtOAc 1:1) .
Producto intermedio 34: Z34a) (E) -3- [5- ( 4 -cloro- ten i 1 ; -piridin-2-il ] -acrilato de etilo A una solución de 1.100 g (5.050 mmol) de 5-(4-cloro-f enii ) -piridin-2-carbaj.dehído en 50 rr¡L de THF absoluto se agregaron a temperatura ambiente, 2.000 g (5.560 minoi) de (etoxicarbcnilmetilen) - 1 r i i en i 1 fos forano, y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporó en vacio la mezcla de reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad II-III, éter de petróleo/EtOAc 5:1) . La recristalización en éter de petróleo proporcionó el producto. Rendimiento: 1.200 g (83¾ del teórico; CISHHC1NO: (M= 287.748) Calculado: pico molar ( +H)+: 288/290 Encontrado: pico molar (M+H)+: 288/290 (Cl) Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice, éter de pet róieo/EtOAc 5:1) .
Z34b) ácido ( E ) -3- [ 5- ( 4 -cloro-feni 1 ) -pi ridin-2-il ] -acr í 1 ico A una suspensión de 1.200 g (4.200 mmol) de (E)-3-[5- (4-cloro-feni 1 ) -piridin-2-i 1 ] -acrilato de etilo (Z34a) en 50 mL de EtOH se agregaron a temperatura ambiente, 12.6 mL de NaOH acuoso (i M) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. A 0°C se agregaron 12.6 mL de HC1 acuoso (1 M) . Se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con agua, y se seco en vacío a 100°C. Rendimiento: 1.000 g (92% del teórico) CnH-oClNO: (M= 259.694 ) Calculado: pico molar (M+H)+: 260/262 Encontrado: pico molar (M-rH)+: 260/262 (Cl) Valor de RF: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) .
Producto intermedio 35: Z 35a ) (2-Cloro-4-nitro-bencil) -dietil- amina A una solución de 2.60 mL (25.000 rnmol) de dietilamina en 50 mL de THF se agregaron 0.80 g (3.883 mmoi ) de 2-cloro- 1-cloromet il-4-ni tro-benceno , y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Se evaporó en vacío la mezcla de reacción, y se tomó en EtOAc el residuo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó en vacío. Rendimiento: 0.750 g (80% del teórico) CIIHÍ.3C1K:02 (M= 242.707) Calculado: pico molar (M+H)+: 243/245 Encontrado: pico molar (M+H)+: 243/245 (Cl) Valor de RE: 0.50 (Alox, éter de petróleo) .
Z35b) 3-Cloro-4-dietilaminometil-fen i lamina Se hidrogenó durante 7.5 horas a temperatura ambiente y 1.7 bares, una suspensión de 0.700 g (2.884 rnmol) de (2-cloro-4-nitro-ber.cil) -die til-amina (Z35a) y 0.400 g de Miguel Raney en 20 mL de THF. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en vacie. El producto brir o se purificó mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad II-III, éter de petróleo/EtOAc 4:1) . Rendimiento: 0.510 g (83% del teórico; CnH, ClN-: (M= 212.725) Calculado: pico molar (M+H)"h: 213/215 Encontrado: pico molar (M+H)+: 213/215 (Cl) Valor de Rf: 0.58 (Alox, éter de pet róleo/ EtOAc 3:1) . reducto intermedio Z36a) 1- (2-Cloro-4-nitro-bencil) - -met i 1-piperidi na A 2.00 mL (16.223 mmol) de 4-meti Ipiperidina se agregaron lentamente a temperatura ambiente, 1.00 g (4.654 mmol) de 2-cloro-l-clorometi 1-4-nitro-benceno, y la mezcla se agitó durante 15 minutos más. Se agregó EtOAc, se lavó la fase orgánica con agua, se secó se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó' en vacio. Calculado: pico molar (M+H)+: 269/271 Encontrado: pico molar (M-H)+: 269/271 (Cl) Valor de R£ : 0.40 (Alox, éter de petróleo) .
Z36b) 3-Cloro-4-(4-metil-piperidin-l-ilmetil) -fenilamina Preparada análogamente al producto intermedio Z35b partiendo de 1- ( 2-cloro-4 -ni ro-bencil ) -4-met i 1-piper idina (Z36a) . El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad 11 - 111 , gradiente éter de petróleo/EtOAc 6:1 - 3:1) . Pendimient : 0.930 g (80% del teórico) C13H19C1N2 (M= 238.763) Calculado: pico molar (M+H)+: 239/241 Encontrado: pico molar ( +H)+: 239/241 (Cl) Valor de Rf: 0.58 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 3:1) .
Producto intermedio 37: Z37a) ( E) -3- ( 2-cloro-4-t i f luoromet i 1 -feni 1 ) -acr i lato de etilo A 21.48 g (68.69 mmol) de 2-cloro- l-yodo-4 -trifluorometil-benceno y 10.45 mL (96.17 mmol) de acrilato de etilo en 100 mL de acetonitrilo se agregaron 0.157 g (0.686 mmol) de acetato de paladio(II), 0.800 g (2.550 mmol) de tri-o-tolilfosf ina y 23.94 mL (171.73 mmol) de trietilamina, y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Se evaporó en vacío la mezcla de reacción, y se trituro con EtOAc el residuo. Se separó por filtración el precipitado, y se secó en alto vacio. El producto bruto se utilizó er. la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 19.1 g (rendimiento cuantitativo) Ci H10ClF3O2 (M= 278.661) Valor de R¡: 0.65 (gel de sílice, éter de oetróleo/EtOAc 6:1) .
Z37b) ácido ( E ) -3- ( 2-cloro- 4 - 1 ri f1 uoromet i 1 - feni 1 ) -acr i 1 ico A una solución de 19.1 g (68.61 mmol) (E) -3- (2-cloro- 4-trif luorometil-fenil) -acrilato de etilo (Z37a) en 100 mL de EtOH se agregó lentamente una solución de 5.80 g (145.00 mmol) de NaOH en 30 mL de agua, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó en vacio EtOH, se lavó con EtOAc la fase acuosa, y se acidificó con HC1 acuoso semiconcentrado hasta H 1. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó en alto vacío. Rendimiento: 15.80 g (92% del teórico) C|c,HeClF302 (M= 250.606) Calculado: pico molar (M+H)+: 249/250 Encontrado: pico molar (M+H) : 249/25C (Cl) Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice, éter de pet oleo/EtOAc 3:1) .
Producto intermedio 38: Z 38 a :> (E) - 3- [ 5 - ( 4 -Cloro- fen i 1 ) -piridin-2-il ] -N- ( 4-hidroximetil-fenil) -acrilamida A una solución de 0.180 g (0.690 mmol) de ácido (E)-3- [ 5- ( 4 -cloro- feni 1 ) -pi idin-2-i 1 ] -acr i 1 ico (Z34D) y 80 (0.720 mmol) de -metilmorfolina en 5 rnL de D F absoluta se agregaron gota a gota a -6°C, 90 iL (0.720 mmol) de cloroformato ele isobutilo, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se agregaron 90 mg (0.720 mmol; de 4-amino-bencilalcohol, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se vertió sobre agua la mezcla de reacción, y se separó por filtración el precipitado. Se suspendió en tolueno el precipitado, se evaporó en vacio, y a continuación se trituró con éter y se secó en vacio a 80°C. Rendimiento: 0.210 g (33% del teórico) C:IHITC1 02 (M= 364.835) Calculado: pico molar (M+H)÷: 365/367 Encontrado: pico molar (M+H)+: 365/367 (Cl) Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice, diclorometano/MeQH/HOAC 90: 10: 0.1) .
Z38b) (E) -N- (4-Clorometil-fenil) -3- [ 5- ( -cloro-fenil ) -piridin-2 - i 1 ] -acrilamida A una suspensión de 0.190 g (0.520 mmol) de (E) -3- [5-( -cloro- fen i 1 ) -pi r idin- 2- i 1 ] -N- ( 4 -h id eximet il-fenil) -acrilamida (Z38a) en 20 mL de di cloróme taño se agregaron 50 µ? (0.680 mmol) de cloruro de tionilo, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 50 µ? más de cloruro de tionilo, y nuevamente se agitó durante 3 horas. Se evaporó en vacio el solvente, se tomó por dos veces el residuo en tolueno, y se evaporó en vacio. Se obtuvo el producto bruto como sal de HCi, y se empleó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 0.132 g (60% del teórico) C2iHi6Cl:N20 * HCI (K= 419.741) Calculado: pico molar ( + H ) + : 383/385/387 Encontrado: pico molar ( +H)+: 383/385/387 ( l2] Valor de R;: 0.90 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0.1) .
Producto intermedie 39: Z39a) Dietil-[2- ( 2-met i 1-4 -nitro- fenoxi ) -etil] -amina A una solución de 2.70 g (17.4 mmol) de 2-fluoro-5-nitro-tolueno y 2.54- mL (19.2 mmol) de 2-diet i laminoetanol en 50 mL de DMF se agregaron, bajo atmósfera de argón y a 0°C, 0.92 g (19.2 mmol) de hidruro de sodio (50¾ en aceite), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C y durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente, se tomó el residuo en acetato cié etilo, y se extrajo con agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y se evaporó en vacie. Después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gei de sílice con dielorometano/metanol 9:1 como eluyente. Rendimiento: 3.1 g (71% del teórico) C13H20N2O3 (M- 252.31) Calculado: pico molar (M+H)+: 253 Encontrado: pico molar (M+H) + : 253 Valor de Rf : 0.60 (gel de sílice, dicloromeLano/MeOH 9:1) Z39b ) 4 - ( 2 -Diet i lamino-e 'ox i ) - 3-met i 1-fenil amin Se disolvieron 3.10 g (12.3 rrmol) de diet i 1- ; 2- ( 2-metil-4-nitro-fenoxi ) -etil ] -amina en 250 mL de agetato de etilo, se agregaron 0.55 g de Níquel Raney, y la mezcla se hidrogenó durante 36 horas a 3.4 bares y temperatura ambiente. El catalizador se separó per filtración y el filtrado se evaporó en vacío. Rendimiento: 2.70 q (99% del teórico) 0·?3?:2?20 (M= 222.33) Calculado: pico molar (M÷H)+: 223 Encontrado: pico molar (M+H)+: 223 Valor de R¡: 0.35 (gei de sílice, dicior^raetano/metanol 9:1) Piocucto intermedio 40: 240a) N-ter-butoxicarbonil-N-metil- [2- ( 2 -c loro- -n i ro-fenoxi ) -etil ] -amina Se obtuvo el product análogamente al producto intermedio 29a partiendo de 2.00 g (11.4 mmol) de 3-cloro-4-fluoro-nitrobenceno , 2.10 g (12.0 mmol) de N-ter-butoxicarboni 1 -N-meti 1-aminoetanol y 820 mg (17.1 mmol) de hidruro de sodio (50¾ en aceite) . Rendimiento: 3.77 g (100 ¾ del teórico) C14H19C1N205 (M= 330.77) Valor de R.-: 0.35 (gel de sílice, é e de pet óleo/acetato de etilo 4:1) Z40b) 4- (N-ter-Butoxicarbonil-2-metilamino-etoxi) -3-cloro-feni lamina Se obtuvo el producto análogamente al producto intermedio 29b partiendo de 4.15 g (12.7 mmol) de -ter-butoxica boni l-N-metil-[2-(2-cloro- -nitro-fenoxi)-etii]-amina mediante hidrogenacicn con 500 mg de Níquel Raney a 3 bares. Rendimiento: 3.68 g (9 t del teórico) C; JH;..C1N:03 (M= 300.78) Calculado: pico olar (M+H)+: 301/303 Encontrado: pico malar (M+H)+: 301/303 1 ^ ~ Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice, diclorometano/metanol 19:1) Producto intermedio 41: Z41a) -ter-Butoxica bonil- [2-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-etil]-amina Se obtuvo el producto an loyamen Le al producto intermedio 29a partiendo de 2.00 g (11.4 mmol) 3-clcro-4-f luoro-nitrobenceno, 1.85 mL (12.0 mmol) N-ter-bucoxicarbonil-aminoetanol y 820 mg (17.1 mmol) de hidrurc de sodio (50% en aceite ) . Rendimiento: 2.25 g (62% del teórico) , Ci3H17ClN205 (M= 316.74) Calculado: pico molar (M-H)": 315/317 Encontrado: pico molar (M-H)": 315/317 Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, éter de pet óleo/acetato de etilo 4:1) Z41b) 4- (N-ter-Butoxicarbonil-2-amino-etoxi ) -3-cloro-feni lamina Se obtuvo el producto análogamente al producto intermedio 29b partiendo de 2.25 g (7.10 mmol) de N-ter-butoxicarbonil-[2 - (2-cloro-4-nitro-fenoxi) -etil] -amina mediante hidroge nación con 500 mg de Níquel Raney a 3 bares. Rendimiento: 1.95 g (81% del teórico; 1x jc P Ci3Hic,Cl 203 (M= 2S6.76) Calculado: picc molar (M+H)+: 237/239 Encontrado: pico molar (M+H)+: 287/289 Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice, diclor cmetano/metanol Producto intermedio 42: Z 2a) N' - (2-Cloro-4-nitro-fenil ) -N, W-diet i 1 -etano- 1 , 2 -diamina A una solución de 4.96 mL (34.160 mmol) de N' N' -dieti 1-etano- 1 , 2-diamina en 64 mL de DMF se agregaron 9.440 g (34.120 mmol) de carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 6.120 g (68.240 mmol) de 2-cloro-l-f luoro-4-nitro-bencenc, y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua con hielo, se separó por filtración el precipitado, y se purificó mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad II-III, diclorometano/MeOH 49:1) . Rendimiento: 9.20 g (99% del teórico) C12H:&C1N302 (M= 271.749) Calculado: pico molar (M+H)+: 272/274 Encontrado: pico molar (M+H)+: 272/274 Valor de Rf: 0.72 (Alox, diclorometano/metanol 49:1) Z42b) 2-Cloro-N' - (2-dietilamino-etil) -benceno-1, 4-diamina Se hidrogenó- durante 7 horas a 1.4 bares de presión de hidrógeno, una suspensión de 8.850 g (32.570 mmol) de N' - (2-cloro-4-nitro-fenii ) -N, W-dietil-etano-l , 2-diamina y 4.00 g de Níquel Raney en 200 mL de THF. El catalizador se separó por filtración, el filtrado se evaporó en vacio, y se purificó el residuo mediante cror atografi a en columna (Alox, neutro, actividad II-III, gradiente diclorometanc/Me-G? 100:0 ? 24:1) . Rendimiento: G.150 g (78% del teórico) CÍ2H2O 1N3 (M- 241.766) Calculado: pico molar ( M+ H ) r : 242/244 Encontrado: pico molar (M+H)+: 242/244 Valor de Rf: 0.62 (Alox, diclorometano/metanol 49:1) Producto intermedio 43: Z43a) ter-butil [ - ( 4 -met i 1-pipe ridin-l-il) -etil] -ca bami na o Se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente una solución de 10.00 g (43.280 minol) de ter-butil ( 2 -bromo-et i 1 ; -carbaminato y 11.60 L (96.000 mmol) ce 4-metil-piperidina en 100 mL de diclorometano . Se filtró el producto bruto sobre Alox (neutro, actividad II-III, di clorometar.o/MeOH 49:1), y el filtrado se evaporó en vacio. Rendimiento: 6.150 g (78% del teórico) Ci3H2ó :Or (M= 242.364) Calculado: pico molar (M+H)+: 243 Encontrado: pico molar ( +H)+: 243 Valor de R£: 0.65 (Alox, diclor ometar.o/metanol 19:1) Z43b) 2-( -met i l-piperidin-i-il)-etilaminu-bi3-trifluoroacetato A una solución de S.500 g (35.Ü70 mmol) de ter-butil [ 2- ( 4 -metil-piperidin-l-il ) -etil ] -carbaminato en 100 mL de diclorometano se agregaron a temperatura ambiente 11.56 mL (150 mmol) de TFA, y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporó en vacío la mezcla de reacción, y se agitó el residuo con éter. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter, y se secó en alto vacío. Se obtuvo el producto como sal de bi s- t r i f 1 uorqacetato . Rendimiento: 12.10 g (93% del teórico) CfHigN * 2 C-HF-3O. (M= 370.295) Calculado: pico molar (M+H)+: 143 Encontrado: pico molar (M+H)T: 143 Z43c) (2-Cloro-4-nitro-fenil ) - [2- ( 4 -met i 1 -pipe idi n- 1 - i 1 ) -etil] -amina Preparado análogamente al producto intermedio Z42a partiendo de 12.02 g (32.450 mrr.ol) de bis-tr i f luoroaceiato de 2- ( 4 -met i 1-piper idin- 1 -i 1 ) -et i lamina , 5.810 g (32.450 mmol) de 2-cloro-l-f luoro-4 -nit o-benceno y 17.94 g (129.64 mm.oij de carbonato de potasio.
Hendimiento: 8.85 g ( 92% del teórico) Ci.;H: ClN O2 (M= 297.787) Calculado: pico molar ( M+ H ) ' : 298/300 Encontrado: pico molar ¡M+H)~: 298/300 Z43d) 2-01 ??-? - [2- ¦ -me i 1 -piper id i n - 1 - 11 ) -et l ] -benceno-1 , 4-diamina Preparado análogamente al p oducto in rmedio Z42b partiendo de 8.715 q (29.270 mmol) de ( 2- c lo ro- -n i o- feni 1 ) - [2- ( -met i 1 - iper idi n- 1 - i 1 ) -et i 1 ] -amina . Rendimiento: 7.00 g (89¾ del teórico) C14H22C1N3 (M= 267.805) Calculado: pico molar (M+H)+: 268/280 Encontrado: pico molar (M+H)': 263/280 (Cl) Valor de R?: 0.60 (Alox, diclorometano/Metanoi 49:1) Producto intermedio 44: Z 44 a ) Cloruro de (2-cloro-4-nitro-fenil)-acetilo Se calentó a reflujo durante 2 horas una suspensión de 8.100 g (37.571 mmol) de ácido (2-ci oro- -ni t ro-fenil ) -acético en 40 mL de cloruro de tionilo, se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó en vacio. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 8.80 g (rendimiento cu n itativo) C&H Cl:N03 (M= 234.040) Z44b) 2- (2-Clorc-4-ni ro-fenil) -N, (V-diet i 1 -acecamida A una solución de 5.67 m.L (54.000 mmol) de dietilamina en 50 mL de EtO.Ac se agregó lencamente, gota a gota y a 0°C, una solución de 3.20 g (13.673 mjnoi; de cloruro de (2-cl oí o-4 -ni t L o- feni 1 ) -ace t i lo en 50 mL de EtOAc, desoués se retiró el baño refrigerante, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó la fase orgánica con agua y con solución acuosa saturada de aCl, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacio. Rendimiento: 3.70 g (rendimiento cuantitativa) Calculado: p co molar ;M+H)+: 271/273 Encontrado: pico molar ( M+H ) " : 271/273 (Cl) Valor de Rf: 0.45 ígel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 1:1) Z44c) [2- ( 2-Cloro-4-n itro- feni 1) -etil] -dietil-amina A una solución de 3.702 g (13.673 mmol) de 2- (2-cloro- - i t ro- feni 1 ) - N, W-cliet i 1 -acetamida en 130 mL de THF se agregaron, a temperatu a ambiente, 65 mL (65.000 mmol) de borano (i M en ThF) , y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se evaporó en vacio la mezcla de reacción, se agregaron al residuo 15 mL de MeOH y 15 mL de HC1 acuoso serniconcentrado, y se calentó durante 15 minutes a 100"C. Se agregó agua, se alcalinizó con solución acuosa de carbonato de sodio, y se extrajo con AcOEt la fase acuosa. Se lavaron las fases orgánicas con agua y con solución acuosa saturada de aCl, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacio. El producto bruto se purificó mediante crorratogra f ia en columna (Alox, neutro, actividad II-III, gradiente éter de petróleo/EtOAc 8:1 - 4:1) . Rendimiento: 2.10 g (60% del teórico) C12H1-7CIN2O:. (M= 256.734) Valor de R£: 0.63 (Alox, éter de petróleo/EtCAc 3:1) Z44d) 3 -Cloro- 4- (2-dietilamino-etil)-fenilamina Se hidrogenó durante 2.5 horas a temperatura ambiente y 1.7 bares de presión de hidrógeno, una suspensión de 2.00 q (7.790 mmol) de [ 2 - í 2-cloro- L\ -ni t re- feni 1 ) -et 11 j -diet i 1 -amina y 0.80 g de Níquel Raney en THF. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en vacio. Rendimiento: 3.70 g (rendimiento cuantitativo) Calculado: pico molar (?+? : 227/229 Encontrado: pico molar (M+H)+: 227/22?.· (Cl) Producto intermedio 45 ?45=) 3- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -prop-2-in-l-ol A 5.013 g (21.200 rnmol) de 4-bromo-3-cloronitrobenceno, 8.72 mL (63.000 rnmol) de t r iec i 1 ami na , se agregaron 1.265 g (1.S00 mmol) de dicloruro de bis ( trifenilfosf ina ) -paladio ( 11 ) y 0.343 c (1.800 rnmol) de yoduro de cobre (I) en 50 mL de acetonitrilo, bajo argón, 1.059 mL (18.000 rnmol) de alcohol propa rg i 1 i ce , y la mezcla se agitó durante 4 horas a reflujo. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, y el filtrado se evaporó, en vacio. Se disolvió en EtOAc el residuo, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato ce sodio y se evaporó en vacio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1) y trituración cen éter de petróleo. Rendimiento: 2.550 g (67% del teórico) C9HSC1N03 (M= 211.606) Calculado: pico molar (M+H)+: 211/213 Encontrado: pico molar (M+H)+: 211/213 (Cl) Valor de Rf: 0.38 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 50:1) Z4Lb) 5- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -propan-l-ol Se hidrogenó durante 12 horas a temperatura ambiente y 1.7 bares de presión de hidrógeno, una suspensión de 1.25 q (6.808 mmol) de 3- (2-cloro-4-nitro-;"enil) -prop-2-in-l-ol y 1.00 g de Níquel Raney en 50 mL de THF. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en vacío. Rendimiento: 1.26 g (rendimiento cuantitati o) Calculado: pico molar (M+H)+: 186/188 Encontrado: pico molar (M+H)+: 186/188 (Cl) Valor de Rf: 0.33 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 19:1) Z45c) [E)-N- [3-Cloro-4- ( 3-hidroxi-propi 1 ) -fenii]-3- ( 2 -cloro- 4-trif luorometil-fenil) -acrilamida Preparada análogamente al producto intermedi". Z32a partiendo de ácido ( E j -3- ; 2-cloro- -t r i f luoromet i 1 - feni 1 ) -acrílico (Z27b) y 3- ( 2 -cl cro-4 -ni t o- feni 1 ) -propan- 1 -ol . El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 1:1) . Rendimiento: 1.800 g (63% del teórico) C;QHI.£.C12F3 02 (M= 418.246) Calculado: pico molar (M+H)': 418/420/422 Encontrado: pico molar ( M+H ) * : 418/420/422 (Cl2) Z45d) (E) -N- [4- (3-Bromo-propil ) - 3 -cloro- feni 1 ] -3- (2-cloro-4-t i f luoromet il-fenil) -acrilamida A una suspensión de 0.836 g (2.000 m ol) de (E) -N- [3-cloro-4- (3-hidro i-propil) -fenil] -3- ( 2-cloro- 4 - 1 r i f luoromet i 1 -feni 1 ) -acri lamida y 0.730 g (2.200 mmol) de tetrabromcmetano en 10 iT:L de diclorometano se agregaron en porciones 0.577 g (2.200 rruTiOl ) de t r i fen i 1 f os f ina , y la mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano) , y se trituró el residuo con éter de petróleo. Rendimiento: 0.620 g (64% del teórico) CiSH15BrCl2F3NO (M= 481.143) Calculado: pico molar (M+H)+: 480/ 82/ 84/ 86 Encontrado: pico molar (M+H)T: 480/482/ 84/ 86 (BrCl ) Valor de Rf: 0.81 (gel de sílice, diclorometano) Producto intermedio 46: Z46a) 2-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-l-(4 -met i 1-piper idin- 1 -i 1 ) -etanona Preparada análogamente al producto intermedio Z44b partiendo de cloruro ce (2-cioro-4-nitro-f er.il ) -acetilo (Z44a) y -met i lp i pe r idina . Rendimiento: 1.050 g (77% del teórico) C;4Hi7ClN203 (M= 296.756) Valor de R£: 0.51 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 1:1) 16 Z46b) 1- [2 - (2-Cloro-4-nitro-fenil) -etii] -4-metil-piperidina Preparada análogamente al producto1 intermedio Z44c partiendo de ( 2-cloro- -nitro- fen i 1 ) - 1- ( 4 -met i 1-piper idin-1 -il)-etanona. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad 11 - 111 , gradiente éter de petrclec/EtOAc 8 : 1 — 6:1) . Rendimiento: 0.820 g (57% del teórico) CJ^H^CINIO; ( = 282.773) Valor de Rf: 0.73 (gel de sílice, éter de petróieo/EtOAc 2:1) Z46c) 3-Cloro-4-[2-(4 -met il-piper idin-l-il i -etil] - fen i lamina Preparada análogamente al producto intermedio Z44d partiendo de 1- [ 2- ( 2-cloro- -nitro-fenil ) -etil ] - -metil-piperidina. Rendimiento: 0.820 g (57% del teórico) C^HJICIN; (M= 252.790) Calculado: pico molar (M+H)+: 253/255 Encontrado: pico molar (M+H ) ·. 253/255 (Cl) Método general de trabajo I (TBTU acoplante) : A una solución de ácido carboxílico (1.0 eq.) en THF o en DMF se agregan sucesivamente trietilamina (1.5 eq.) o base Hünig (1.5 eq.) y TBTU (1.0-1.5 eq.) . Dependiendo del acido carboxílico se agita la mezcla durante 10 minutos - 12 horas entre temperatura ambiente y 10CC antes de agregar la amina (1.0 eq.) . Se agita la reacción durante un tiempo de 30 minutos 24 horas entre la temperatura ambiente y 40°C, antes dc-añadir solución semisacurada de aHCO;. Después extraer la fase acuosa con EtOAc se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se elimina el solvente en un evaporador rotatorio; la purificación adicional se efectúa mediante cromatografía en columna o cristalización. La reacción se puede llevar a cato también en un aparato automático de síntesis Chemspeed. Los siguientes compuestos son preparados de acuerdo con el método general de trabajo I: mientras en la tabla que sigue los productos se c'efinen por medio de la fórmula parcial P -NH-, y los educios de ácido carboxílico asociados se definen por la referencia al correspondiente número de ejemplo del producto intermedio.
Literatura: conocido en la literatura Eluyente: A) diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90 : 10 : 1 B) EtOAc/ eOH /amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1 Método general de trabajo IT: A una so 1 u c i ón de 1.0 eq . de 3-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi) -feni lamina v 4. c - 6.0 eq de crietilamina en 1 1 THF se agrega lencamente, gota a gota y a 5CC, una solución de 1.0 eq. de cloruro de ácido en THF. Se agita la mezcla de reacción curante ! r a s a ¦J0°C, se filtra, y se lava cor THF. Se concentra el filtrado en vacio y se purifica el residuo por medio de cromatografía en columna. Se disuelve el -producto intermedio en acetcnitrilo, se acidifica con HC1 etéreo, y se precipita con éter. La purificación ulterior se efectúa mediante recrist lización. Los siguientes compuestos fueron oreoarados de acuerdo con el método general de trabajo II: mientras en la Tabla que sigue los productos se definen por medio clel grupo R! . Los eductos de amina asociados están son comercia lmente disponibles y/o conocidos en la literatura .
E emplo 19: 19) 2- ( 2 -Cloro- 4 -t ri f luoróme i 1 - fencxi ) -N- [4- ( 2-diet i 1 ami no-etoxi) - 3-metox i-feni.1] -acetamida A ana solución de 185 mg ¡0.73 nimol) de ácido (2-cloro-4-tri fluorometil-fenoxi ) -acético (véase producto intermedio Z2b) en 5 mL de tetrahidrofurano se agregaron 171 mg (0.82 mmol) de CDI y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 50°C. Después se agregaron 0.1 mL (0.73 mmol) de trietilamina y 200 mg (0.73 mmol) de 4- ( 2-die i lamino-etcxi ) - 3-metoxi-fenilamina (véase producto intermedio Z6b) y se agitó la solución durante 16 horas a temperatura ambiente. Se 'vertió la solución de reacción sobre agua, y se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Después filtrar se secó el residuo en una estufa de secado por aire circulante. Rendimiento: 170 mg (49% del teórico) C22H26C1F3N204 ( M = 474.912) Calculado: pico molar (M+H)+: 475/477 Encontrado: pico molar (M+H) *: 475/477 (Cl) Valor de Rf: 0.30 (gei ele sílice, diclorone tano/MeOH/amoní acó acuoso concentrado 90:10:1) .
E emplo 20 : 20 ) 2- (2, 4 - Dicloro- fenoxi ) -N- [ 4- (2-dietilaminc-etoxi ) -3-metoxi-fenil] -acetamida A una solución de 66 mg (0.278 mmol) de 4- (2-dietilamino-etoxi ) - 3-netoxi-fen i lamina (producto i nt ermedi o Z6b) y 96 µ? (0.56 mmol) de et i 1-di isoprop lami na en 1.5 mL de diclororrietano absoluto se agregó una solución de 70 mg (0.290 mmol) de cloruro de ( 2 , 4 -diclcro- fenoxi ) -acet i lo en 0.5 mL de diclorometano, y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se evaporó' en vacio la mezcla de reacción, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) . Rendimiento: 77 mg (61% del teórico) C21H:6Cl2N20¿ (M = 441.358) Calculado: pico molar ( +H)~: 441/443/445 Encontrado: pico molar (M+H)+: 441/443/445 Valor de Rf: 0.32 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1! Los siguientes compuestos se preparan análogamente al Ejemplo 20: mientras en la tabla que sigue los productos definen por medio del grupo R y los educios asociados defienen por medio de la referencia a de Ejemplo del producto intermedio conocidos a partir de la literatura (Li 17 ? Valor de R£: A= (gel de sílice, diclorornetano/HeOH 9:1) B= !gel de sílice, F.tOAc) Ejemplo 32: 32 ) 2- ( 3-Cloro-bi fen i 1-4-iloxi ) -N- [ 3 -cloro- 4- ( 2-diet i lamino-etoxi) -fenil] -acetamida A una solución de 7C mg (0.159 mmol) de hidrobromuro de 2 -bromo-N- [3-cloro- - ( 2-diet i lamino-eroxi) -fenil] -acetamida (producto intermedio Zlc) y 64 rng (0.314 mmol) de 3-cloro-bifenil-4-ol en 1 mL de DMF absoluta se agregaron 65 rng (0.47 mmol) de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó durante 1 hora a 40°C y durante 15 horas a temperatura ambiente. Se diluyó con diclorometano la mezcla de reacción, se lavó la fase orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con aqu- , y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía en columna (gel de sílice, dicloromet ano/MeOH 9:1) proporcionó el producto. Rendimiento: 51 mg (67% del teórico) C26H23CI2N2O3 (M = 487.431) Calculado: pico molar (?+ ? : 487 /489/491 Encontrado: pico molar ( M+ H ) : 487 /489/491 ( C I 2 ) Valor de R£ : 0.43 (gel de sílice, ci i c1 o rorne 15n o /MeOH 9:1) Los siguientes compuestos se preparan análogamente al E j emplo 32 : mientras en la en la tabla que sigue los productos se definen por medio del grupo R, y los eductos asociados son comerci a lmente disponibles. EjemR fórmula empírica espectro de valor rendimplo masa Rf iento (%) 33 -.1 C2iH2:3Cl2Fs 203 479/481/483 0.34 67 % [ +Hf (A) Valor de Rf: A - (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) Método general de trabajo III (alquilación de fenoles I ) : A una solución cié bromuro de alouilc (véase producto intermedio Zlc) (1.0 ec.) en DMF se agregan suce i amente fenol (2.0 eq.) y carbonato de potasio (i.O .O eq . } . Se agita la i 9 mezcla durante 48-72 horas a temperatura ambiente y baio atmósfera de nitrógeno, antes de verterla sobre agua. Después extraer con EtOAc la fase acuosa, se seca sobre sulfato de magnesio la fase orgánica. Se elimina el solvente en un evaporador rotatorio; la purificación adicional se efectúa mediante cromatografía en columna o recristalización. De acuerdo con el método general de trabajo III se preparan los siguientes compuestos: mientras en la tabla que sigue los productos se definen por medio del grupo Rl, y los eductos asociados son comercialmente disponibles.
Eluyente: A) diclorometano/MeOH /amoníaco = 90:10:1 Método general de trabajo IV ialquilación de fenoles II ) : A una solución de la anilina (véase producto intermedio Zlb) (1.0 eq. ) en DMF se agrega gota a cota, a -10°C, bromuro de bromoacetilo ¦! 1.0 eq. ) en dioxano. A continuación se calienta a temperatura ambiente, y se agregan sucesivamente fenol (1.0 eq.) en DMF y t er- utóxido de potasio (2.0 eq.) en ter-butanol . Se calienta la mezcla durante 4 horas a 80°C. Se elimina DMF : el residuo en EtOAc. Se lava la solución en acetato, u c n solución de f COj al 10%, y después dos veces con aqu iimina el EcOAc en vacio. La purificación adicional se ectúa mediante cromatografía en columna. De acuerdo con el método general de trabajo IV se preparan los siguientes compuestos: mientras en la rabia que sigue los productos se definen por medio del grupo 31, y los eductes asociados son comercia lmente disponibles. 132 lluyente: A) diclorometanc/MeOH/arnoniaco = 9C:10:1 Ejemplo 75: 75) (2- 2-cloro-4- [2- (2, 4-dicloro-fenoxi ) -acet i lamine ] -fenoxi } -et i lamino ) -acetato de metilo ? una suspensión de 45 mg (0.36 inrnol) de clorhi draco de acetato de metilamino en 2 mL de diclorometano/THF (1:1) se agregaron 75 ul (0.54 mmol) de t i et i lamina y 70 mg (0.18 mmoi) de N- [3 -cloro- - (2-oxo-etoxi ) -fenil] -2- ! 2, -dicloro- fenoxi) -aceta ida. Se agregaron 114 mg (0.54 :n:nol) ce triacetoxiberohitíruro de sodio, y la mezcla se agiLó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 100 mL de solución acuosa 2 N de carbonato de sodio, y se extrajo exh us ivamente con cloroformo la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractes orgánicos combinados, se evaporaron en vacio, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1) . Rendimiento: 71 nng (78% del teórico) C19Hi5Cl3 205 (M = 461.733) Calculado: pico molar (M+H)+: 461/463/ 65/ 67 Encontrado: pico molar (M+H)": 461/463/ 65/ 67 (Cl3) Valor de R£: 0.32 (gel de sílice, EtOAc) Los siguientes compuestos se prepararon análogamente al Ejemplo 75: mientras en. la tabla que sigue los productes se definen por medio del grupo R y los eductos asociados son comercialmente disponibles.
Valor de Rf: A= (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) B= (ge i de sílice, EtOAc) C~ (gel de sílice, EtOAc/hexanc 1: 1) Método general de trabajo V (aminación reductora) : A una solución del aldehido (véase producto intermedio Z3d) (1.0 eq. ) y amina (2.0 eq. ) en THF se agrega ácido clorhídrico concentrado (2.0 eq. ) o se ajusta con acido acético glacial un valor de pH entre 4 y 6. Se agita la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente, y después se agrega cianoborohidruro de sodio (2.0 eq.) en THF o triacetoxiborohidruro de sodio (2.0 eq. ) . Dependiendo de la amina, se agita la mezcla de reacción a una temperatura desde la ambiente hasta 60CC durante un tiempo desde 30 minutos hasta 24 horas, antes de añadir solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de ey. . IT el T IT con éter la fase acuosa, se seca con sobre sulfato de magnesio la fase orgánica. Se elimina el solvente en un evaporado:" rotatorio; la purificación adicional se efectúa mediante cromatografía en columna o cris alización. De acuerdo con el método general de trabajo V se preparan los siguientes compuestos: 1. mientras en la cabla que sigue los product definen por medio del grupo R'PO - y ios eductos asociadc comercialmen e disponibles o conocidos de la literatura. 18 uyente: A) diclorometano/MeOH/arnoniaco acuoso concentrado 95:5:0.5 B) di clorometano/MeOH /amoníaco ecuoso concentrado 90: 10: i C) diclorometano/MeOH = 9:1 E emplo 106: 106) ácido 3-clorc-4-{ [?'¦ - cloro-4-(2-dietilami no-etox i ) -fenilcarbamoil 1 -me tox i } -benzoico Se hizo a reflujo durante 1 hora una solución de 1.8 g (3.835 mmol) de 3-cloro- 4 - { [ 3-cloro- 4 - ( 2 -die t i lami no-etoxi )- feni lcarbamoi 1 ] -metoxi } -benzoato de metilo (Ejemplo 35) y 2 mL de solución acuosa 2 M de aOH en 20 mL de MeOH . La solución de reacción se evaporó en vacio, se diluyó con agua, y se acidificó ligeramente con HC1. Después de 3 días a temperatura ambiente se evaporó en vacio la solución. Se trituró el residuo con EtOH frió, y se separó por filtración el precipitado . Rendimiento: 230 mq (13% del teórico) C2iH24Cl2 20 (M = 455.342) Calculado: pico molar (M+H)+: 454/456/458 Encontrado: pico molar (M+H)+: 454/456/458 (Cl:) Valor de Rf : 0.05 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90:10:1) .
Método general de tra ajo VI: Se prepara una solución de 1.0 eq. de ácido 3-cloro- 4-{ [3-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi) - f en i lcarbamoi 1 ] -metox i } -benzoico (del Ejemplo 106) y 1.07 eq. de TBTU en DMF, a temperatura ambiente. Después de agregar 1.07 eq. de triet i lamina se agita durante 10 minutos. A continuación se agregan 7.0 eq. de amina, y se agita a temperatura ambiente 139 durante 16 horas. Se agrega a la mezcla de reacción agua o solución de carbonato de sodio al 5% . Se separa por filtración el sólido precipitado, se lava con agua, y se seca en vacio. Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el método general de trabajo VI: mientras en la tabla que sigue los productos se definen por medio del grupo RJRóN- y les eductos asociados son comercialraente disponibles o conocidos de la literatura.
Eluyente: A) diclorometanc/MeOH/amoniaco acuoso concentrado = 90:10:1 Método general de trabajo VII (copulación de Su z u k i ) : A una solución de yoduro (1.0 eq. véase el Ejemplo 56) en tolueno y solución 2 M de carbonato de sodio (4.0 eq.) se agregan sucesivamente el ácido borónico (2.0 eq. ) y t et raquis- ( t r i feni 1 fos í i na ) -palacio (0.1 eq.) , y se agita a 80°C durante una noche. Se agrega solución acuosa al 10% de Na-C03 a la solución de reacción, y se extrae con EtOAc la fase acuosa. Se reúnen las fases orgánicas, y se elimina en vacio el solvente. La purificación adicional se efectúa mediante cromatografía en columna. Los siguientes compuestos se preparan, de acuerdo con el método general de trabajo VII: mientras en la tabla que sigue los productos se definen por medio del grupo Rl y los eductos asociados son comercialmente disponibles o conocidos de la literatura.
Eluyente: A) diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90: 10: 1 B) EtOAc/MeCH/amonia 7C acuoso concentrado = 90:10:1 E emplo 115: 115) N-[3-Cloro-4-(2-pipe azin-l-il-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-t ri f luoromet i 1-fenoxi) -acetamida Se disolvieron 0.200 q (0.338 mmol) de ter-4-(2-{2-cloro-4- [2 - (2-cloro-4-tri f 1 uorome i 1-fencxi) -acetilamino] -fenoxi } -etil ) -piperazin-l-carboxilato de butilo (del Ejemplo 103) en 5.0 mL de diclorometano . Después de agregar 0.5 mL (6.760 mmol) de ácido trif luoroacético se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se evaporó en vacio, y se agregó al residuo solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. Se extrajo con EtOAc la fase acuosa. Se secó sobre sulfato de magnesio la fase orgánica, se filtró, y se evaporó en vacio. La purificación adicional se efectuó mediante cromatografía en columna. Rendimiento: 0.032 g ( 16'* del teórico) C2 1 H22C I 2 E3N 3O * 2 CH O2 (M = 584.381) Calculado: pico molar (M+ H)÷: 492/494/496 (Cl;,) Encontrado: pico molar (M+H) *: 492/494/496 (Cl2) Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoní acó acuoso concentrado 90:10:1) .
Ejemplo 116: 116) N-{3-Cloro-4- [2- (etil-piperidiP.-4-il-3mino)-etoxi]-fenil}-2 - (2-cloro-4-trifluo ometil-fenoxii -a ce ami da Se disolvieron 0.180 g (0.234 mmol) de ter-4 - [ ( 2- { 2-cloro-4- [2- (2-clcro-4-trifiuorometil-fenoxi) -acetilanino] -fenoxi;--etil) -etil-amino]-piperidin-l-carboxilato de butilo (del Ejemplo 97) en 5.0 mL de diclorometano . Después de agregar 0.44 mL (5.680 mmol) de ácido t i f 1 uoroacét i co se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se evaporó en vacio, y se agregó' al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo con EtOAc la fase acuosa. Se secó sobre sulfato de magnesio' la fase orgánica, se filtró, y se evaporó en vacio. La purificación adicional se efectuó mediante cromatografía en columna. Rendimiento: 0.011 g (6% del teórico) C24H28CI2F3 3O3 * 2 CH202 (M = 626.462) Calculado: pico molar ' M+H ) T : 534 /536/538 (Cl2) Encontrado: pico molar t M +H ) " : 534 /536/533 (Cl;) Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice, diciorometano/MeOH/araoniaco acuoso concentrado 90:10:1) .
Ej emplo 11 : 117) N-[3-Cloro-4-( 2 -diet i lamino-etoxi ) - fen i 1 ] -2- (2-cloro-4-dimetilamino-fenoxi ) -acetamida Se colocaron 94.7 mq (0.200 mmol) de 2- ( -amip.o-2 -cloro-feno i) -N- [3-cloro-4- ( 2 -di et i 1arni no-e t cx i ) - fe n i 1 ] -acetamida (del Ejemplo 118), 0.149 mL de solución de íormaldehido (37%, 2.000 mmoli , y 62. S mg (1.000 mmol) de cianoborohidruro de sodio a temperatura ambiente en 5.0 mL de acetonitri le . Con agitación, se ajustó un pH 4-5 u ilizando acido acético glacial. Al cabo de 1 hora se acidificó la mezcla de reacción con HC1 a_ 12%, y se agitó durante 10 minutos. A continuación se ajustó un pH débilmente alcalino con solución de carbonato de potasio al 20%. Se extrajo con EtOAc la fase acuosa. Se secó sobre sulfato de magnesio la fase orgánica, se filtró, y se evaporó en vacio. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel cié sílice; EtOAc/10% de amoníaco acuoso concentrado en MeOK 100:0 ? 5:95) . Se agregó HC1 etéreo al residuo oleoso, se evaporó en vacío y se disolvió en 10 mL de isopropanol. Se separó por filtración el precipitado, y se secó en vacío.
Rendimiento: 0.035 g (36% del teórico) 12H2 5C I 2 3O3 * HC1 ( M = 490.862) Calculado: pico molar (M-H)+: 454/456/458 (Cl;) Encontrado: pico molar (M+H)+: 454/456/458 (Cl;) Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/ eOH/amoniaco acuoso concentraoo 90:10:1) Ejemplo 118: 118) 2- ( -Amino-2-cloro-fenoxi )-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi) -fenil] -acetamida Se disolvieron 0.310 g (0.679 mmoi) de N- [ 3-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-acetamida (del Ejemplo 66) en 10.0 mL de EtOAc. Después de agregar 0.030 g de Pt/C (5%) se hidrogenó a temperatura ambiente y una atmósfera de H; a 1.1 bares durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción, y el filtrado se evapo O P n vacio. Se disolvió' el residuo con una pequeña cantidad de EtOH. Se separó por filtración el precipitado, y se secó en vacío. Rendimiento: 0.050 g (17% del teórico) C20H25C I 2N3O3 (M - 426.347) Calculado: pico molar (M+H ) " : 426/428/430 (Cl:) Encontrado: pico molar (M+H)": 426/428/430 (Cl,) Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/am.cní acó acuoso concentrado 90:10:1) .
Ejemplo 119: 119) (E) -N- [3 -Cloro- 4- ( 2-di et i lamino-etoxi ) -fenil] -3- (2-cloro-4 -1 r i f 1 uoromet i 1- feni 1) -acrilamida A una solución de 0.28 g (1.00 mmol) de clorhidrato de 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil amina ( roducto intermedio Zlb), 0.25 g (1.00 mmol de ácido ' E ) - 3- ( 2-cioro-4 - i f luoromet i 1 -feni 1 ) -acr i i ico y 0.34 g (1.05 mmol) de TBTU en 10 mL de THF absoluto, se agregaron 0.29 mL (2.10- mmol) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó en vacio la mezcla de reacción, y se agregaron al residuo agua y dicloro.metano . Se separó la fase orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, y se evaporó en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/ 10% amoníaco acuoso concentrado en MeOH 100:0 ? 5:95) . Rendimiento: 150 rng (32% del teórico) C22H23C12F3N202 (M = 475.342) Calculado: pico molar (M+H) ': 475/477/479 Encontrado: pico molar (M+H)T: 475/477/479 (Cl2) Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice, cliclorometano/MeOH/amon acuoso concentrado 95:5:1) Ejemplo 120: 120) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-feniiJ-2-(2-clo o-4-t r i f luoromet i 1 - fen i lamí no ) - acet amida Se agitó una solución de 0.228 g (0.511 mmol) de hidrobromuro de 2-bromo-N- [3-clcro-4- ( 2-d iet i lami no-etoxi ) -fenil] -acetamida (producto intermedio Zlc) y 0.200 g (1.023 mmol) de 2 -cloro- - 1 i f luoromec i 1 - feni lamina en 5 .L de DMF durante 16 horas a 90 °C y a luego durante 24 horas a 120°C. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractos orgánicos combinados, y se evaporaron en vacío. Se disolvió en DMF el residuo, y se purificó mediante HPLC-M3 (Stable Bond C1S; 3.5 µp?; agua: acetonitrilo : ácido fórmico 9:1:0.01 ? 1:9:0.01 durante 9 minutos) . Rendimiento: 11 mg (5% del teórico) C21H24CI2F3N3O: (M = 478.346) Calculado: pico molar (M+H)+: 478/480/482 Encontrado: pico molar (K+H)+: 478/480/482 (Cl:) Valor ele Rf: 0.24 (gei de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90:10:1) .
E j em lo 121: 121a) ácido 3- ( 2-cloro-4 -tri fluorometil- fenil ) -propiónico A una suspensión de 0.500 g de Níquel Raney en MeOH absoluto se agregaren, a temperatura ambiente, 2.00 g (7.981 mmol) de ácido ( E ) - 3 - ( 2 -c loro- 4 - 1 r i f luoromet i 1-feni 1 ) -acrilico, y la mezcla se hidrogenó durante 4 horas bajo una atmosfera de H a 3.5 bares. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en vacío. Rendimiento: 1.90 g (94% del teórico) C,oHeCiF302 (M = 252.622) Calculado: pico molar (M-H)~: 251/253 Encontrado: pico molar (M+H)+: 251/253 (Cl) 121b) N- [ 3-Clorc-4- ( 2-diet i lamino-etoxi ) -fenil ] -3- (2-cloro-4-z r i f 1 c omet i 1-fenil) -propionamida Se obtuvo el producto análogamente al Ejemplo 119 partiendo de 0.400 q (1.433 mmol) de clorhidrato de 3-cloro-4-(2-dieti lamino-etoxi ) -fenilamina (producto intermedio Zlb) y 0.362 g (1.433 mmol) de ácido 3- (2-cloro-4-trif luorometil- L O fenil) -propión ico. Rendimiento: 340 mg (50% del teórico) C:2H25C12F3N202 (M = 477.358) Calculado: pico molar ( M- H ) ~ : 477/479/481 Encontrado: pico molar (M+H)+: 477/479/431 (Cl ) Valor de R£: 0.30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1) Ej emplo 122 : 122a) 2- ( 2 -el oro- -1 r i f luoromet i 1 - fenoxi ) -prcpiona to de etilo ¡Se agitaron durante 16 horas, a 50°C, 10.00 g (50.87 . mmol) de 2 -cloro- 4 - 1 r i fluoromet i 1- fenol , - 7.11 mL (55.00 mmcl) de 2-bromoprcpionato de etilo y 7.60 a (55 mmol) de carbonato de potasio en 100 mL de DMF, y a continaución se filtró. El filtrado se evaporó en vacío, se agregó agua, y se extrajo exhaustivamente con EtCAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución acuosa al 10% de carbonato de sodio y con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron en vacío. Rendimiento: 14.10 g (93% del teórico) CÍ2Hi2ClF3& (M = 296.676) Calculado: pico molar ( +Na ) ' : 319/321 Encontrado: pico melar (M+Na) *: 319/321 (Cl) Valor de R£: 0.6 (gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo 4:1) 122b) ácido 2 - { 2-clcro- 4 - 1 i f luorome i 1- feno i ) -propión ice A una solución de 14.00 g (0.047 rrol) de 2-(2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi ) -propionato en 100 mL de EtOH se agregaron 50 mL (0.100 mol) de solución acuosa 2 M de NaOH, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se eliminó en vacío EtOH, se diluyó el residuo con agua con hielo, y se acidificó con HC1 2 M aucoso. Se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con agua, y se secó en vacío a 70°C. Rendimiento: 12.10 g (96% del teórico) CicH ClF303- (M = 268.622) Calculando: pico molar ( K-H ) ~ : 267 /269 Encontrado: pico molar (M-H)~: 267/269 (Ci) 122c) Clorhidrato de N- [ 3-cloro-4 - ( 2 -diet i lamino-etox i ) - feni 1 ] -2 - ( 2-cloro- -1 ri f 1 uoro-met i 1 - fenoxi ) -propionamida A una solución de 0.364 g (1.500 mraoí ) de 3-cloro-4-,2-dietilamino-etoxi ) -fenilamina (producto intermedio Zlb) , 0.403 g (1.500 mmol) de ácido 2- (2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi) -propiónico y 0.562 g (1.750 mmol) de TBTU en 10 mL de THF absoluto se agregaron 0.342 L (2.000 mmol) de etil-di isopropi lamina, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó en vacío la mezcla de reacción, y se agregaron al res duo diclorometano y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, y se evaporó en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente d ic lo romet ano/ 10 ¾ de amoníaco acuoso concentrado en MeOH 100:0 ? 5:95) . Rendimiento: 450 mg (57% del teórico) C::H25C12F3N 03 * HC1 (M = 529.818) Calculado: pico molar (M+H)+: 493/495/497 Encontrado: pico molar ( M+ H ) " : 493/495/497 (Cl2) Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 95:5:0.5) . i Ejemplo 123: 123) M- [3-Cloro-4- ( 2 -di e t i 1 amino-et o i ) -fenil] -3- (2, 4-dicloro-fen i 1 ) -propionamida Se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente una solución de 0.271 g (1.236 mmol) de ácido ( 3- ( 2 , -d ic loro-fenil ) -propiónico en 3.00 mL de cloruro de tionilo, se evaporó en vacio, y se disolvió en 10 mL de diclorometano. Se agregó gota a gota lentamente esta solución del cloruro de ácido, enfriando con hielo, a una solución de 0.300 g (1.236 mmol) de 3 -clo o- 4 - ( 2-diet i lamí no-etoxi ) - fea i lamí na (producto intermedio Zlb) y 0.32 mL (1.854 mmol) de etil-diisopropilamma en 10 mL de diclorometano, y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se lavo la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó en vacio. Se disolvió en tOAc el residuo y se purificó mediante cromatografía en columna (gei de sílice, EtOA.c/MeOH/amoní acc acuoso concentrado 90: Í0: 1) . Rendimiento: 60 mg (11% del teórico) C21H25CI3N2O: (M = 443. ) Calculado: pico molar ( -Na ) ~ : ¿141 /443/445 Encontrado: pico molar ( M-Na ) " : 441/443/445 (Cl2) Valor de .Rf: 0.27 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoní acó acuoso concentrado 90:10:1) j emplo 124 : 124 ) 1- [3 -Cloro- - ( 2-diet i lamino-etoxi ) -fenil]-3-(2,4-dicloro-bencil ) -urea A una solución de 345 mg (1.236 mmol) de clorhidrato de 3-cloro- - (2-dietilamino-ecoxi) -fenilamina (producto intermedio Zlb; y 0.56 mL (4.000 mmol) de trietilamina en 40 mL de THF se agregaron 203 mg (1.236 mm.ol) de CDT en 4 mL de DMF, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 176 mg (1.236 mmol) de 2 , 4 -di cío ro-benci lamina , se calentó a reflujo durante 4 horas la mezcla de reacción, y a continuación se evaporó en vacio. Se purificó el producto por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoní acó acuoso concentrado 80:20:1), y el residuo se trituró con diisopropiléter . Rendimiento: 300 mg (55% del teórico) C:oH;.Cl3N302 (M = 444.792) Calculado: pico molar ( + H.)+: 444 /446/448 Encontrado: pico molar (M+H)+: 444/446/448 (Cl3) Valor de Rf: 0.73 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 80:20:1) Ejemplo 125: 125a) ter-butil [ 3-clcro-4 - ( 2-diet i 1 ami no-etox i ) - feni i ] -carbaminato A una solución de 0.500 g (2.06 mmol) de 3-clorc-4-(2-dietilamino-etoxi ) -fenilamina y 0.495 g (2.266 mmol) de anhídrido Boc en 10 mL de diclorometano se agregaron a temperatura ambiente 0.31 mL (2.266 mmol) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 48 horas. Se diluyó con diclorometano la mezcla de reacción, y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio la fase orgánica. Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractos orgánicos combinados, y se evaporaron en vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amcní acó acuoso concentrado 90:10:1) proporcionó el producto. Rendimiento: 500 mq (71% del teórico) C17H:7 1 :03 (M = 342.869) Calculado: pico molar (M+H:: 343/345 Encontrado: pico molar (M+H ) " : 343/345 <C1) 125b) [ 3-Cloro- - ( 2-diet i lamino-etox i ) - fen i 1 ] -met i 1-amina A una suspensión de 165 mg (4.374 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 20 mL de THF absoluto se agregó gota a gota, lencamente y bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de 500 mgc (1.458 mmol) de ter [3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil ] -carba inato de butilo en 10 mL de THF, y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 165 µ1 de agua, 165 µ? de solución acuosa de NaOH al 15%, y otros 495 µ? de agua, y se separó por filtración el precipitado formado. Se secó sobre sulfato de magnesio el filtrado, se evaporó en vacío, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90:10:1) . Rendimiento: 180 mo ( 3 ¾ del teórico) C13H2:C1N20 (M = 256.770) Calculado: pico molar Í ÷H)÷: 257/259 Encontrado: pico molar ( M+ H ) " : 257 /259 (Cl) Valor de R£ : 0.61 (gei de sílice, EtOAc/HeOH/amoniaco acuoso concentrado 90:10:1) 125c) N- [3 -Clo o- - í 2-dietilamino-etoxi ) -fenil] -2- (2 -cloro- 4-t ri f 1 uoróme t i 1-fenoxi) -N-metil-acetam.ida A una suspensión de 231 mg (0.911 mmol) de ácido (2-cloro-4-trif luorometi 1-fenoxi ) -acético (producto intermedio Z2b) en 5 mL de THF absoluto se agregaron 293 mq (0.911 mmol) de TBTU y 123 mg (0.911 mmol) de HOBT en 5 mi, y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregaren 180 mg (0.701 mmol) de [ 3 -cloro- 4 - ( 2 -diet i lamino-e toxi ) - fen i 1 ] -met i 1 -ami^-na y 0.18 mL (1.051 mmol) de et i 1 -di isopropi lamina , la mezcla, se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorome ano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 85:15:1) . Rendimien co : 150 mg (43% del teórico) C2;H^C1:F3K 03 (M = 493.357) Calculado: pico molar (M÷H)+: 493/495/497 Encontrado: pico molar ( M + H ) f : 493/495/497 (Cl.) Valor de Rf: 0.416 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoní acó acuoso concentrado 90:10:1) .
E empl o 126: 126) N- { 3 -C J oro- 4 - [ 2 - { et i 1- fen11 -ami no ) -etoxi] -fenil}-2-(2-c 1 oro- 4 - tr i f 1 uoromet i 1-feno i) -ace t amida Se obtuvo el producto de acuerdo con el método general de trabajo V partiendo de 0.422 g (C.616 mmol) de N-[3-c loro- - (2-oxo-etoxi) -fenil] -2- ( 2 -cloro- - tri f luorometil-fenoxi) -acetamida (Z3d) y 0.094 mL (0.739 mmol) de M-etilanil ina . Rendimiento: 20 mg (6.2% del teórico) C25H 23C I 2 F3N 2O 3 (M= 527.375) Calculado/: pico molar (M-H)": 525/527/529 Encontrado: pico molar (M-H ) " : 525/527/529 (Cl2) Valor de Rf: 0.94 (gel de sílice, EtOAc) Ej emplo 127: 2- [ 2 - ( 2 -el oro- -t i f 1 uoromet i 1-fenoxi) -acetilamino] -5- (2-dietilamino-etoxi ) -benzoato de etilo Se obtuvo el producto de acuerdo con el método general de trabajo I partiendo de 1.00 g (3.567 mmol) de ácido {2-cloro-4-trif luorome til -fenoxi) -acético (Z2b) y 0.908 (3.567 mmol) 2-ami no- 5- ( 2 -ciier. i 1 ami no-e t oxi ) -ben zoa :o de etilo (Z25c) . Rendimiento: 1.700 g (92* del teórico) C:4H2s lF3N 05 (M= 516.949) Calculado: pico molar (M-H)": 515/517 Encentrado: pico molar (M-H)": 515/517 (Cl) Valor de Rf: 0.35 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90:10:1) .
Ejemplo 128: 128) ácido 2- [2- (2-cloro-4-tri f luoromet il-fenoxi -acetilamino] -5- ( 2 -diet i lamino-etoxi ) -benzoico A una solución de 0.900 g (1.741 mmol) de 2 - [ 2 - ( 2 -cloro - 'í - 1 r i f luoromet il-fenoxi) -acetilamino] - 5- (2-dietilamino-etoxi ) -benzoato de etilo (Ejemplo 127) en 30 mL de EtOH se agregaron 10 mL de aOH acuoso 1 ) , y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se acidificó la mezcla de reacción con 10 mL de HC1 acuoso (1M) , y se trató durante 30 minutos con ultrasonido. Se separo por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó a 50 °C en vacío. Rendimiento: .64G q (75% del teórico) C-H2,,C1F3 :05 (M= 488.895) Calculado: pico molar (M-H) : 487/489 Encontrado: pico molar (M-H)": 487/489 (Cl) Ejemplo 129: 129) 2- (Bifenil-4-iloxi) -N- [3-cloro-4- ( 2 -diet i lamino-e t ox i ) -fenil ] -acetamida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I a partir de ácido ( bi f enil- -iloxi ) -acético y¡ 3-c loro-4 - ( 2 -diet ilamino-etoxi ) - feni lamina . Rendimiento: 0.560 g (58% del teórico) C26H:9CiN203 (M= 452.986» Calculado: pico molar (M+H)+: 453/455 Encontrado: pico molar ( + H ) : 453/455 (Cl) Valor de R£: 0.76 (gel de sílice, di clorometano/MeOH/ciclohexano/amoní acó acuoso concentrado 75: 15: 15: 1) .
Ejemplo 130: " X. X...,.,^ 130a) ¡2-cloro-4-furan-2-il-fenoxi ) -acetato de etilo 20S A una solución cié 1.00 q (3.407 mmol) de ( 4 -bromo-2 -cloro-fenoxi) -acetato de etilo (Z26), 0.784 g (5.300 mmol) de ácido 2-f uranborónico y 0.136 q (0.170 mmol) de tetraquis-trifenilfosf ma-paladio en 65 mL de dioxano se agreqaron 3.5 mL de solución acuosa de carbonato de sodio (1 M) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se evaporó en vacio, se diluyó con agua, y se extrajo exhausr i vamente con EtOAc . Se lavaron las fases orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado, con agua y con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacio. La cromatografía en columna (ge'l de sílice, éter de pet róleo/EtOAc 3:1) proporcionó el producto. Rendimiento: ?'.800 g (84% del teórico) SnHisClO,] (M= 280.710) Calculado: pico molar ( +H)+: 281/283 Encentrado: pico molar ( M+ H ) : 281/283 (Cl) Valor de Rf: 0.56 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1) . 130b) Ácido ( 2-cloro- - furan-2- i 1 - feno i ) -acét ico A una solución de 0.280 g (2.672 mmol) de (2-cloro-4-f ran-2-il-fenoxi ) -acetato de e ilo (130a) en 20 mL de EtOH absoluto se agregaron 0.40 g (10.00 mmol) de MaOH en 5 mL de agua, y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, v se acidificó a pH 1 con HC1 acuoso semiconcent rado . Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó en alto vacio . Rendimiento: 0.630 g (93* del teórico) Ci2H6C10., (M= 252.656) Calculado: pico molar ÍM-H)~: 251/253 Encontrado: pico molar (M-H)": 251/253 (Cl) 130c) N- [3 -Cloro- 4- ( 2 -diet i lamino-etoxi ) -fenil] -2- ( 2 -cloro- 4-furar.-2-il-fenoxi) -acet amida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I a partir de ácido 2-cloro-4-furan-2-il-fenoxi) -acético (130b) y 3-c 1 o ro- - ( 2-diet i 1 ami no et oxi ) -fenilamina (Zlb) . ¦ -Rendimiento: 0.330 g (79% del teórico) C^HceCl^N-cCX, (M= 477.392) Calculado: pico molar (M+H)"": 477/479/481 Encontrado: pico molar (M+H)+: 477/479/481 (Cl2) Valor de Rf: 0.70 (Alox, diclorometano/MeOH 30:1) .
Ej emplo 131: ;·."* 131a) ( 2-cloro-4 -t iofen-2-il- fenoxi ) -acetato de etilo Preparado análogamente al Ejemplo 130a a partir de ( 4 -bromo-2-cloro- fenoxl ) -acetato de etilo (Z26) y ácido tioíen-2-borónico . Rendimiento: 0.730 g (72% del teórico) Calculado: pico molar (M+H)+: 297/299 Encontrado: pico molar (?+ ?G: 297/299 (Cl) Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice, éter de petroleo/EtOAc 3: i) . 131b) Ácido ( 2 -cloro- 4 -tiofen-2 -i 1 - fenoxi ) -acético Preparado análogamente al Ejemplo 130b a partir de éster etílico de ácido (2-cloro-4-tiofen-2-il-fenoxi ) -acético (131a) . . . Rendimiento: 0.600 g (95% del teórico) C12H9CIO3S (M= 268.721) Calculado: pico molar ÍM+H)+: 267/269 Encontrado: pico molar (M+H) *: 267/269 (Ci ) 131c) N- [3 -Cloro- - ( 2 -diet i lamino-etox i ) -fenil] -2- (2-cloro-4-tiofen-2-il-fenoxi) -acetamida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I a partir de ácido 2-c_oro-4-tiofen-2-il-fenoxi. ) -acético (131b) y 3-cioro-4- (2-dietilamino-etoxi) - eni lamina ( Z Ib ) . Rendimiento: G.410 g (83% del teórico) C;.|H 6C1:N-203S ÍH= 493.456) Calculado: pico molar (?+? : 491/493/495 Encontrado: pico molar (M+H)+: 491/493/495 ÍC12) Valor de RÉ: 0.64 (Aiox, dicl orometanc/MeOH 33:1) .
Ej emplo 132: 132a) 2- ( 4-broimo-2-metoxi-fenoxi ) -acetato de etilo Preparado análogamente al producto intermedio Z2a a partir de bromoacetato de etilo y 2-metoxi-4-bromofenol . Rendimiento: 3.600 g ¡83% del teórico) Calculado: pico molar (M+H)': 289/291 Encontrado: pico molar (M+H) * : 289/291 (Er) . 132b) Ácido 2- ( -bromo-2-metoxi-fenoxi ) -acético Preparado análogamente al Ejemplo 130b a partir de éster etílico de ácido 2- ( 4 -bromo-2-metox i-fenoxi ) -acético (132a) . Rendimiento: 3.250 q (rendimiento cuantitati o) C H:.BrO.; (M= 289.123 ) Calculado: pico molar (M+H)": 261/263 Encontrado: pico molar (M+H)+: 261/263 (Br) . 132c) 2- ( 4-Bromo-2-metoxi- f enoxi ) -N- 3 -cloro- 4 - (2-clietilamino-etoxi) -fenil] -acetamida Se preparó el producto de acuerdo con el' método general de trabajo I a partir de ácido 2 - ( 4 -bromo-2-metoxi-fenoxi ) -acético (132b) y ¦ 3-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamina ( Zlb) . Rendimiento: 0.050 g (20% del teórico) iHzsBrClM-iO, (M= 485.809) Calculado: pico molar (M+H)+: 485/487/489 Encontrado: pico molar (?+ ?G: 485/487 /489 (BrCl) Valor de Rt-: 0.55 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) . / ;·. Ejemplo 133: 133) 2- (2-Amino- -trifluoromet il-fenoxi) -N- [3-cloro-4- (2-diet i lamino-etoxi ) - fenil ]. -acetamida Se hidrogenó durante 5 horas a 3.4 bares, una suspensión de 0.280 g (0. 70 mmol) de 2- (2-amino-4-trif luoromet il-fenoxi) -N-'[3-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil ] -acetamida (Ejemplo 65) y 50 mg de. Níquel Raney en 10 mL de MeOH. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en vacío. -La cromatografía en columna (Alox, N, actividad II-III, gradiente diclorometano/MeOH 49:1 - 19:1) proporcionó el producto. Rendimiento: 0.180 g (69% del teórico) C iH;i5ClF-:N-303 (M = 459.900) Calculado: pico molar (M+H)': 460/462 Encontrado: pico molar (M+H)': 460/462 (Cl) Valor de Rf: 0.42 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1) .
Ej emplo 13 : 134a) ( 3, 2 ' -dicloro-bi íen i 1-4-iloxi ) -acetato de etilo Preparado análogamente al Ejemplo 130a a-,, pá'rtir de éster etílico de ácido ( 4-bromo-2-cloro-fenoxi ) -acét ico (Z26) y ácido 2-clorofenilborón i co . Rendimiento: 1.070 g (97% del teórico) C16H14C1203 (M= 325.194) Valor de R£: 0.58 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1) . 134b) Ácido ( 3 , 2 ' -dicloro-bifeni 1-4 -i loxi ) -acét ico Preparado análogamente al Ejemplo 130b a partir de éster etílico de ácido ( 3 , 2 ' -dicloro-bi feni 1- 4 - i loxi ) -acét ico-(13 a) . Rendimiento: 0.900 g (92% del teórico) CnH.oClrOs (M= 297.140) Calculado: pico molar (M-H)": 295/297/299 Encontrado: pico molar ( M-K ) ~ : 295/297/299 (Cl2) 134c) N- [3-Cloro-4 - (.2-dietilamino-etoxi ) - fenil] - 2- (3, 2' -dicloro-bifenil-4-iloxi)-acet amida Se preparó el producto de- acuerdo con el método general de trabajo I a partir de ácido ( 3 , ' -d i el oro-bi fen i 1 - 4 -íloxi) -acético (134b) , y 3-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamina (Zlb) . Rendimiento: 0.250 g (48% del teórico) C SH,7Cl3N-203 (M= 521.876)., Calculado-: pico molar (M+H) + : 521/523/525/527 : Encontrado: pico molar (M+H)†: 521/523/525/527 (Cl3) ÷ Valor de Rf: 0.65 (Alox, diclorometano/MeOH 30:1) . · Ejemplo 135: 135a) ( 3, ' -dicloro-bifenil- -iloxi ) -aceta o de etilo Preparado análogamente al Ejemplo 130a a partir de éster etílico de ácido ( -bromo-2-cloro- fenoxi ) -acético (Z26) y acido 4 -clorofenilborónico . Rendimiento: 0.430 g ( 68 % del teórico) C16H14C1203 (M= 325.194) Valor de Rf: 0.62 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1) . 135b) Acido ( 3,.4' -dicloro-biferii 1 - 4 -i loxi ) -acético Preparado análogamente al Ejemplo 130b a partir de ácido ( 3 , 4 ' -di cloro-bi íen i 1-4 - i lox i ) -aceta to de etilo (135a) . Rendimiento: 0.299 g (76% del teórico) C14H10C1203 (M= 297.140) Calculado: pico molar (M-H)~: 295/297/299 Encontrado: pico molar ( M-H ) ~ : 295/297/299 (Cl2) 135c) ¦' .N- [3-Cloro-4- ( 2-diet ilamino-etoxi ) -fenil] -2- (3, 4' -dicloro-b¿fenil-4-iloxi)-acetamida Se preparó el producto de acuerdo con .-¦ el' método general de trabajo I a partir de ácido ( 3 , ' -dicloro-bi r en i 1-4 -i loxi ) -acét ico (135b) y 3-c loro-4 - ( 2 -di et i lami no-e oxi ) -feni lamina ( Z Ib) . ' ¦ Rendimiento: 0.280 g (60% del teórico) C26H27CI3N-2O3 (M= 521.876) Calculado: pico molar (M+H)+: 521/523/525/527 ¦ Encontrado: pico, molar (M+ H ) " : 521/523/525/527 (Cl3) valor de Rr: 0.48 (Alox, diclorometano/MeOH 50:1) .
Ejemplo 136: · 136a) ( 2-cloro-4-piridin-3-il-fenoxi) -acetato de etilo Preparado análogamente al Ejemplo 130a a partir- de éster etílico de ácido ( 4 -bromo-2-cloro- fenoxi ) -acético (Z26) y ácido pir idin-3-boronico . Rendimiento: 0.420 g. (58% del teórico) CiSHuClN03 (M= 291.737) Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, éter de pet óleo/EtOAc 1:3) . 136b) Ácido (2-cloro-4-piridin-3-il-fenoxi ) -acético ¦A una .solución de 0.400 g (1.371 mmol) (2-cloro-4-p ridin-3-il-fenoxi ) -acetato de etilo en 40 mL de EtQH á'bsoluto se agregaron 250 -mg (6.250 mmol) de NaOH en 10 mL de agua, y la nezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.' Se acidificó la mezcla de reacción con HC1 acuoso (1 ?)· hasta pH 7.5. Se separó por filtración el precipitado, y' se lavó con agua . Rendimiento: 0.269 g (74% del teórico) C13Hi,jCiN03 (M= 263.683) ¦ Calculado: pico molar (M+Na)*: 264/266 Encontrado: pico molar (M+Na)+: 264/266 (Cl3) 136c) N- [3-Cloro-4- (2-dietilamino-eto i) -fenil ] -2- ( 2-cloro-4 - piridin-3-il-fenoxi) -acetamida Se preparó el producto- de acuerdo con el método general de trabajo I a partir de ácido ( 2-cloro- 4 -pi ridin- 3-i 1-fenoxi ) -acéti co (136b) y 3-cloro-4- (2-diet i lamino-etoxi ) -fenilamina (Zlb) . Rendimiento: 0.328 g (75% del teórico) ¦ C 5H27C1: 303 (M= 488.418) Calculado: pico molar (M+H)+: 488/490/492 Encontrado: pico molar (M+H)+: 488/490/492 (Cl2) Valor de Rf: 0.47 (Alox, diclorometano/MeOH 30:1) .
Ejemplo 137 137a) Ácido ( 4 ' -cloro-oi fenil-4-iloxi ) -acético A una solución de 0.750 g (2.000 mmol)' de ter (4'-cloro-bifenil-4-iloxi) -acetato de butilo en 20 mL de diclorometano se agregaron .1.5 mL de TFA, y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporó en vacio la mezcla de reacción, y se diluyó con NaOH acuoso 1 M y con EtOAc. Se separó por filtración el precipitado y se secó a 80°C en vacio. Rendimiento: 0.522 q (rendimiento cuantitativo) CH.HÜCIO (M= 262.695) Calculado: pico molar (M-H) " : 261/263 Encontrado: pico molar (M-H)": 261/263 (Cl) 137b) 2 - ( 4 ' -Cloro-bifenil-4-iloxi ) -N- ( 4 -piperidin- 1 - i'lmet i 1-feni 1 ) -acetamida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo G a partir de ácido ( 4 ' -cloro-bi fenil- -iloxi ) -acético (137a) y -piper idin-i lme t i 1- feni lamí na . Rendimiento: 0.140 g (40% del teórico) Calculado: pico molar '(M+H)"+: 435/437 Encontrado: pico molar (M+H)+: 435/437 (Cl) Valor de í^f: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/MeOK 9:1;) .
Ejemplo 138: 138a; (3-cloro-4 ' -fluoro-bifenil-4-iloxi ) -acetato de etilo Preparado análogamente al Ejemplo 130a a partir de ( 4 -bromo-2-cloro-fenoxi ) -acetato de etilo (Z26) y ácido 4-f luoro-fenilborónico. Rendimiento: 0.850 g (81%. del teórico} Ci6HI4ClF03 (M= 308.740) Calculado: pico molar (M+H)+: 309/311 Encontrado: pico molar (M+H)+: 30.9/311 (Cl) Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1) . 138b) Ácido ( 3-cloro-4 ' -f 1 uoro-bi feni 1 -4 - i loxi ) -acético Preparado análogamente al Ejemplo 130b a partir de éster etílico de ácido ( 3-cloro- 4 ' -fluoro-bi feni 1 - - i lox i ) -acético ( 138a ) . Rendimiento: 0.520 g (67% del teórico) Calculado: pico molar (M-H)~: 279/281 Encontrado: pico molar (M-H)": 279/281 (Cl) 138c) N- -Cloro-4- ( 2-d etilamino-etoxi ) -fenil] -2- (3 -cloro- 4' - luoro-bi feni 1-4-i loxi ) -acetamida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I a partir de ácido ( 3 -cloro- ' - f 1 uoro-bi feni 1-4 - i loxi ) -acé t i co (138b) y 3-cloro-4- (2-dietilamino- s etoxi ) -fenil-amina (Zlb) . Rendimiento: 0.440 g (87% del teórico) C;6H2-C12FN203 (M= 505.421) Calculado: pico molar iM+H)+: 505/507/509 Encontrado: pico molar (M+H)+: 505/507/509 (CL2) Valor de R;: 0.46 (Alox, diclorometano/MeOH 50:1) .
Ejemplo 139: 139a) ( 2-bromo- -t ifluorometil-fenoxi ) -acetato de etilo Se agitó durante 5 horas a 120°C una solución de 2.650 g (11.000 mmól) de 2-bromo-4-tr ifluorometil-fenol y 1.47 mL (13.20 tnmol] de broraoacetato de etilo en 20 mL de base Hünig. Se diluyó con EtOAc la mezcla de reacción, y se lavó la fase orgánica ¦ con agua, con bicarbonato de sodio acuoso saturado y con NaCl acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó en vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH 100:0 - 19:1) proporcionó el producto. Rendimiento: 2.80 g (73% del teórico) Ci1H1oBrF303 (M= 327.100) Calculado: pico, molar (M+H)+: 327/329 Encontrado: pico molar (M+H)+: 327/329 (Br) Valor de R£: 0.85 (gel de sílice, diclorometano) . 139b) Ácido ( 2 -bromo-4 -1 r i f luorome t i 1 -fenoxi ¡ -acét ico Preparado análogamente al Ejemplo 130b a partir de ( 2-bromo-4-tr i fluoromet i 1-fenoxi ) -acetato de etilo (139a) . Rendimiento: 2.150 g (84% del teórico) C;:.H,BrF503 ( = 299.046) Calculado: pico molar (M-H ) " : 297/299 Encontrado: pico molar (M-H)~: 297/299 (Br) Valor de RE: 0.35' (gel de sílice, diclorome ano/MeOH 49:1) . 139c ) 2 - f 2-Bromc-4-t r i f lucromet íl - fenoxi ) -N- [3-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I a partir de ácido (2-bromo-4-trif luorometii-tenoxi ) -acético (139b) y 3-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil-amina (Zlb) . Rendimiento: 0.450 g (86% del teórico) C:iH23BrClF3N203 (M= 523-.781) Calculado: pico molar (M+H)+: 523/525/527 Encontrado: pico molar (M+ H)+: 523/525/527 (BrCl) Valor ge Rt: 0.45 (gel de sílice, diclorometano/MeOH --9 : TÜ .
Ejemplo 140: 140a) 1- ( 2-Cloro-4-nit ro-bencil ) -pirrolidina A una solución de 7.400' g (29.543 mmol) de 1-bromometil-2-cloro-4-mtro-benceno y 5.00 mL (59.300 mmol) de pirrolidina en 150 mL de acetonitrilo se agregaron 10.50 g (74.452 mmol; de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 200 mL de di clorometano, se filtró, y el filtrado se evaporó en vacio. Se tomó en EtOAc el residuo, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó en vacio. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 6.100 g (86% del teórico) CiiH13ClN202 (M= 240.691) Calculado: pico molar (M+H)+: 241/243 Encontrado: pico molar ¦ (M+H ) + : 241/243 (Cl) Valor de R£: 0.38 (gel de sílice, éter de petróleo/ EtOAc 2:1) . 1 0b) 3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamina Se hidrogenó a temperatura ambiente y 0.7 bares una suspensión de 1.00 g (4.155 mmol) de 1- ( 2-c loro-; -nit ro-bencil ) -pirrolidina (140a) y 100 mg de Níquel Raney en 3"0 mL de MeOH. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en vacio. Rendimiento: 0.840 g (96% del teórico) CuHi5ClN2 (M= 210.7.09) Calculado: pico molar (M+H)1: 211/213 Encontrado: pico molar (M+H)+: 211/213 (Cl) Valor de ' Rf: 0.73 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoní acó acuoso ¦ concentrado 75:15:15:1) . 140c) N- (3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -2-(2-cloro-4- rif luorometil- fenoxi ) -acetamida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I a partir' de ácido (2-cloro-4-trif luo omet i 1 - fenoxi ) -acético (Z2b) y 3-cl oro- 4 -pi r rol idi n- 1 -ilmetil-fenilam'ina (l'40b) . Rendimiento: 0.360 g (51% del teórico) C20H.9CI2F3N2O2 (M= 447.288 ). Calculado: pico molar (M+H)+: 447/449/451 Encontrado: pico molar ( +H)+: 447/449/451 (Cl2) Valor de Rf: 0.58 (gel de sílice, diclorometano/EtOAc/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 350:75:75:10) .
Ejemplo 1 1: ¿ 141a) ?, ,?' -T imetil-N' - (4-nitro-fenil) -etano-1, 2-diamina Se agitaron durante 1 hora, a 100°C 3.600 g (25.514 mmol) de 1-f luoro-4-nitrobenceno y 8.00 mL (62.948 mmol) de N, N, ' -trimetil-eti len-l, 2-diamina, y a continuación se enfriaron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extra jo . exhaustivamente con éter. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, y se evaporaron en vacío.
Rendimiento: 5.771 g (rendimiento cuanti ativo) CUHIT JO: (M= 223.277) Calculado: pico molar (M+H)+: 224 Encontrado: pico molar (M+H)+: 224 Valor de Rf : 0.32 (gel de sílice, EtOAc/EtOH/amoníaco acuoso concentrado 50:10:1) . 141b) N- (2-Dimet i lamino-et i 1 ) -N-met i 1benceno- 1 , -diamina Se hidrogenó durante 4.5 horas, a 3.4 bares, una suspensión de 5.770 g (25.842 mmol) de N , ' - t-r imet i 1- ' - ( 4 -nitro-fenil) -etano-1, 2-diamina (141a) y 0.60 g de Pd/C (10%) en EtOH. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó ep vacío. El producto bruto se utilizó inmediatamente a cont inyación . Rendimiento: 3.162 g (63% del teórico) C11H19 3 (M= 1943.294) 141c) 2 - ( 2-Cloro- 4 -1 ri f luoromet i 1- fenoxi)-N-{4-[ (2-dimetilamino-etil ) -metil-amino] -fenil } -acetamida £e preparó, el producto de acuerdo con el método general de trabajo I a partir de ácido (2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi) -acético (Z2b) y N- ( 2-dimetilamino-etil ) -N-met i lbenceno-1 , 4-diamina (141b) . Rendimiento: 0.110 g (37% del. teórico) C20H23CIF3N3O2 (M= 429.873) Calculado: pico molar ÍM+H)+: 430/432 Encontrado: pico molar (?+?)+:' 430/432 (Cl) Valor de Rf: 0.37 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amonía acuoso concentrado 90:10:1) .
E emplo 1 2: 142a) - ( 2-Dimetilamino-etil) -N- ( 4 -nit ó- fen i 1 ) -aeetamida Se agitó a 130°C durante 3.5 horas una solución de 50 g (0.239 mol) de N , -dimeti L-N' - ( 4-nitro- fenil ) -etano-1 , 2 -diamina en' 500 mL de anhídrido de ácido acético, a continuación se evaporó en vacío, y se neutralizó con bicarbonato -de sodio acuoso saturado. Se extrajo exhaustivamente con EtOAc el residuo, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, y se evaporaron en vacío. Rendimiento: 58.36 g (97% del teórico) C12H17N3O3 (M= 251.288) Calculado: pico molar [M+H)+: 252 ¦ Encontrado: pico molar (M+H)+: 252 Valor de R : 0.55 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1) . 1 2b) - ( 4 -Amino-fen i 1) -N- ( 2-dimet i lamino-et il ) -aeetamida Preparada, análogamente al Ejemplo 141b partiendo de (2-dimetilamino-etil) -N- (4-nitro-fenil) -acet amida) (142a) . Rendimiento: 50.66 g. (99% del teórico) Calculado: pico molar ¡ M+H ) 1 : 222 Encontrado: pico molar (M+H)+: 222 Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1) . 142c) N-{4- [Acetil- (2-dimetilamino-etil) -amino] -fenil}-2- (2-cloro-4 - 1 i f luorome i 1 - fendxi ) -acetamida Se .preparó el- producto de acuerdo con el método general de trabajo I a partir de ácido (2-_cloro-4-trif luorometil'-fenoxi ) -acético (Z2b) y N- ( -amino-fenil) -N- (2-dimetilamino-etil ) -acetamida (142b) . Rendimiento: 0.200 g (64% del teórico) C21H:jClF3 303 (M= 457.884) Calculado: pico molar (M+H)+: 458/460 Encontrado: pico molar (M+H)+: 458/460 (Cl) Valor de R£: 0.64 (Alox, dic lorometano/MeOH 19:1) .
Ejemplo 143: 143) N-[2-Cloro-4 - (2-diet i lamino-etoxi ) -fenil] -2- (2-cloro-4-t r i f luoromet i 1. -fenoxi ) -ace amida A una solución de 0.254 g (0.982 mmol) de ácido (2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi ) -acét ico (Z2b) y 0.119 mL (1.080 mmol) de N-met i lmor folina en 20 mL de THF absoluto se agregaron gota a gota, a -10°C, 0.141 mL (1.080 mmol) de cloroformato de isopropilo, y la mezcla se agitó otros 10 minutos. Se agregaron '0.250 g (1.031 mmol) de 2-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamina (Z27b), la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y a continuación se evaporó en vacio. Se agregó agua, y se extrajo exhaustivamente con diclorometano la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato de sodio las. fases orgánicas combinadas, se evaporaron en vacio, y se trituró con éter el residuo. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter, y se secó en alto vacio. Rendimiento: 0.210 g (45% del teórico) CriH 2Cl2F3N203 (M= 479.330) Calculado: pico molar (M+H)+: 479/481/483 Encontrado: pico molar (M+H)+: 479/481/483 (Cl2) Valor de Rf: 0.67 ' (Alox, di.clorometano/MeOH 39:1) .
Ejemplo 144: 223 144) 2- (2-Cloro-4-trif iuoromet i i - fenoxi ) - - [4- (2-dimetilamino-aceti lamino ) -fenil ] -acetamida Preparada análogamente al. Ejemplo 143 partiendo de acido ( 2-cloro-4 -t ri f luoromet i 1-fenoxi ) -acét ico (Z2b) y N-(4-amino-feni 1 ) -2-dimetilamino-acetamida . Rendimiento: 0.270 g (64% del teórico) C19H19CIF3N3O3 (M= 429.830) Calculado: pico molar (M+H)+: 430/432 Encontrado: pico molar (M+H) ' : 430/432 (Cl) Valor de Rf: 0.82' (Alox, diclorometano/MeOH 39:1) .
Ejempl 145) N-( 3-Cloro-4 - [2- (2, -dihidro-pirrol-l-il ) -etoxi ] -fenil } -2-í 2-cloro-4-trifluoromet il-fenoxi ) -acetamida Se agitó durante 3 horas a 80°C una solución de 0.145 g (0.300 mmol) de N- [ 4- ( 2 - romo-eto i ) -3-cloro-fenil] -2-(2-cloro-4-trifiuorometil-fenoxi ) -acetamida (Z28b) y 30.6 µ? ;0.400 mmol) de 2 , 5-dihidro-lH-pirrci en 2 mL de base Hünig, y a continuación se evaporó en vacio. La cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad II-III, gradiente diclorometano/MeOH 20:0 — 19:1) proporcionó el producto. Rendimiento: 85 mg (60% del teórico) Calculado: pico molar (M+H)"1: 475/477/479 Encontrado: pico molar (M+H)+: 475/477/479 (Cl2) Valor de Rf: 0.35 (????,' diclorometano/MeOH 19:1) .
Ejemplo 146 146) 1- (2-{2-cloro-4- [2- (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi ) acet i lamino] - fenoxi } -et i 1 ) -p: peridi n-4 -carboxi lato de etilo Preparado análogamente al Ejemplo 145 partiendo de N [ - ( 2-bromo-et oxi ) -3-cloro-fenil] -2- ( 2 -eloro- - trif luoromet i 1 -fenoxi ) -acetamida (Z28b) y piperidln-4-carboxilato de etilo. Rendimiento: 190 mq (82% del teórico) C25H;-,Cl2F3N20:, (M= 563.406) Calculado: pico molar (M+H)+: 563/565/567 Encontrado: pico molar (M+H)+: 563/565/567 (Cl2) Valor de R£ : 0.52 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) .
Ejemplo 147: 147) ter-butil [ 1- ( 2- { 2-cloro- - [ 2- (2-cloro- -t rif luorometi 1-fenoxi)-acetilamino]-feno i}-etil)-pirrolidir.-3-il] -carbamina to Preparado análogamente al Ejemplo 145 partiendo de N-[ - ( 2-bromo-etoxi ) - 3 -el oro- fen i 1 ] -2 - ( 2 -cloro- 4 -t r i f luorometil -fenoxi) -acetamida (Z28b) y ter-butil pirrolidin-3-il-carbaminato. Rendimiento: 230 mg (95% del teórico) C26H 313C I 2 F3 3O5 ÍM= 592.447) Calculado: pico molar !M+H)+: 592/594/596 Encontrado: pico molar ( +? : 592/594/596 (Cl2) Valor de Rt-: 0.55 (gel de sílice, diclorometano/MeOH -19:1) .
Ejemplo 148) N-{4-[2-( 3-Amino-pirrolidin-l-il ) -etoxij-3-cloro-fenil}-2-( 2 -cloro- 4 -t r i fluoromet i 1-fe oxi ) -acetamida A una solución de 0.230 g (0.340 mmol) de ter-butil [l-(2-{2-cloro-4-[2-( 2 -cloro- 4 -t r i f luoromet i 1- fenoxi ) -acetilamino]-feno i}-etil)-pirrolidin-3-il] -carbaminato (Ejemplo 147) en 2 mL de diclorcmetano se agregaron, a temperatura ambiente, 0.80 mL (10.380 mmol) de TFA, y la mezcla se agitó durante 16 horas. Se evaporó en vacío la mezcla de reacción, y se trituró con éter el residuo. Se separó por filtración el- precipitado, se lavó con éter, y se secó en alto vacio. Se obtuvo -el producto como sal de bis-trifluoracetato.
Rendimiento: 230 mg (94% del teórico) C:iH:2Cl;F3N303 * 2 C2HF302 (M= 720.378) Calculado: pico mola ( M+ H ) + : 492/494 /496 Encontrado: pico molar (M+H)+: 492/494/496 (Cl2) Valor de Rf: 0.45 '(Alox, diclorometano/MeOH 19:1) . £eno i).-acetilamino]-feno i}-etil)-pi eridin-4-ca rboxí lieo ¦ A una solución de 150 mg (0.270 mmol) de l-(2-{2- cloro-4-[2- (2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi )-acetilamino]- fenoxi } -etil ) -piperidin-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 146) en 4 mL de EtOH se agregaron, a temperatura ambiente, 2 mL de NaOH acuoso (1 M) , y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con 2 mL de HC1 acuoso (1 M) , se evaporó en vacio, y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ígel de sílice, diclorometano/MeOH 4:1) . Rendimiento: 100 mg (69% del teórico) C-3H23C1:F3 2Ü5 (M= 535 /351) .
Calculado: pico molar' ( + H)V 535/537/539 Encontrado: pico molar ( +H)+: 535/537/539 (Cl2) Valor de Rf: 0.35 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 4:1) .
Ejemplo 150: 150) (S)-l-(2-{2-Cloro-4-[2- ( 2-c 1 oro- -t r i f luorome i 1 - fenoxi ) -acet i lamino ]- fenoxi } -et i 1 ) -pi rol idin-2-ca rboxil ato de etilo Preparado análogamente al Ejemplo 145 partiendo de N-[ 4- ( 2-bromo-etoxi ) - 3-cloro-fenil] - 2- ( 2-cloro-4 -t r i f 1 uors.met i 1 -fenoxi ) -acetamida (Z28b) y (S ) -pirrolidin-2-carboxÜ'ato de etilo. Rendimiento: 200 mg (89% del teórico) C^H25C12F3N20S (M= 549.378) - . C lculado: pico molar (M+H)+: 549/551/553 Encontrado: pico molar (M+H)+: 549/551/553 (Cl2) Valor de Rf: 0.53 (Alox, diclorometano/MeOH 49:1) .
Ej eir.plo 151: 151) Ácido (S) -1- (2- ( 2-cloro-4- [2- (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi ) -acet i lamino ] - fenoxi}-etil) -pirro.lidin-2-carboxí lico Preparado análogamente al Ejemplo 149 partiendo de éster etílico de ácido (S ) - 1- ( 2- { 2-cloro-4- [ 2- ( 2-cloro-4 -t i f luoromet il -fenoxi) -acet i lamino] -fenoxi } -et il ) -pi rolidin-2-carboxílico (Ejemplo 150) . Rendimiento: 114 mg (30% del teórico) C22H2iCl2F3N205 (M= 521.324) Calculado: pico molar (M+H)+: 521/523/525 Encontrado: pico molar (M+H)+: 521/523/525 (Cl2) . 152) N-[3-Cloro-4-(3-dieti lamino-propoxi ) -fenil]-2-(2-cloro-4-tri f luoromet i i- fenoxi ) -acetamida Preparada análogamente al Ejemplo 145 partiendo de N-[4- (2-bromo-etoxi ) -3-cloro-fenil]-2- ( 2 -cloro-4 -tri f luoromet il-fenoxi ) -acetamida (Z28b) y 3-cloro-4- (3-dietilamino-propoxi) -fenilamina (Z29b) . Rendimiento: 330 mg (63% del teórico) C22H25C12F3N203 (M= 493.357) Calculado: pico molar (M+H)+: 493/495/497 Encontrado: pico molar (M+H)+: 493/495/497 (Cl2) . Valor de R£: 0.30 (gel de sílice, dicloiometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0.1) .
E emplo 153: 153) ter-butil [l-(2-{2-cloro-4-[2-( 2-cloro-4- 1 r i f luoromet i 1-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-pirrolidin-2-ilmetil]-carbaminat.ó Preparado análogamente al Ejemplo 143 partiendo de N-[4- ( 2-bromo-etoxi ) -3-cloro-fenil]-2- (2-cloro-4-trif luoromet i 1-fenoxi ) -acetamida (Z28b) y ter-butil pirrolidin-2-ilmetil-carbami nato . Rendimiento: 280 mg (rendimiento cuantitativo) C27H32CI2F3N3O3 (M= 606.474)" Calculado: pico molar (M-H ) ~ : 604/606/608 Encontrado: pico molar (M-H)": 604 /606/608 (Cl2) . Valor de R;: 0.85 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1) .
E emplo 154: 154) N- { - [2- ( 2-Ami ometil-pirrolidin-l-il ) -etoxi ] - 3 -cloro-feni 1 } -2- ( 2-cloro-4 - r i f luorome i 1- fenoxi ) -acetamida Preparado análogamente al Ejemplo 148 partiendo de ácido [l-(2-{2-cloro-4-[2- ( 2 -el oro- 4 - tri f luoromet i 1- fenoxi ) -acetilamino]-fenoxi}-etil)-pirrolidin-2-ilmetil]-'ca rbami-nato ( E emplo 153) . Rendimiento: 280 mg (rendimiento cuantitativo) C22H24CI2F3N3O3 * C2HF3O2 (M= 734.405) Calculado: pico molar (M-H) ~ : 504/506/508 Encontrado: pico molar (M-H)": 504/506/508 (Cl2) . Valor de R?: ?'.14 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1) . , ··" Ejemplo 155: 155) N- { 3-Cloro-4- [2- (2-dimetilaminometil-pirrolidin-l-il ) -etoxi]-fenil}-2- ( 2-c loro- 4 -tr i f luoromet i 1- fenoxi ) -a cetamida A una solución de 250 mg (0.340 mmcl) de N-{4-[2-(2-aminometil-pi rrolidin- 1-i 1 ) -eto i ] -3-cloro-fenil}-2- (2-cloro-4-z r i f luoromet i 1 -fenoxi ) -acetamida (Ejemplo 154) en 7 mL de eOH se agregaron 0.46 mL (6.080 mmol) de formalde ido (37% en agua), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron en porciones 103 mg (2.720 mmol) de borohidruro de sodio, y se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. Se evaporó en vacio la mezcla de reacción, y se tomó en diclorometano el residuo. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacio. La cromatografía en columna (gel de' sílice, diclorometano/MeOH 49:1) proporcionó el producto. Rendimiento: 170 mg (94% del teórico) ' C^H^Cl F^C^ (M= 534.410) Calculado: pico molar (M+H)"+: 534/536/538 Encontrado: ¦ pico molar ( +H)+: 534/536/538 (Cl2) . , Valor de R'f: 0.58 (Alox, di'clorometano/MeOH 19:1) .
Ejemplo 156: 156) N- [3 -Bromo- 4- ( 2-dietilamino-e oxi ) - fenil]-2-(2-c"loro-4- trifluorometil-fenoxi ) -acetamida Preparada análogamente al Ejemplo 143 partiendo de ácido (2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi) -acético (Z2b) y -3- bromo-4- (2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z30b) . Rendimiento: 0.310 g (60% del teórico) C2iHr3BrClF3N; -; (M= 523.781; Calculado: pico molar (M+H)+: 523/525/527 Encontrado: pico molar (M+H)+: 523/525/527 (BrCl) . Valor de Rf: 0.64 (Alox, diclorometano/MeOH 39:1) .
Ejemplo 157 157) N-j3-Cloro-4-[2-(4 -me Loxi-pi e ridin-l-il) -etoxi] -fenil } -2 ( 2 -cloro- - 1 rif luo omet i 1-fenoxi ) -ace amida Preparada análogamente al Ejemplo 145 partiendo de N [ 4 - ( 2-bromo-e to i ) - 3-cloro-fenil] -2 - (2-cloro-4-t i f luoromet i 1-fenoxi ) -acetamida (Z28b) y 4-metoxi-piperidina . Rendimiento: 0.200 g (94% del teórico) C23H2¾Cl2F3Nz04 (M= 521.368) , Calculado: pico molar (M+H)+: 521/523/525 Encontrado: pico molar (M+H)+: 521/523/525 (Cl2) . Valor de Rf: 0.75 (Alox, diclorometano/MeOH 49:1) . ; Ejemplo 158 158 ) N- { 3-Clo o-4- [2- ( 4 -hidroxi-piperidin-l-il ) -etoxi ] -fenil } 2- ( 2-clcro- -t r i f luoromet il- fenoxi ) -acetamida Preparada análogamente al Ejemplo 145 partiendo de N [ 4- (2-b omo-etoxi )-3-cloro-fenil] -2- (2 -cloro- -trif luorometil-fenoxi ) -acetamida (Z28b) y - idroxi-piperidina . Rendimiento: 0.190 g (91% del teórico) C;2K:.3ClrF3N20j ( = 507.541) Calculado: pico molar (M+H)+: 507/509/511 Encontrado: pico molar (M+H)+: 507/509/511 (Cl2) . Valer de Rf: 0.55 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1) .
Ejemplo 159: 159) 2-( 2-Cloro- 4 - 1 rifluoromet i 1- fenoxi ) -N- [ 4 - ( 2-diet-ilamino-etoxi ) 73-nitro-fenil ] -acetamida Preparada análogamente al Ejemplo 143 partiendo de ácido ( 2-cloro-4-tr i fluorometi 1-fenoxi ) -acético (Z2b) y 4- (2-dietilamino-etoxi ) -3-nitro-fenilamina (Z31a) . Rendimiento: 0.410 g (45% del teórico) C?iH23 lF3N305 (M= 489.883) Calculado: pico molar (M+H)+: 490/492 Encontrado: pico molar (M+H)+: 490/492 (Cl) . Valor de "Rf: 0.46 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) .
Ejemplo 160: 100 mg (0.217 mmol) de N- [ 3-amino-4- ( 2-dietilamino-etoxi ) -fenil]-2-( 2 -cloro- 4 - r i f luoromet i 1- f noxi ) -acetamida ( E j emplo 160) en 10 mL de anhídrido de ácido acético, y a continuación se evaporó en vacío. Se agregó al residuo bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo' exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se evaporaron en vacío, y se trituró con éter el residuo. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter, y se secó en alto vacío. Rendimiento: C.108 g ¡rendimiento cuantitativo) ¦ C23H27CIF3N3O4 (M= 501.938) 1 Calculado: pico molar (?+?G: 502/504 Encontrado: pico molar (M+H)+: 502/504 (Cl) . Valor de Rf: 0"'.42 (gel de sílice, diclorometano/MeOH .-.9 : fj' .
Ejemplo 162: . . · ^ , 162) 2- (2-Cloro-4-trif luoromet i 1-fenoxi) -N- [4- ( 2-diet i lamino-etoxi ) -3-metarísulfon il-amino-fenil] -ace amida A una solución de 100 mg (0.217 mrr.ol) de N-[3-amino-4 - (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -2- (2-cIoro-4-trif luoromet il-feno:-: ) -acetamida (Ejemplo 160) en ' 5 mL de piridina se agregaron, a 0°C, 18 µ? (0.239 mmiol) de cloruro de 239 160) N- [ 3-Amino-4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -2- (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida hidrogenó a temperatura ambiente y 3 bares una suspensión de 330 mg (0.674 mmcl) de 2- ( 2-cloro-4 -trif luorometil-fenoxi ) -M- [4 - (2-dietila ino-etoxi). -3-nitro-feni 1 ] -acetamida (Ejemplo 160) y. 200 mg de Níquel Raney. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en vacío. Rendimiento: 0.310 g (-rendimiento cuantitativo) C21 H25C I F 3N 3O3 (M= 459.900) Calculado: pico molar (M+H) + : 460/462 :" Encontrado: pico molar (M+H)+: 460/462 (Cl) . Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) .
E j emplo 161: 161) N- [ 3-Acetilamino-4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -2- (2-cloro-4-t i f luorome i 1- fenoxi ) -acetamida Se agitó durante 3. horas a 100°C una solución de metansulfonilo, la' mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua con hielo, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc la fase acuosa. Se. secaron sobre sulfato de . sodio las fases orgánicas combinadas, y se evaporaron en vacio. Se liofilizó el residuo. Rendimiento: 0.080 g (8'7¾ del teórico) C22H2-CIF3N3O5S (M= 537.990) Calculado: pico molar ( M+H ) + : ¦ 538 5 0 Encontrado: pico molar (M+H)+: 538/540 (Cl) . Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) .
Ej emplo-; 163 : ¦ 163a ) 2- ( 4 -Bromo- fen i lamino ) -N- ( -d imet i lamínornet i 1 - fen i 1 ) -acetamida Se preparó, el producto de acuerdo con el método general de trabajo I a partir de ácido ( -bromo-fenilamino) -acético y 4-dimetilaminometil-fenilamina . Rendimiento: 1.340 g (28% del teórico) CnH2oBrN30 (M= 362.272). Calculado: pico molar (M+H)+: 362/364 Encontrado: pico molar (M+H)÷: 362/364 (Cl) .
Valor de R:: 0.66 (Alox, diclorometano/ eOH 19:1) . 163b) 2-(4'-Cloro-bifenil-4-iia ino)-N- ( 4 -d'imet i lami nomet i 1 -fenil ) -acetamida Preparada análogamente al Ejemplo 130a partiendo de 2- ( 4 -bromo- fen i lamino ) -N- ( 4 -dimet i laminómeti 1-fenil) -acetamida ( Ej emplo, 163a ) y ácido 4-cloro-fenil-borónico . Rendimiento: 0.160 g (41%,del teórico) C23Hr4ClN30. (M= 393.920) Calculado: pico. molar ;M+H)+: 394/396 Encontrado: pico molar (M+H)+: 394/396 (Cl) Valor de R-f: 0.48 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90:10:1) . \, E 164a) ( 2-Cloro-4 -t r i f luoromet il- feni 1 ) -met 11-amina A una solución de 2.100 g (10.738 mmol) de 2-cloro-4-t ri f luorometoxi-feni lamina en 10 mL de DMF se agregaron bajo atmósfera de nitrógeno 7.04 mL (59.059 mmol) de N,N-dimetil-íormamida-dimetilaceta 1 , y la mezcla se agitó durante 5 horas a 60°C y durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 1.421 g (37.583 mmol) de borohidruro de sodio,' y la mezcla se agitó otras 3 horas ~a 60°C. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc la mezcla. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y se evaporó en vacio a 30°C. La cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo) proporcionó el producto. Rendimiento: 1.100 g (49% del teórico) C8H-C1F3N (M= 209.600) Calculado: pico molar (M+H)+: 210/212 Encontrado: pico molar (M+ H ) " : 210/212 (Ci) . Valor de Rf: 0.75 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 9:1) . 164b) N- [3-Cloro-4- ( 2-diet i lamino-e toxi ) -fenil] -2- [ (2-cloro-4-trif luorometil-fenil) -metii-amino] -acetamida '¦. Se calentó durante 2 horas a 100°C, en un/ horno de microondas , una solución de 0.200 g (0.450 mmol) de hidrobromuro de 2-bromo-A'- [ 3-cloro- -.( 2-diet i lamino-etox i ) -fen'i 1 ] -acetamida y 0.141 g (0.675 mmol) de (2-cloro-4-tri f luoromet i i-feni 1 ) -met i 1-amina (Ejemplo 164a) en 2 mL de DMF. Se ' evaporó en vacío la" mezcla de reacción, se diluyó cor, 3 mL de DMF, y se purificó mediante HPLC-MS (Stable Bond C18; 3.5 µp?; agua : acetonitr i lo : ácido fórmico 9:1:0.01 —» 1:9:0.01 durante 9 minutos) . Se obtuvo el producto como la sal de formato. Rendimiento: 36 mg (15% del teórico) C:2H:6Cl2F3N302 * CH20: (M= 538.399) Calculado: pico molar (M+H)÷: 492/494/496 :44 Encontrado: pico molar (M+H) ': 492/494/496 (Cl2) . Valor de R£: 0.69 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoníaco' acuoso concentrado 90:10:1) .
Ejemplo 165: 165a) (2-cloro-4-trifluorometoxi-fenil-amino) -acetato de etilo A una solución de 0.95 g (4.266 mmol) de (2-cloro-4-trif luorometil-fenil ) -met i 1-amina en 10 mL de base Hünig se agregaron --a temperatura ambiente 0.566 mL (5: 000 mmol) de í bromoacetato de etilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Se agregó agua y se extra o .exhaustivamente con EtOAc la fase acuosa. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y. con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacío. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 1.200 g (57% del teórico) CiiHnClF3N03 (M= 297.663) Valor de Rf: 0.68 (gel de sílice, éter de pet róleo/EtOAc 3:1) . 165b) Ácido (2-cloro-4-trif iuorometoxi-fenil-amino) -acético Preparado análogamente al producto intermedio Z2b partiendo de [ (2-cloro-4-triiluorometil-fenil ) -metil-amino] -acetato de etilo (Ejemplo 165a) . Rendimiento:' 0.630 g (97% del teórico) C9H 7C I F3NO3 (M= 209.600) Calculado: pico molar (M+H)+: 210/212 Encontrado: pico molar (M+H)+: 210/212 (Cl) . Valor de Rf: 0.75 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 9:1) . 165c) N- [ 3-Cloro-4 - (2-dietilamino-etoxi ) -fenil]-2-(2-cloro-4-trif luorcmetoxi-fenilamino) -acetamida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I a partir de ácido (2-cloro-4-trif luofometoxi-fenil-amino) -acético (Ejemplo 165b) 3-cloro- 4- ( 2-dietil-amino-'etoxi ) -fenilamina (Z-íb) . Rendimiento: 0.22C g (44% del teórico) C21H24CI2F3N3O3 (M= 494.34.5) Calculado: pico molar ( -H ) ~ : 492/494/496 Encontrado: pico molar (M-H)": 492/494/496 (Cl) . Valor de Rf : 0.48 (Alox, diclorometano/MeOH 30:1) .
E emplo 166: 166a) (2-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino) -acetato de etilo Preparado análogamente al Ejemplo 165a partiendo de ¦ 2' 6 2-f lucro- -t r i f luor omet i 1-feni lamina y bromoacetato de bencilo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometanoy'!y!eOH 20:0 ? 19:1) .-Rendimiento: 0.980- g (82% del teórico) Calculado: pico molar ( +H)+: 266 Encontrado: pico molar (M+H)+: 266 Valor de Rf: 0.72 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1) . 166b) Ácido ( 2-f luoro-4 -tr i fluoromet i 1-feni lamino ) -acético Preparado análogamente al producto intermedio Z2b partiendo de ( 2-f luoro- 4 -1 ri f 1 uoromet i 1 - feni lamino i -aceta t o de etilo (Ejemplo 166a) . El producto bruto se purificó'- mediante cromatografía en columna (gel .-de sílice, ¦ gradiente diclorometano/MeOH 20:0 -. 19:1) . _ Rendimiento: 0..670 g (79% del teórico) Calculado: pico molar (M-H)~: 236 Encontrado: pico molar (M-H)~: 236. 166c) N- [3-Cloro-4- (-2-dietilamino-etoxi ) - fenil]-2 - (2-f luoro-4 -tri fluoromet i 1-fen i larri i no ) -acet a ida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de ¦ trabajo I partiendo de ácido (2-fluoro-4-trif luorometií-fenilamino) -acético 'Ejemplo 166b) y 3-cloro-4- ( 2-diet i lamino-etoxi ) -f enilamina (Zlb) . Rendimiento: 0.150 g (32% del teórico) C2iH24ClF4 302 (M= 461.891) Calculado: pico molar (M+H)÷: 462/464 Encontrado: pico molar (M+H)+: 462/464 (Cl) Ej emplo 167 : 167a) (2-bromo-4-trifluorometil-fenilamino) -acetato de etilo Preparado análogamente al Ejemplo 166a partiendo de 2 -bromo .4 -1 r i f luoromet i 1 - feni lami na y bromoacetato de etilo. Rendimiento: 1.200 g (36% del teórico) Valor de Rf: 0.'72 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1) . 167b) Ácido (2-bromo-4 -trif luorometil-fenilamino) -acético Preparado análogamente al producto intermedio Z2b partiendo de ( 2-bromo-4 -t ri f luoromet i 1- fenilamino ) -acetato de etilo (Ejemplo 167a) . Rendimiento:. 0.438 g (rendimiento cuantitativo) C9H7BrF3NO: (M= 298.061) Calculado: pico molar .( M- H ) ~ : 296/298 Encontrado: pico molar (?-? : 296/298. 167c) 2- (2-Brorno-4-trif1 uoromet i 1 - fenilamino) -N- [3-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi)-fenil]-=cetamida Se preparó ' el procucto de acuerdo con el método general de trabajo I partiendo de ácido (2-bromo-4- i f luoromet i 1 -fenilamino) -acético (Ejemplo 167b) y 3-cloro-4-( 2-diet i lamino-etoxi ) -feni lamina (Zlb) . Rendimiento: 0.300 g (84% del teórico) C2iH24BrClF3N302 (M= 522.797) Calculado: pico molar (M+H)+: 522/524/526 Encontrado: pico molar (M+H)+: 522/524/526 (BrCl) Valor de R£: 0.45 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9 : 1 )s .
Ejemplo 168 1 168a) 2-Cloro-4-trifluorometil-bencilamina Se hidrogenó durante 20 horas ¦ a temperatura ambiente y 3 bares una suspensión de 1.000 g (4.865 mmol) de 2-cloro-4-trif luorometil-benzonitrilo y 100 mg de Níquel Raney en amoníaco metanólico concentrado. El catalizador se separó por filtración y .el filtrado se evaporó en vacío. Rendimiento: 0.870 g (85% del teórico) C8H7C1F3N (M= 209.600) Calculado: pico molar ( +H ) " : 210/212 Encontrado: pico molar (M+H) " : 210/212 (Cl) Valor de R;: 0.48 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 2:1) . 168b) l-[3-Cloro-4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -3- ( 2 -cloro- 4-t r i fluoromet i 1 -benci 1 ) -urea A una solución de 0.870 g (4.151 mmol) de 2-cloro-4-- rif luoromet i 1-benci lamina (Ejemplo 168a) en 50 mL de THF absoluto se agregaron a 0°C, 0.770 g (4.457 mrfíol) de CDT , y la mezcla se agitó- durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron 1.080 g (4.449 mmol) de 3-cloro- - ( 2-die i 1 amino-etoxi ) -fenilamina (Zlb), y la mezcla se calentó a reflujo durante,' 5 horas. Se evaporó en vacío la mezcla de reacción, y se tomó en diclorometano el residuo. Se lavó -la fase orgánica con carbonato de potasio acuoso al 15%, se- secó sobre .sulfato de sodio, y se evaporó' en vacío. -Se trituró con diisopropiléter el producto bruto, se separó por filtración el precipitado, se lavó con di isopropiléter , y se secó en alto vacío. Rendimiento: 0.570 g (29% del teórico) C2ÍH24 I2F3 3O2 (M= 478.346) Calculado: pico molar (M+H)T: 478/480/482 Encontrado: pico molar (M+H)+: -478/480/482 (Cl2) Valor de . Rf: 0.36 (gel de sílice, di clorómetaño /MeOH/ciciohexano amoníaco acuoso concentrado 70:15:15:2) .
Ejemplo 169: 169) 1- (4' -Cloro-bifenil-4-ilmet il) -3- ( -piperidin-l-ilmetil-fenil ) -urea Preparada análogamente al Ejemplo 168b partiendo de C- ( 4 ' -cloro-bifenil-4-il ) -metí lamina y ¦ 4-pipéridin-l-ilmetil-fenilamina. El ' producto bruto se purificó ' mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad II-III, diclorometano/MeOH 98:2) . Rendimiento: 0.390 g (90% del teórico) . ' f C2SH28CÍN30 (M= 433.986) / Calculado: pico molar (M+H)+: 434/436 Encontrado: pico molar (M+H)+: 434/436 (Cl) Valor de Rf: 0.42 (Alox, diclorometano/MeOH " 39 : 1 ) .
Ejemplo 170 170) N- [ 3 -Cloro- 4- ( -met i 1-piper idin-l-i lmet i 1 ) -fenil]-2-(2 cloro-4-tr if 1 uoromet i 1-fenoxi ) -acet amida A una solución de 0.206 q (0.500 mmol) de N-(3-cloro 4 -cloromet il-fen i 1 ) -2- ( 2-clcro- - 1 ri fluoromet i 1 - fenoxi ) -acetamida (Z32b) en 5 mL de THF absoluto se agregaron 0.24 mL (2.000 mmol) de 4-metilpiperidina, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua con hielo, se separó per filtración el precipitado," se lavó con agua, y se secó en alto vacio. Rendimiento: 0.214 g (90% del teórico) C22H23CI F3 2O2 (M= 475.342) Calculado: pico molar (M+H)+: 475/477/479 Encontrado: pico molar (M+H)+: 475/477/479 (Cl2) Valor de Rf: 0.66 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
Ejemplo, 171 : 171) N- (3-Clcrc-4-dietilaminometil-fenil) -2- ( 2 -el oro- 4-trif luoromet il-fenoxi ) -acetamida Preparada análogamente al Ejemplo 170 partiendo de N-( 3-eloro- -cío romet i 1-fenil ) -2- ( 2 -cloro- 4 -trif luoromet il-fenoxi ) -acetamida (Z32b) y dietilamina. El producto bruto se recristalizó en éter de petróleo. Rendimiento: 0.154 g (69% del teórico) C2oH2iCl:F3N:02 (M= 449.304) Calculado: pico molar (M+H)+: 449/451/453 pico molar (M+H)~: 449/451/453 (Cl2) 0.53 (Alo:-:, éter de pe t ró i eo/Et OAc 3 172) (E) -3- (4' -Cloro-bifenil-4-il) -N- ( 4-piperidin-l-ilme il-fenil) -acrilamida Se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente una solución de 0.544 g (2.103 mmol) de ácido ' ( E) -3- ( 4 ' -cloro-bi fenil-4 -il ) -acri 1 i co, 0.440 g (2.313 mmol) . de 4-piper¿din-l-ilmetil-fenilamina, 0.736 g (2.313 mmol) de TBTU, 0.313 g (2.313 mmol) de HOBt y 1.025 mL ( 7.361 mmol ) de trietilamina en 10 mL de D F, y después se vertió sobre agua con hielo y una pequeña cantidad de EtOAc. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó en vacio a 80°C. Rendimiento: 0.154 g (69% del teórico) Calculado: pico molar (M+H)+: 431/433 Encontrado: pico molar ,(M+H)+: 431/433 (Cl) Valor de R£: 0.31 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) .
E emplo 1 3: 173) 3 - ( ' -Cloro-bifenil-4- l) - - (4 -piperidin- 1-i lmet i 1- feni 1 ) -propicnamida Se hidrogenó a temperatura ambiente y 3.4 bares una suspensión de 0.200 g (0.464 mmol) de ( E) - 3- ( 4 ' -c loro-bi feni 1-4-il)-N-(4-piperidin-Í-ilmetil-fenil)-acriJ amida (Ej emplo 112) y 100 mg de Níquel Raney en 50 mL de EtOAc- El catalizador se separó por filtración, el filtrado se evaporó en vacío, y se trituró con éter el residuo. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter, y se secó a 50°C en vacío... Rendimiento: 55 mg (271 del teórico) f t f Calculado: pico molar ( +H)+: 433/435 Encontrado: pico molar (M+H)": 433/435 (Cl) Valor de Rf: 0.23 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) .
Ejemplo 174: 174 ) (E) -3- (4' -Cloro-biíenil-4-il ) -N- [4- ( 4 -me t i 1 -pipe ra z in- 1-i lmet i 1 ) - feni 1 ] -acril amida Preparada análogamente al Ejemplo 172 partiendo de ácido (E -3- (4 ' -cloro-bifenil-4-il) -acrilico y 4-(4-metil-piperazin- 1-ilmetil ) - feni lamina .¦ El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0.1) . Rendimiento: 0.410 g (61% del teórico) Calculado: pico molar- (M+H)+: 446/448 Encontrado: pico molar (M+H)+: 446/448 (Cl) Valor 'de Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometanoVMeOH 9:1) .
Ejemplo 175: 175) (?)-3-(4' -Cloro-bifenil-4-il ) -N- [4- (2 -dimetilamino-etil) -fenil ] -acri lamida Preparada análogamente al Ejemplo 172 partiendo de ácido (E) -3- (4' -cloro-bifenil-4-il ) -acrilico ' y 4-(2-dimetilamino-etil) -feni amina. Rendimiento: 0.350 g (58% del teórico) C25 H25C I N2O (M= 404..944) Calculado: pico molar (M+H)+: 405/407 Encontrado: pico molar (M+H )/' : 40-5/407 (Cl) Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0.1).
Ejemplo 176: 176) (E) -3- (4' -Cloro-bifenil-4-il) -N-metil-N- ( 4 -pipe r idin-1-ilmetil-fenil ) -acrilamida Preparada análogamente al Ejemplo 172 partiendo de ácido (E) - 3- ( 4 ' -cloro-bifenil-4-il ) -acrí lico'" y metil - (4-piperiddn- 1 - i lmet i 1 - fen i 1 ) -amina . Rendimiento: 0.200 g (45% del teórico) C2gH25ClN20 jM= 445.009) Calculado: pico molar (M+H)+: 445/447 /· Encontrado: pico molar (M+H) + : 445/447 /(Cl) Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0.1) .
Ej emplo 17 177) N-[3-Cloro-4 - (2-dietilamino-etilamino) - feni.l]-2-(2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi ) - acetamida Se preparó' el producto de acuerdo con el método general de trabajo I partiendo de 0.270 g (1.060 mmol) de ácido ( 2-cloro-4 -t ri fluoromet i 1-fe'noxi ) -acético (Z2b) y 0.260 g (1.080 mmol) de 2-cloro- ?¦]' - ( 2-di e i lamino-et i 1 ) -benceno- 1 , 4 -diamina (Z42b) . Rendimiento: 0.340 g (67% del teórico) CriH24Cl:N302 (M= 478.346) Calculado: pico molar ( M+H ) r : 478/480/482 Encontrado: pico molar (M+H)+: 478/480/482 (Cl2) Valor de Rf: 0.45 (Alox, diclorometano/MeOH 45:1) .
Ejemp 178a) ' -cioro-bifepil-4-il ) - f acr i loilamino] -bencil } -ca rbaminato Preparado análogamente al Ejemplo 172 partiendo de ter-butil ( E ) -3- ( 4 ' -el oro-bi feni 1 - — i 1 j -acr il ico y (4-amino-benci 1 ) -carbaminato . El producto bruto se trituró con MeOH, se separó por filtración el precipitaco, y se secó en alto vacío. .
Rendimiento: 1.000 g (72% del teórico) Calculado: pico molar ¡M+H)+: 463/465 Encontrado: pico molar ( M+ H ) 1 : ¦ 63 /465 (Cl) Valor de Rf : 0.70 (gei de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) . : 178b) (E) -N- ( 4-Ami ometil-fenil ) -3- (4' -cloro-bifenil-4-il ) - acri lamida A una suspensión de 0.950 g (2.050 mmol) de ter-butii {4-[(?)-3-(4' -cloro-bifenil-4-il ) -acr i loilamino ] -bencil } -carbaminato en 50 mL de diclorometano absoluto se agregaron a temperatura ambiente 5 mL de TFA, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evaporó en vacío la mezcla de reacción, se agregó tolueno, y se evaporó nuevamente en vacío. Se trituró con éter el residuo, se' separó por filtración el precipitado, y se secó en vacío a 80°C. Se obtuvo el producto como la sal de trifluoroacetato . Rendimiento: 0.930 g (95% del teórico) C22 H19C IN2O * C2HF3O2 (M= 476.887) Calculado: pico molar (M+H)+: 363/365 ' Encontrado: pico molar (M+H)+: 363/365 /(Cl) Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoní acó acuoso concentrado 90:10:0.1) .
Ejemplo 179: 179) N-{3-Cloro-4-[2- ( -met i 1 -piper i din- 1 - i 1 ) -et i lamino] -fenil}-2- (2-cloro-4-trif luoro-metil-fenoxi ) -acet amida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I partienco de 0.270 g (1.060 mmol) de ácido (2-cloro-4-trif luoromet i 1 - fenoxi l -acético (Z2b) y 0.290 g (1.080 mmol) de 2-cloro-W - [ 2- ( 4 -met i 1-piper idin-l-i 1 ) -etil ] -benceno-1, 4-diamina (Z43d) . Rendimiento: 0.360 g (67% del teórico) C:3H26Cl2F3N302 (M= 503.384) Calculado: pico molar (M+H)+: 504/506/508 Encontrado: pico molar (M+H)+: 504/506/508 (Cl2) Valor de Rf: 0.44 (Alox, diclorometano/MeOH 49:1) .
Ejemplo 180: 180a) ter-butil { 4- [ (E) -3 (4' -cloro-bifenil-4-il) -acri loilamino ] -benci 1 } -met il-carbaminato Preparado análogamente al Ejemplo 172 partiendo de ácido (E) -3- (4' -cloro-bifenil-4-il) -acrilico y ter-butil (4-amino-bencil) -metil-carbaminato (Z33b) . Se trituró- con MeOH el producto bruto, se separó por filtración el precipitado, y se secó en alto vacio. Rendimiento: 0.620 g (43% del teórico) Calculado: pico molar (M+H)+: 477/479 Encontrado: pico molar (M+H)÷;- 477/479 (CJ ) Valor de Rf: 0.80 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) . 180b) (E) - 3- ( 4 ' -Cloro-bifenil-4-il ) -N- ( -met i Laminómet i 1 -fenil) -acrilamida Preparada análogamente al Ejemplo 178 partiendo de ter-butil {4-[ (?)-3-(4' -el oro-bi fen i 1 - -i 1 ) -acriloilamino]-bencil J -metil-carbaminato (Ejemplo 179) . Se obtuvo el producto como sal de t r i f 1 uoroaceta to . Rendimiento: 0.540 g (87%' del teórico) Cr;H2iClN20 * C2HF302 (M= 490.914) Calculado: pico molar (M+H)+: 377/379 . Encontrado: pico molar (M+Hj + : 377/379 (Cl) Valor de Rf: 0.40 (gel- de sílice, diclorometano/MeOH/amoníacó acuoso concentrado 90:10:0.1) . ¡ . f Ejemplo 181: 181) (E)-3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)- - ( 4-dimet i laminomet i 1-fenil ) -acrilamida A una solución de 0.100 g (0.280 mmol) de (?)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-N-( 4 -meti laminomet i 1-fenil ) -acrilamida (Ejemplo 180) en 1 mL de ácido fórmico se agregaron, a 0°C, 1.00 mL de formal denido (37% en agua), y la mezcla se agitó durante 1 hora, a temperatura ambiente y durante 2 horas a 90°C.
Se vertió la mezcla de reacción sobre agua con hielo, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato de sodio las . fases orgánicas combinadas, se evaporaron en vacio, y" se trituró con éter el residuo. Se separó por filtración -el precipitado, se lavó con éter, y se secó en vacio a 100°C. Rendimiento: 81 mg (74% del teórico) C24H23C1N20 (M= 390.917) Calculado: pico molar (M+H)+: 391/393 Encontrado: pico molar (M+ H)+: 391/393. (Cl) Valor de Rf : 0.50 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoní acó acuoso concentrado 90:10:'0.1) . / Ejemplo 182: 182) (E) -N- [3-Cloro-4- ( 2 -diet i lamino-etoxi ) -fenil] -3-pi ridin-2-il-acrilamida Preparado análogamente al Ejemplo- 172 partiendo de ácido (E) -3-piridin-2-il-acrí lico y 3-cloro- - ( 2-diet i lamino-etoxi ) -fenilamina (22b) a temperatura ambiente (72 horas) . El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna-(gel de sílice, diclorcmetano/MeOH/amoní acó acuoso concentrado 90:10:0.1) y rec ista 1 i zacicn en éter de petróleo. Rendimiento: 0.930 g (50% del teórico) Calculado: pico mojar (M+H)+: 374/376 Encontrado: pico molar (M+H)+: 374/376 (Cl) Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometar.o/MeOH/ acuoso concentrado 90:10:0.1) .
Ejemplo 183: 183) (E) -3- [5- (4-Cloro-fenil) -piridin-2-il ] -N- ( 4 -piperidin- 1 -ilmetil-fenil ) -ac i lamida ,·. Preparada análogamente al Ejemplo 143' partiendo de ácido' ( E ) -3- [ 5- ( 4 -cloro- feni 1 ) -piridin^'2-il ] -aerí lico (Z34b) y 4 -piperidi n- 1 -ilmet i 1-fenilamina . El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/EtOH/amoníaco acuoso concentrado 50:10:0.1) . Rendimiento: 0.450 g (52% del teórico) C26H2eCl 30 (M= 431.970) Calculado: pico molar (M+H)+: 432/434 Encontrado: pico molar (M+Hp: 432/434 (Cl) Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0.1) .
Ejemplo 184 184 ) (E) -3- [5- (4-Cloro-fenil) -piridin-2-il] -N- [ 4 - (2-dimet. llammo-etil) -fenil ] -acr i lamida Preparada análogamente al Ejemplo 143 partiendo de ácido (E) -3- [5- (4-cloro-fenil) -piridin-2-i 1 ] -acrilico (Z34b) y 4- ( 2-dimetilamino-etil) -fenilamina . El producto bruto se purificó mediante cromatografía en ' columna ''(gel de sílice, diclorometano/EtOH/amoníaco acuoso concentrado 50:10:0.1) . Rendimiento: 0'.140 g (45% del teórico) C24H2.CIN3O _(M= 405.931) Calculado: pico molar (M+H)+: 406/408 ' , Encontrado: pico molar (M+H)": 406/408 /(Cl) Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníacó acuoso concentrado 90:10:0.1) .
Ejemplo 185: 185) (E) -3- [5 - (4-Cloro-fenil) -pi ridin-2-i 1 ] -N-metil-N- (4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-acrilamida Preparada análogamente al Ejemplo 143 partiendo de ácido (E) -3- [5- (4-cloro-fenil) -piridin-2-il] -acrilico (Z34b) y r ^ metil- ( 4-piperidin-l-ilmeti 1-feni 1 ) -amina . El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/EtOH/amoní acó acuoso concentrado 50:10:0.1) . Rendimiento: 0.300 g (67% del teórico) Calculado: pico molar (M+H)+: 446/448 Encontrado: pico molar (M+H)+: 446/448 (Cl) Valor de Rf: 0.70 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0.1) .
E emplo 186: 186) (E) -N-{ 3-Cloro-4- [2- ( -me i 1-piperidin-l-il ) -et i lamino ] -fenil}-3- ( 2-cloro- 4 -t ri f luoromet il-feni] ) -acrilamida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I partiendo de 0.250 g (1.000 mrriol) de ácido ( E ) -3- ( 2-cloro- -tri fluoromet il-feni 1 )-acrílico (Z37b) -y 0.270 g (1.000 mmol) de 2-cloro- ' - [ 2- ( -meti 1 -piper idin- 1-il ) -eti 1 ] -benceno-1, 4-diamir.a (Z43d), y se purificó mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad II-III gradiente diclorometano/MeOH 100:0 ? 49:1) . Rendimiento: 0.220 g (44% del teórico) CZ^2(. 12F3NZ0 (M= 500.396) Calculado: pico molar (M+H)+: 500/502/504 Encontrado: pico molar ( M+H ) † : 500/502/504 (Cl2) . Valor de Rf: 0.7Q (Alox, diclorometano/MeOH 49:1) .
Ejemplo 187: 187a) ter-butil (4-{ (E) - 3- [5 - ( -cloro- fen ii ) -piridin-2-il] -acr iloilamino } -bencil ) -metil-carbaminato Preparado análogamente al Ejemplo 182 partiendo de ácido ( E ) -3- [ 5- ( 4 -cloro- feni 1 ) -pir idi ?-2-il ] -acr í 1 ico (Z34b) y ter-butil ( 4 -amino-benci 1 ) -carbami nat o . Se trituró cop MeOH el producto bruto, se separó por filtración el precipitado, y se secó en alto vacio. Rendimiento: 0.620 g (86% del teórico) Calculado: pico molar ÍM+H)+: 478/480 Encontrado: pico molar (M+H)+: 478/480 (Cl) Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) . 187b) (E) -3- [5- ( -Cloro- feni 1) -piridin-2-il ] -N- (4-met i lamínornet i 1-feni 1 ) -acri lamida Preparada análogamente al Ejemplo 178b partiendo de ter-butil ( 4 - { ( E ) -3- [ 5- ( -cloro-feni 1 ) -piridin-2-il ] -acri i oi lamino } -benci 1 ) -met i 1-carbaminato . Se obtuvo -el producto como sal de trif luoroacetato . Rendimiento: 0.500 g (31% del teórico) C22H20C Í N3O * C2HF3O2 (M= 491.901) Calculado:, pico molar ( M+H ) : 378 / 380 Encontrado: pi.co molar- -(M+H)4: 278 /380 (Cl) Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoní acó acuoso concentrado 90:10:0.1) .
Ejemplo. 188: 18 -cloro-4-tri fluorometil-f enil ) -acri lamida Preparada análogamente al Ejemplo 143 partiendo de ácido ( E ) -3- ( 2-cloro-4-t r i f luorome i 1-fenil ) -acr i 1 ico (Z37b) y 3-cloro-4-dietilaminometil-fenilamina (Z35b) . El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad II-III, éter de petróleo/EtOAc 3:1). Rendimiento: 0.192 g (43% del teórico) C21H21CI2F3N2O (M= 445.316) Calculado: pico molar (M+H)÷: 445/447/449 Encontrado: pico molar (M+H)+: 445/447/449 (Cl3) Valor de Rf: 0.53 (Alox, éter de pet róleo/EtOAc 3:1) . t emplo 189: 189) (E) -N- [3-Cloro-4- ( -met i 1-piperidin- 1-i Imet il ) -fenil] -3- (2-cloro-4 -trifluorometil-fenil ) -acril amida Preparada análogamente al Ejemplo 143 partiendo de ácido (E) -3- (2-cloro-4-trif luorometil-fenil ) -atrilico (Z37b) y 3-cloro-4- ( -met i 1-piperidin- 1 - ilmet il ) -fenilamina (Z36b) . El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad II-III éter de petróleo/EtOAc 3:1) .
Rendimiento: 0.176 g (37% del teórico) ¡ C23H23CI2F3N2O (M= 471.354) Calculado: pico molar (M+H)+: 471/473/475 Encontrado: pico molar (?+? ': 471/473/475 (Cl2) Valor de R£: 0.47 (Alox, diclorometano/MeOH 50:1) .
Ejemplo 190: 190a) ter-butil (4-{ (E) -3- [5- ( -c loro- feni 1 ) -pir idin-2-i 1 ] -acr i loi lamino }-bencil)-carbaminato Preparado análogamente al Ejemplo 182 partiendo de ácido ( E ¡ - 3- [ 5- ( 4 -cloro-feni 1 ¡ -piridin-2- i 1 ] -acri 1 ico (Z34b) y ( 4 -amino-benci 1 )'-metil-ca.rbaminato (Z33b) . Se trituró con MeOH el producto bruto, se separó por filtración el precipitado, y se secó en alto vacio. Rendimiento: 0.610 g (881 del teórico) C26H2£C1N303 (M= 463.'968) Calculado: pico molar (M+H)~: 464/466 Encontrado: pico molar (M+H)÷: 464/466 (Cl) Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice, diclorometsnóV eOH 9:1) . 190b) '(E) -N- (4-Aminometil-fenil) -3- [5- ( 4 -cloro- feni 1 ) -piridin- 2-il]-acril amida. Preparada análogamente al Ejemplo 178 partiendo de ter-butil (4-{ ( E ) - 3- [ 5- ( -clóro-fen i 1 ) -pi ridin-2 -i 1 ] -acriloilamino } -bencil ) -ca rba inato (Ejemplo 186) . Se obtuvo el producto como . ] a sal de tri fluoroacetato . Rendimiento: 0.600 g (99% del teórico) C21H1SC1N30 * C2HF303' (M= 477.874) Calculado: pico molar ( M-H ) ~ : 362/364 Encontrado: pico melar (M-H)": 362/364 (Cl) Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0.1) .- Ejemplo 191: 191) (E) -3- [5- (4-Cloro-fenil ) -piridin-2-i 1 ] -N- { -morfol in- 4 -ilmetil-fenil) -acri lamida A una solución de 0.130 g (0.310 mmol) de (E)-W-(4-cloromet il- feni 1 ) -3- [5- (4-cloro-fenil) -piridin-2-il] -acrilamida (Z38b) en 20 mL de THF se agregaron 80 µ? (0.930 . mmol) de morfolina, y la mezcla se agitó durante 5 horas a 50°C y durante 5 horas a 75°C. Se agregaron otros 200 µ? de morfolina, y la mezcla se agitó durante 5 horas a 70°C. Se evaporó en vacio la mezcla de reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de ' sílice, f diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0.1). Se trituró con éter el producto, se separó por filtración el precipitado, y se secó en vacío a 70°C. Rendimiento: 80 mg (60% del teórico) C25iH2 Cl 30; (M= 433..942) Calculado: pico molar (M+H)+: 434/436 Encontrado: pico molar (M+H)+~: 434/436 (Cl) Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) .
Ejemplo 19 192 ) (E) -3- [5- (4-Cloro-fenil) -piridin-2-il ] -N- ( 4-dimetilaminometil-fenil) -acrilamida Preparada análogamente al Ejemplo 181 partiendo de (E) -N- (4-aminometil-fenil) -3- [5- ( 4 -clcro-fen i 1 ) -piridin-2-il]-acrilamida (Ejemplo 190) . Rendimiento: 0.120 g (56% del teórico) C23H22CIN3O (M= 391.904 ) Calculado: pico molar (M+H)+: 392/394 Encontrado: pico molar (M+H)+: 392/394 (Cl) Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoní acó acuoso concentrado 90:10:0.1) .
Ejemplo, 1 3 : 193) (E) -N- [ 3-Cloro-4- ( 2-dietilamino-etilamino ) -feni 1 ] -3- (2-cloro- -1 ri fluoromet i 1 - feni 1 ) -acr i lamida Preparada en DMF análogamente al Ejemplo 143 partiendo de ácido ( E ) - 3- (2-cloro-4-tr i f luoromet i 1-fenil ) -acrílico (Z37b) y 2-cloro-W - ( 2-dieti lamino-et i 1 ) -benceno-1, 4-diamina (Z42b) . El producto' bruto, se purificó mediante cromatografía en columna ¦ (Alox, 'neutro, actividad II-III, diclorometano/MeOH 49:1) y mediante trituración en éter/éter de petróleo.
Rendimiento: 0.215 g (45% del teórico) C Í H24 C I 2 F3 3O (M= 474.357) Calculado: pico molar (M+H)+: 474/476/478 Encontrado: pico molar (M+H)+: 474/476/478 (C1-) Valor de Rf: 0.58 (Alox, dicl orometano/MeOH 49:1).
Ejemplo 194: 194) (E}-N-[3-Cloro-4 - ( 2-diet i lamino-e t i 1 ) -fenil] -3- (2-cloro-4-trif luorometil- fen il ) -acri lamida ... Preparada en DMF análogamente al ' Eje/nplo 143 partiendo de ácido (E) -3- (2-cloro-?:4-trif luorometil-fenil ) -acrilico (Z37b) y 3-cloro-4- ( 2-diet i lamino-eti 1 ) -fenilamina (Z44d) . Se vertió en agua con hielo la mezcla de reacción, se separó mediante filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó en alto vacio. Se trituró con éter el 'residuo, se separó por .filtración el precipitado, se lavó, con éter, y se secó en alto vacio. Rendimiento: 0.273 g (60% del. teórico) C?2H23C12F3N20 (M= 459.343) Calculado: pico molar (M+H)+:- 459/461/463 Encontrado: pico molar - ( M+H ) + : 459/461/463 (Cl2) Valor de Rf: 0.32 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 1:1) . ' Ejemplo 195: 195) (E)-N-[3-Cloro-4 - (3-dietilamino-propil) -fenil] -3- (2-cloro- -t ri fluoromet i 1- feni 1 ) -acri lamida Dentro de un horno de microoncdas, y en un recipiente de reacción cerrado, se calentó a 100°C durante -5 minutos una solución de 0.290 g (0.603 mmol) de ( E) -?7- [ 4 -'( 3-bromo-propi 1 )-3-cloro-fenil]-3- ( 2-cloro-4 -tr i f luoromet i 1- feni 1 ) -acri lamida (Z45d) en 2 mL de dietilamina. Se diluyó con EtOAc la mezcla de reacción, se ¦ lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato.-, de sodio y se evaporó en vacio. Se trituró can éter el residuo, se separó por filtración el .precip-it-ado, se lavó con éter y se secó en alto vacio. Rendimiento: 0.180 g "(63% del teórico) C23H25Cl F3N20 (M= 473.370) Calculado: pico molar (M+H)+: 473/475/477 Encontrado: pico molar (M+H)+: 473/475/477 (Cl2) Valor de Rf: 0.33 (Alox, diclorometano/MeOH 30:1) .
Ejemplo 196: 196a) N- [4 - (N-ter-Butoxicarbonil-2-metilamino-etoxi) -3-cloro-fenilamm] -2- ( 2- c 1 oro-4 -tn f luoromet i !-feno : i ) -acetamida Se preparó el producto análogamente al Ejemplo 143 a partir de 260 mg (1.00 mmol) de ácido (2-cloro-4-tr i f luoromet i 1-fenoxi ) -acét ico (Z2b), 0.120 mL (1.10 mmol) de N-metilmorfolina, . 0.140 mL (1.10 mmol) de . cloroforma o de isobutilo, y 330 mg (1.10 mmol) de - (N-ter-butoxicarbonil-2-me i lamino-eto i ) - 3-cloro- feni lamina (Z40b) . Rendimiento: 0.54 g (100% del teórico) C23H25Cl2F3N205 (M= 537.36) Calculado: pico molar (M-H)": 535/537/539 Encontrado: pico molar (M-H)": 535/537/539 (Cl2) Valor de Rf : 0.75 (gel de sílice, diclorometano/metanol 19:1) /' 196b) N- [4- (2-Metilamino-etoxi )-3-cloro-fenilamin]-2- (2-cloro- 4 -trifluoromet il-fenoxi ) -acetamida Se preparó el producto análogamente al Ejemplo 115, a partir de 560 mg (1.04 mmol) de - [ - ( -ter-bu t ox icarbon i 1 -2-metilamino-etoxi) -3-cloro- feni lamín] -2- (2-cloro-4-t r i f luoromet i 1 - fenoxi ) -acetamida. Rendimiento: 0.43 g (94% del teórico) Ci6H17Cl2F3 :03 ( = 437.24) Calculado: pico molar (M+H)+: 437/439/441 Encontrado: pico molar (M+H)+: 437/439/441 Valor de Rf: 0.35 (gel de sílice, diclorometano/ eOH 9:1) Ejemplo 19 1 7) 2- ( o i) -N- [A- (2-dietilamino-etoxi) -3-metil-fenil] -acetamida Dentro de un horno de microondas, y en un recipiente de reacción cerrado, se calentó a 100°C durante 5 minutos una solución de 0.290 g (0.603 mmol) de ( E ) -N- [ 4 -"'( 3-bromo-propi 1 ) -3-cloro-fenil]-3- (2-eloro- -trif luorometil- fenil) -acril amida (Z45d)' y 0.270 g (2.614 mmol) de 4 -met i lpipe ridina . Se diluyó con EtOAc _ la mezcla de reacción, se separó el precipitado formado,, se separó por filtración el precipitado formado, se agitó con solución 1N de NaOH, se lavó con agua, y se secó en alto vacio. Rendimiento: 0.280 g (93% del teórico) C25H27Cl2F3N20 (M= '499.408) Calculado: pico molar ( M+H ) 499/501/503 Encontrado: pico molar ,( +H) + : 499/501/503 (Cl2) Valor de RE: 0.33 (Alo , diclorometano/MeOH 30:1) .
Ejemplo 198: 198) N- [4- (2-Dietilamino-etoxi) -3-met il-fenil ) -2- ( 2 -cloro- 4 -trif luorometil-fenoxi ) -acetamida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I, a partir de 100 mg (0.40 mmol) de ácido (2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi ) -acético (Z2b) y 100 mg (0.44 mmol) de 4- (2-dietilamino-etoxi ) -3-met i l-fenilamina (Z39b) . Se obtuvo el producto co o' la sal de formato. Rendimiento: 51 mg (25% del teórico) C22H26C1F3N203 (M= 458.91) ¦ Calcula-do: pico molar (M+H ) ' : 459/461 Encontrado: pico molar (M+H)': 459/461 Valor de R;: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) t . / f Ejemplo 19 199) (E) -N- [4- (2-Dietilamino-etoxi) -3-met i l-fenil] '-2- (2-cloro- -trifluorometil-fenoxi ) -acrilamida Se preparó el producto análogamente al Ejemplo 119, a partir de 100 mg (0.40 mmol) de ácido ( E ) - 3- ( 2-cloro- 4 -t rif iuoromet i 1 -fenil ) -acrí 1 ico - (Z37b) y 100 mg (0.44 mmol) de 4 -( 2-dietilamino-etoxi )- 3-metil-feni lamina (Z39b) . Se obtuvo el producto como la sal de formato. Rendimiento: 44 mg (221 del teórico) C:3H2eClF3N202 ( = 454.92) Calculado: pico molar (M+H)+: 454/456 Encontrado: pico molar .( +H)+: 455/456 Valor de Rf: 0'.2 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) Ejemplo 200: 200) (E) -3- (2-Cloro-4-trif luorometil-fenil ) -N- [4- (2-diet i lamine- et ox i) -3-nitro-fenil] -acri lamida Se preparó el producto análogamente al Ejemplo 119 a partir , de 100 mg (0.40 mmol) de ácido ( E )'- 3- ( 2-cloro- - ¡ tri fluorometi 1 -fenil ) -acrí 1 ico (Z37b) ry 110 mg (0.44 mmol) de 4- (2-dietilamino-etoxi) -3-nitro-fenilamina (Z31a) . Se obtuvo el producto como la sal de formato. Rendimiento: 27 mg (13% del teórico) C22H23CIF3N3O,, (M= 485.89) Calculado: pico molar (M+H)+: 485/487 Encontrado: pico molar (M+H)+: 486/468 Valor de Rf : .0.3 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) Ejemplo 201: 201 ) N- ( 4 - Di et i lamín ornet il-fenil ) -2- ( 2 -cloro- 4 - 1 r i f 1 uorome t i 1 -fenoxi ) -acetamida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I a partir de 100 mg (0.40 mmól) de ácido ( 2-cloro- -trif luorometi 1-fenoxi ) -acét ico (Z2b) y -80 mg (0.44 m ol) de -diet i lami nomet i 1-fenilamina (véase su preparación en la WO 01/27081) . Se obtuvo el producto como la sal de formato. Rendimiento: 92 0% del teórico) C2GH22CIF3 2O2 (M= 414.85) Calculado: pico molar (M+H)+: 414/416 Encontrado: pico molar (M+H)+: 415/417 Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9i: l ) Ejemp 202) ( E ) - - ( 4 -Diet i laminómet i 1-fenil ) - 2 - ( 2 -cloro- 4 -trif luoromet il-fenoxi )-acrilamida Se preparó el producto análogamente al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0.40 mmol) de ácido ( E ) - 3- ( 2 -cloro- -trif luorometil-fenil ) -acrílico (Z37b) y 80 mg (0.44 mmol) de 4-dietilaminometi 1-fenilamina (véase su preparación en la WO 01/27081) . Se obtuvo el producto como la sal de formato. Rendimiento: 27 rng (15% del teórico) C2IH22C1FJN20 ( = 410.87) Calculado: pico molar (?÷? ': 410/412 Encontrado: pico molar (M+H)'': 411/413 Valor de R¡: 0.15. (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) Ejemplo 203: 203) ·. N- [4 - (2-Dietilamino-eto i) - fenil] - 2- (2-cloro-4-t i f luo omet i 1-fenoxi) -acetamida Se preparó el producto de acuerdo con el < método general.."de trabajo I a partir de 100 mg (0.40 mmol)/'de ácido / ( 2-cloro- -tr i f luoromet i 1- fenoxi ¡ -acético ÍZ2b) y 90 mg (0.44 mmol) de 4 - ( 2 -diet i lamino-etoxi ) - feni lamina (Z5b) . Se obtuvo el producto como la sal de formato. Rendimiento: 45 mg (23% del teórico) C21H24C1F3N203 (M= 444.88) Calculado: pico molar (M+H)†: 444/446 Encontrado: pico molar (M+H)+: 445/447 ~ ' Valor de R£: 0.3' (gel ce sílice, diclorometano/MeOH 9:1) Ejemplo 204 204) (E) -N - [ 4 - (2-Dietiiamino-ei;cxi) - fenil] - 2- (2-cloro-4-tri f luorometil-fenoxi ) -acrilamida Se preparó el producto análogamente al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0.40 mmol) de ácido (E) -3- (2-cloro-4-trif luorometil-fenil) -acrílico (Z37b) y 90 mg (0.44 mmol) de 4-(2-dietilamino-etoxi ) -íenilamina (Z5b) . Se obtuvo el producto como la sal de formato. Rendimiento: 35 mg' (18% del teórico) C22H24C1F3N202 (M= 440.89) Calculado: pico molar (M+H)+: 440/442 Encontrado: pico molar (M+H)+: 441/443 Valor de R£: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) Ejemplo 205: t 205) ?- [4- (3-Dietilamino-propiloxi) -fenil]-2-(2-cloro-4^ trif luorometil-fenoxi ) -acetamida Se preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I a partir de 100 mg (0.40 mmol) de ácido ( 2-cloro- -tri fluorometil-fenoxi ) -acético (Z2b) y 100 mg (0.44 mmol) de 4- í 3-dieti lamino-propiloxi ) -fenilamina (véase su preparación en la WO 99/52869) . Se obtuvo el producto como la sal de formato. ¦ ¦ l Rendimiento: 48 mg (23.8% del teórico) C22H2SC1F3 20B (M= 458.91} Calculado: pico molar ( +H)+: 458/460 Encontrado: pico molar ( M+H ) " : 459/61 Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/ eOH 9:1) Ejemplo 206: 206) ' (E) -N- [4 - (3-Dietilamino-propiloxi ) -fenil]-2- ( 2 -el oro- 4-trif luorometil-fenoxi ) -acrila ida Se preparó el producto análogamente al' Ejeijiplo 119 a f partir de 100 mg (0.40 mmol) . de /ácido ·( E ) -3- ( 2-c 1 oro- 4 -trif luorometil-fenil) -acrílico (Z37b) y 100 mg (0.44 mmol) de 4- ( 3-dietilamino-propiloxi ) -fenilamina (véase su preparación en la WO 99/52869) . Se obtuvo el producto como la sal de formato.
Rendimiento: 33 mg (16% del teórico) C23H26C1F3N202 (M= 454.92) Calculado: pico molar ( +H)+: 454/456 Encontrado: pico molar (M+H)': 455/7 Valor de Rf: 0.39 (gel de sílice, diclorometano/MeOH ' 9 : 1 ) Ejemplo 207: 207) (?) -?- [3-Cloro-4- ( 2-diet i lamino-e toxi ) -feni 1 ] -N-metil-2-{ 2-clorp- -trifluorometil -fenoxi ) -acrilamida Se preparó el producto análogamente al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0.40 mmol) de ácido (E) -3- (2-cloro-4-trif luorometil-lenil ) -acrilico (Z37b) y 110 mg (ü.'44 mmol) de N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil] -met l amina ( Z125b ) . Se obtuvo el producto como la sal de formato. Rendimiento: 38 mg (18% del teórico) C23H25 I2F3 2O2 (M= 489.36) Calculado: pico molar (M+H ) : 487 /489/491 ;· Encontrado: pico molar (M+H)+: 439/91/93 Valor de Rf: 0.48 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1.) Ejemplo 208: 208) (E)-N-{4-[N- ( 2- Dimeti lamino-etil ) -N-metil-amino] -fenil } -2-(2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi ) -acrilamida Se preparó el producto análogamente al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0.40 mmol) de ácido (E) -3- (2-cloro-4-trif luoro et i 1 -fenil ) -acrilico (Z37b) y 90 mg (0.44 mmol) de N- (2-dimetilamino-etil ) -N-met i 1 -benceno- 1 , 4-diamina (Z141b) . Se obtuvo el producto como la sal de formato. Rendimiento: 34 mg (18% del teórico) C2 i H23ClF3N30 (M= 425.88) Calculado: pico molar (M+ H) \- 425/427 Encontrado: pico molar (M+H)+: 426/8 Valor de Rf: 0.29 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) Ejemplo 209: 209) (E) -N- [4- (2-Dietilamino-etil) -fenil] -2- (,2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi ) -acri lamida Se preparó el producto análogamente al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0.40 mmol) de ácido ( E ) - 3- ( 2-cloro- -trif luorometil-fenil ) -acri lico (Z37b) y 90 mg (0.44 mmol) de 4-(2-dieti lamino-etil ) -feni lamina (véase su preparación en la WO 01/270-81) . Se obtuvo el producto como la sal de formato. Rendimiento: 27 mg (14% del teórico) C22H24CIF3N2O (M= 424.89) Calculado: pico molar ( M+H ) ÷ : -424 /426 Encontrado: pico molar (M+H)+: 425/27 Valor de R£: 0.30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) Ejemplo 210: 210) (E) -N- [3-Cloro-4- (3-dietilamino-propiloxi ) -fenil] -2- (2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi )-acrilamida Se preparó el producto análogamente al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0.40 mmol) de ácido (E) -3- (2-cloro-4-trif luorometil-fenil) -acrilico (Z37b) y 110 mg (0.44 m ol-) de 3-cloro-4- (3-dietilamino-propiloxi ) -fenilamina' (Z29b) . Se obtuvo el producto como la sal de formato. Rendimiento: 38 mg (18% del teórico) C23H25CI2F3 2O2 (M= 489.36) ¦ . Calculado: pico molar (M+H)+: 489/491 / Encontrado: pico molar (M+H)+: 489/91/93 Valor de Rt : 0.36 (gel de sílice, diclorometano/ eOH 9:1) Ejemplo 211: 211) N- [3-Cloro-4- ( 2-diet ilamino-et il ) -fenil ] -2- (2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi ) -acetamida Preparada análogamente al Ejemplo 143 partiendo de ácido ( 2-cloro-4 -t rifluoromet il-fenoxi ) -acético (Z2b) y 3-cloro- - ( 2-diet i lamino-e i 1 ) - feni lamina (Z44d) . Se vertió la mezcla de reacción sobre agua con hielo, y se extrajo con EtOAc la fase acuosa. Se secó sobre sulfato de sodio la fase orgánica, y se evaporó en vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad II-III, gradiente éter de petróleo/EtOAc 5:2 ? 1:1).. Rendimiento: 0.258 g (65% del teórico) C2iH23Cl2F3 202 (M= 463.331) Calculado: pico molar ( +H)+: 463/465/467 Encontrado: pico molar (M+H)+: 463/465/467 (Cl2) Valor de Rf: 0.46 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 1:1) Ej emplo '/212 : 212) N-{ 3 -Cloro- 4- [2 - ( -met il-pipe idin- 1 - i 1 ) -et i 1"] -fenil}-2-( 2 -cloro- -tr i fiuoromet il-fenoxi ) -acetamida Preparada análogamente al Ejemplo 1-43 partiendo de acido (2-cloro-4-trif luorometil-fenoxi ) -acético (Z2b) y 3-cloro-4-[2-( 4 -met il-piperidin- 1 -i 1 )-etil]-fenilamina (Z46c) . Se vertió la mezcla de reacción sobre agua con hielo, y se extrajo con EtOAc la fase acuosa. Se secó sobre sulfato de sodio la fase orgánica, y se evaporó en vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad lili I, gradiente éter de petróleo/EtCAc 3:1 ? 1:1). Rendimiento: 0.218 g (52% del teórico) C23H25Cl2F3N202 (M= 489.369) Calculado: pico molar. (M+H)*: 489/491/493 Encontrado: pico molar ( +H)+: 489/491/493 (Cl2) Valor de Rf: 0.46 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 1:1) Ejemplo 213: 213) (E) -N-{3-Cloro-4- [2- ( 4-metil-pipeí idin-l-il ) -etil] -fenil }-3- (2-cloro-4-trif luorometil-fenil ) -acri lamida Preparada en DMF análogamente al Ejemplo 143 partiendo de ácido ( E ] - 3- ( 2-cioro-4- 1 ri f luoromet i 1- feni 1 ) -acrílico (Z37b) y 3-cloro-4 - [ 2- ( 4 -met i 1-piper idin-l-il ) -et i 1 ] -fenilamina (Z46c) . El producto bruto1 se 'purificó mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad II-III,. gradiente éter de pet róleo/EtOAc 3:1 -? 2:1), y a continuación fue triturado con éter de petróleo. Rendimiento : 0.2-40 g (51% del teórico) C2^H25Cl2F3N20 (M= 485.381 ) Calculado: pico molar (M+ H ) " : 485/487 /489 co molar (M+H ) + : . 485 /487/489' (Cl2) .38 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 21 ) 5- [ 2 - ( 2 -cloro- 4 -tri f luoromet i 1- fenoxi ) -a'fcet i lamino ] -2- ( 2-dietilamino-etoxi ) -benzoato de etilo Preparado análogamente al Ejemplo 143 partiendo de ácido ( 2-cloro-4 -tri fluorometil-fenoxi ) -acético (Z2b) *. y 5-amino-2- ( 2-dieti lamino-etoxi ) -benzoato de etilo. 'Se gvaporó en vacio la mezcla de reacción, y se oisoívió en ¦ diclorometano el residuo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó en vacio. La purificación mediante cromatografía en columna (Alox, neutro, actividad II-III, gradiente éter de petróleo/EtOAc 70:30' ? 50:50) proporcionó el' producto. Rendimiento: 1.220 g (59% del teórico) C24H28C1F3N205 (M= 516.949) Calculado: pico molar (M+H)+: 517-/519 Encontrado: pico molar ' (M+H.) +: 517/519 (Cl) Valor de R£: 0.62 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 2:1) Ejemplo 215: 215) Ácido 5- [2- ( 2 -cloro- 4 -t ri fluoromet i 1 - fenoxi ) -acetilamino] -2- (2-dietil amino-et oxi ) -benzoico A una solución de 1.00 g (1.934 mmol) de éster etílico de ácido 5- [ 2 - ( 2 -cloro- 4 - ri f luoromet i 1- fenoxi ) -acet i lamino ] -2- ( 2 -die t i lami no-etoxi ) -ben zoico ''en 30 mL EtOH se agregaron 4.00 mL de solución acuosa 1 M de aOH, y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 4.00 mL de HC1 acuoso 1 M, y nuevamente se agitó durante 1 hora. Se evaporó en vacío la mezcla de reacción, /:se agregó † agua, y se separó por filtración el precipitado. Rendimiento: 0.220 g (23% del teórico) C22Hr4ClF3N205 -(M= 488.895) Calculado: pico molar (M+H)+: 487/489 Encontrado: pico molar (M+H)+: 487/489 (Cl) Valor de Rf: 0.36 (gel de sílice, diclorornetano/MeOH 9:1) Ejemplo 216: 216) (E) -3 - (2-Cloro-4 -t i flúo ometil- fen i 1 ) -N- [ 4 · dietilamino-etoxi) -3-metoxi-fenil ] -acrilamida Se ' preparó el producto de acuerdo con el método general de trabajo I partiendo de O.lOO g (0.400 mmol) de ácido (E) -3- (2-cloro-4-tri'f luorometil-fenil ) -acrilico (Z37b) y 0.121 c (0.440 mmol) de 4- (2-dietilamino-etoxi ) -3-metoxi-fenilamina . El- producto bruto se puri ficó ' mediante HPLC (Stable Bond CiS; 3.5 m; agua /aceton it rilo/ácido fórmico 9:1:0.01 ? 1:9:0.01 durante 9 minutos), y se obtuvo e] producto como la sal de formato. Rendimiento: 41 mg (20% del teórico) C23H26 IF3N2O3 * CH202 (M= 516.949) Calculado: pico molar (M+H)+: 471/473 Encontrado: pico molar (M+H)+: 471/473 (Cl) ' f Valor de R£: 0.35 (gel. de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) Los siguientes compuestos ' pueden prepararse análogamente a los Ejemplos indicados en lo anterior: 28? Z-a -J 2-9 Los siguientes compuestos pueden prepararse análogamente a ios Ejemplos indicados en lo anterior: 3 O ü Algunos métodos de prueba para determinar la actividad antagonistica del receptor de MCH se describirán a continuación. Además, otros métodos de prueba conocidos por la persona experta, por ejemplo por medio de la inhibición de la represión de la producción de cAMP, en donde interviene como mediador el receptor de MCH, tal como ha sido descrito,, por M. Hoogdui-jn y otros en "Melanin-concentrat ing hormone and its receptor are expressed and functional 'in human .skin", Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2002; 698-701, asi como por medio de la medición con biosensores de la fijación de MCH al receptor de MCH en la presencia de sustancias antagonistas mediante resonancia plasmónica, tal como ha sido descrito por O.P. Karlsson y S. 'Lofas en Flow-Medi a teci On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. .300 (2002), 132-138. En las fuentes bibliográficas y documentes de patente mencionados al principio se encuentran otros métodos de ensayo para el estudio de la actividad antagonistica del receptor de MCH, cuya descripción de dichos métodos de ensayo es adoptada junto con la presente en esta solicitud.
Ensayo de fijación a receptor MCH-1 Método: fijación de MCH a células transfectadas con hMCH-lR Especie: humana Cédulas de ensayo:' hMCH-lR transfectado de manera estable en células CHO/Gaifal6 Resultados: valores de CI50 Se resuspende utilizando una jeringa (aguja 0.6 x 25 mm) membranas de células CHC7Gaif¿,l 6 t ransfectadas de manera estable con hMCH-lR humano, y se diluyen hasta una concentración de 5 a 15 µ?/?t?? en tarr.pón de ensayo (HEPES 50 mM, M Cl r 0 :::>'., EGTA 2 mM, pH 7.00; sercalbúmina de bovipo (exenta de proteasa) al .0.1%, bacitracina al 0.021%, aprotinina 1 pg/ml, leupep.tina 1 µa/ml y fos foramidón 1 µ?) . 200 microlitros de 'esta fracción de membranas (que contienen de 1 a 3 µg de proteína) se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente con 3I-tirosil- -hormona concentradora de melanina (12~I-MCH , comercialmente disponible de NE ) 100 pM, y concent aciones crecientes del compuesto de prueba, en un volumen final de 250 microlitros. Después la incubación se filtra la reacción, utilizando un .colector de células, a través de un filtró de fibra de vidrio tratado con PEI al 0.5% (GF/B, Unifilter Packard) . A continuación se deterrrina la radiactividad fijada a membrana, retenida en el filtró, tras- añadir sustancia de centelleo (Packarc Níicroscint 20) en un aparato de medida (TopCount de Packarc!) . Se define la fijación no especifica como la radiactividad fijada en la presencia de MCH 1 micromolar durante el periodo de incubación. El análisis de la curva de concentración-fijación se llevo a cabo suponiendo un lugar de fijación de receptor. Patrón : MCH no marcada compite con I"5I-MCH marcada respecte a la fijación a receptor, con un valor de CISO entre 0.06 y 0.15 nM. ..El valor de KD del radioliqando asciende a 0.156 nM.
Ensayo de movilización de Ca2+ acoplado a receptor MCH-1 Método: ensayo de 'movilización de calcio con MCH humana ( FLI PR3á4 ) Especie: humana Células de ensayo: células CHO/Gaiía16 transfectadas de manera estable con hMCH-lR Resultados: Ia medida :% de estimulación del control (MCH 10" fc'M ) 2a medida: valor de pKB Reactivos: HBSS (10>:) (GIBCO) Tampón HEPES (1M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probenecida (Sigma) MCH (Bachem) Seroalbúmina de bovino (Serva) (exenta de proteasa) DMSO (Serva) F12 de Ham (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamina (GIBCO) Higromicina B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) ~. Zeocina (Invitrogén) Se cultivan -células CHO/Galp^a16 hMCH-Rl clónales en medio de cultivo celular F12 de Ham (con L-glutami na ; BioWhittaker ; . No . de catálogo: BE12-615F) . Este medio contiene, por cada 500 mi, 10% de FCS, 1% de PENStrep, 5 mL de L-glutamina (solución madre 200 mM) , 3 mL de higromicina B (50 mg/ml en "PBS) y 1.25 mL de zeocina (solución madre 100 Hg/ml) . Un día antes del experimento se extienden en placas las células sobre placas de microvaloracion de 384 pocilios (de paredes negras, con fondo transparente, fabricante: Costar) a una densidad de 2.500 células por cavidad, y se cultivan en el medio antes descrito durante una noche a 37°C, 5% de CC y humedad relativa de 95%. El día del experimento se incuban las células a 37°C durante 45 minutos con medio de cultivo al cual se han agregado Fluo-4 2 mM y probenecida 4.6 mM . Una vez cargadas con el colorante fluorescente se lavan las células cuatro veces con solución tampón de Hanks (1 x HBSS, HEPES 20 mM) , a la cual se ha agregado probenecida al 0.07%. Se diluyen las sustancias de prueba en solución tampón de Hanks a la cual se ha agregado 2.5% de DMSO. La fluorescencia de fondo de células no estimuladas se determina en la presencia de sustancia en la placa de microvaloración de 384 pocilios cinco minutos, después del último paso de lavaco, en un aparato FLIPRj34 (Molecular Devices; longitud de onda de excitación: 488 nm; longitud de onda de emisión: paso de banda 510 hasta 570 nm) . Pa'.ra la estimulación de las células se diluye MCH en tampón de Hanks con 0.1% de seroa'ibúmina ' de bov.ino, se trasvasan con pipeta 35 minutos después del último paso de lavado, a la placa de cultivo de células de 384 pocilios, y se mide a continuación en el aparato FLIPRJU' la fluorescencia estimulada por MCH.
Análisis de los datos: Ia medida: se mide la movilización celular de Ca2' como el pico de la fluorescencia relativa, descontando el fondo, y se expresa como fracción porcentual de la señal máxima de la referencia (MCH 10"°M) . Esta medida sirve para identificAr significa un posible efecto agonista de una sustancia de prueba. 2 a medida: se mide la movilización celular de Ca2" como el pico de la fluorescencia relativa, descontando el fondo, y se expresa como fracción porcentual de la señal max imía de la referencia. (MCH ÍCT^M, señal normalizada a 100%) . Los valores de CE50 de la curva dosis-acción, con y sin sustancia de prueba (concentración definida) son determinados gráficamente mediante el programa de curvas GraphPad Prism 2.01. Los antagonistas de MCH provocan en la- gráfica construida un desplazamiento de la curva de estimulación por MCH hacia la derecha'. La inhibición se expresa por medio del valor de pK3: pKB=log..(EC SO (sustancia de prueba +MCH ) /EC50 ( MCH ) 1) log C (sustancia dfe prueba) Los compuestos de acuerdo con ' la invención, incluyendo las sales de los mismos, muestran en los -ensayos mencionados una actividad antagoní stica de receptor MCH.
Utilizando el ensayo de fijación a receptor MCH-1 descrito en lo anterior se obtiene un intervalo de dosis de aproximadamente "10 a 10"5 M, particularmente de 10"c' a 10"s M. Los siguientes valores de IC50 se determinan utilizando la prueba de fijación de receptor MCH-1 descrito en lo anterior: Compuesto de acuerdo con Estructura Valor IC50 el Ejemplo No. . ..·.-_-, ¦ 12 n F ¦ OI 34 . · 17 nM : ¦¦•¦'•"' ¦.. i:- ¦ Algunos ejemplos de formulaciones se describirán a continuación, en donde el término "sustancia activa" significa uno o más compuestos de acuerdo con la invención, incluyendo las sales de los mismos. En el caso de uno de las combinaciones con una o más sustancias activas ;' descritas, el término "sustancia activa" también incluye las sustancias -activas adiciona les .
Ejemplo A Cápsulas para inhalación de polvos con 1 mg de sustancia activa Composición: 1 cápsula para pulverización contiene: Sustancia activa 1.0 mg Lactosa 20.0 mg Cápsula de gelatina dura 50.0 mg 71.0 mg Método de preparación: Se muele la sustancia activa hasta el tamaño de partícula requerido para sustancias inhaladas. Se mezcla homogéneamente la sustancia activa molida con la" lactosa. Se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo B Solución para inhalación, para Respimat©, con 1 mg de sustancia activa Composición : 1 embolada contiene: Sustancia activa 1.0 mg Cloruro de benzalconio 0.002 mg Edetato de disodio 0.0075 mg Agua purificada, hasta 15.0 µ? Método de preparación: Se disuelven en agua la sustancia activa y el cloruro de benzalconio, y se envasa en- cartuchos Respimat®.
Ejemplo C Solución inhalable para nebulizador que contiene 1 mg de sustancia activa Composición 1 vial contiene: Sustancia activa 0.1 g Cloruro de sodio 0.18 q Cloruro de benzalconio 0.002 g purificada, hasta 20.0 mi Método de preparación: Se disuelven en agua la sustancia activa, cloruro de sodio y cloruro de benzalconio.
Ejemplo D Aerosol dosificador medido tipo propulsor que contiene 1 mg de sustancia activa Composición : 1 embolada contiene: Sustancia activa 1.0 mg Leci t ina 0.1% Gas propulsor, hasta 50.0 µ? Método de preparación: Se suspende homogéneamente la sustancia activa 814 microni zada en la mezcla de lecitina y gas propulsor. Se envasa la suspensión en un recipiente a presión con válvula dosif icadora .
Ejemplo E Atomizador nasal que contiene 1 mg de sustancia activa Composición: Sustancia activa ' 1.0 mg Cloruro de sodio 0.9 mg Cloruro de benzalconio 0.025 mg Edetato de disodio 0.05 mg< Agua purificada, hasta 0.1 /'mi Método de preparación: Se disuelven la sustancia activa y los excipientes en agua y se envasan en un recipiente correspondiente.
Ejemplo F Solución inyectable que contiene 5 mg de sustancia activa por mi Compos ición : Sustancia activa 5 mg Glucosa 250 mg Seroalbúmina humana 10 mg Glicofurol 250 mg Agua para inyección, hasta 5 ¦ mi Preparación : Se disuelven el glicofuro! y la gJ ucosa en agua para inyección (Wfl); .se agrega la seroalbúmina humana; se disuelve el ingrediente activo con calentamiento, se completa con Wfl hasta el volumen de preparación; se envasa 'en ampollas bajo corriente de nitrógeno..
Ejemplo G » Solución inyectable que contiene 100 mg de sustancia activa por f 20 mi i Composición : Sustancia activa 100 mg Dihidrogenofosfato de monopotasio = KH2PO 12 mg Hidrogenofosfa'to de disodio = N HPC> .2H20 2 mg Cloruro de sodio 180 mg Seroalbúmina humana 50 mg Polisorbato 80 ' 20 mg Agua para inyección, hasta ,20 mi Preparación : Se disuelven el polisorbato 80. el cloruro de sodio, el dihidrogenofosfato de mcnopotasio y el idrogenofosfato de disodio en agua para inyección (Wfl); se agrega la seroalbúmi na humana; se disuelve el ingrediente activo con calentamiento, se completa con Wfl hasta el volumen de preparación; se envasa en ampol las .
Ejemplo H Liofilizado que contiene 10 mg de sustancia activa Composición : Sustancia activa ¦ Manita ,". Seroalbúmina humana Preparación : Se disuelve la manita en agua para inyección (Wfl); se agrega la seroalbúmina humana,^ se disuelve el ingrediente activo con calentamiento, se completa con W:I hasta el volumen de preparación; se envasa en viales; se liofiliza.
Solvente para el liofilizado: ¦ Polisorbato 80 =' Tween 80 20 mg Manita 200 mg Agua para inyección, hasta 10 mi Preparación : Se disuelven el polisorbato 80 y el manicol en agua para inyección ( fl); se envasa en ampollas.
Ejemplo I Tabletas que contienen 20 mg de sustancia activa Composición: Sustancia activa 20 mg Lactosa 120 mg Almidón de maíz 40 mg , Esteara'to de magnesio ' 2 'mg Povidona .25 18 mg Preparación : Se mezclan homogéneamente la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz; se granulan con una solución acuosa de povidona; se mezcla con estearato de magnesio; se comprime en una prensa de comprimir; peso del comprimido 200 mg .
Ejemplo J Cápsulas que contienen 20 mg de sustancia activa Composición: Sustancia activa Almidón de maíz 80 mg Sílice altamente dispersada 5 mg Estearato de magnesio 2.5 mg Preparación : Se mezclan homogéneamente la sustancia activa, eí almidón de maíz y sílice; se mezclan con esteárato de magnesio; se envasa la mezcla, mediante una -máquina llenadora de cápsulas, en -cápsulas de gelatina dura del tamaño 3.
Ejemplo K Supositorios con 50 mg de sustancia activa Composición : Sustancia activa 50 mg Grasa sólida (Adeps solidus) c.s . hasta 1700 mg Preparación : Se funde la grasa sólida a unos 38°C; se- dispersa de homogéneamente la sustancia activa molida en la grasa sólida fundida; después de enfriar hasta aproximadamente 35°C se vierte en moldes pre-enfriados .
Ejemplo L Solución para inyección con 10 mg de sustancia activa por 1 ni Composición : Sustancia activa 10 mg Manitol 50 mg Seroalbúnu na humana 10 mg Agua para inyección, hasta 1 mi Preparación : Se disuelve el manitol en agua para inyección (Wfl); se agrega la seroalbúmina humana; se disuelve el ingrediente activo .-'con calentamiento, se completa con Wfl hasta ¡el volumen de preparación; se envasa en ampollas bajo corriente de , nitrógeno.

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de amida de la formula general I en donde R1, R2 independientemente entre si significan H, un grupo alquilo de Ci-s o cicloalquilo de C3--7 opc ionalmente sustituido por el radical R11, mientras que un grupo -CHi- en la posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que pueden reemplazarse por -O-, -S-, -NH"1-, o un grupo fenilo o piridinilo opciona imente mono- o polisustituico por el grupo R1" y/o monosust ituido por nitro, o R' y Fó forman un«- puente alquile.no de C;-s, en donde - uno o dos grupos -CU - pueden reemplazarse independientemente- entre 'si por -CH=N- o -CH=CH-y/o - uno o dos grupos -CH2- pueden reemplazarse independientemente entre si por -0-, -S-, -SO-, -(S02)-, -C=N-0-R16, -C0-, -C(=CH2)- o - Ri3- de tal manera que ios heteroátomos no se conecten directamente entre si, mientras que en el puente alquileno de uno o más átomos de H definido en lo anterior puede reemplazarse por RV, y mientras que el puente alquileno definido en le anterior puede sustituirse por uno o dos grupos de Cy carbo- o beterociclico iguales o diferentes, de tal manera que la unión entre el puente alquileno y el grupo de Cy tiene lugar - a través de un enlace sencillo o doble, - a través de un átomo de C común, formando un sistema anular espirociclicc, - a través de des átomos de C y/o de comunes adyacentes, formando un sistema anular bicíclico fusionado, o -a través de tres o más átomos de C y/o de N, formando un sistema anular puenteado, R significa H, alquilo de C-,_¾, cicloalquilo de Cj-t o cicloalquilo de C^-alquilo de C]-^, X significa un puente alquileno de Cj-¾, en donde - un grupo -ChP-puede reemplazarse por -CH-CH- o -C=C- y/o - uno o dos grupos -CH2- pueden reemplazarse i ndependien Lenien Le enL e si por -O-, -S-, -(SO)-, -(S02¡-, -C0- o -NR4- de tal manera que en cada caso no estén conectados directamente entre si dos átomos de 0, S o N, ' o un átomo de O y un átomo de S, mientras que puede unirse el puente X a R1, incluyendo el átomo de N unido, a R1 y a X, formando un grupo heterociciieo, mientras que puede unirse adicionalmente también el puente X a R2, incluyendo el átomo de N unido a R" y a X, formando un grupo heterociciieo, y dos átomos de C o un átomo de 'C y un átomo de N del puente alquileno puede unirse entre si a través de un puente alquileno de Ci-,; adicional, y un átomo de C puede sustituirse por Riu y/o uno o dos átomos de C, en cada caso, puede sustituirse con uno o aos sust i tuyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 6, alcuenilo de CVe, alquinilo de C?-?., cicloalquilo de C3-7, -cicloal-quilo de CV^-alquiio de C i _ _·¾ , cicloa lqueni lo de C - y cicloalqueni lo de de Cj-3, mientras que dos sust i tuyentes alquilo y/o alquenilo puede unirse entre si, formando un sistema anular carbocíclico, y W se selecciona de entre -CRfcaRt -0-,- -C ^CR^'- , ' -CRe*Rfcb-KR¾-, -CR :¿R''h-CR ',_R' '- y -NR^-CR^R*""- , Z significa un enlace sencillo, alquileno de C--ir en donde dos átomos de C adyacente pueden unirse entre si con un puente alquileno de CI-J adiciona), mientras que un átomo de C del ' puente alquileno puede sustituirse con R10 y/o uno o dos átomos de C independientemente entre si puede sustituirse con uno o dos grupos alquilo de C1-6 iguales o diferentes, mientras que puede unirse entre si dos grupos alquilo, formando un anillo carbocíclico, e Y significa uno de los significados indicados para Cy, mientras que R" puede unirse a Y incluyendo el grupo X y el átomo de N unido a R1 y a X, formando un grupo heterociclico fusionado a Y, .y/o X puede unirse á Y formando un grupo carbo- o heterociclico fusionado a Y, y A significa uno de los significados indicados para Cy, B significa uno de los significados indicados para Cy, b significa el valor 0 ó 1, Cy significa un grupo carbo- o heterociclico seleccionado de uno de los siguientes significados - un grupo carbocíclico saturado de 3 a 7 miembros, - un grupo carbocíclico insaturado de 4 a 7 miembros, un grupo fenilo, - un grupo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros o insaturado de 5 a 7 miembros con un átomo de N, de 0 o de S como heteroátomo, - un grupo heterociclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros con dos o más átomos de N o con uno o dos átomos de N y un átomo de O o S como heteroátomos , - un grupo .heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos iguales o diferentes, seleccionados de N, 0 y/o S, mientras que los grupos de- 4, 5, 6 ó 7 miembros indicados en lo anterior pueden unirse a través de dos átomos de C comunes adyacentes fusionados para un anillo fenilo o piridina, y en los grupos de 5, 6 ó 7 miembros mencionados en lo anterior pueden reemplazarse uno o dos grupos -CH2- no adyacentes independientemente entre si por un grupo -C0-, -C (=(¾)-, -(SO)- o -(SO?), y los grupos saturados de 6 ó 7 miembros indicados en lo anterior pueden presentarse también como sistemas anulares puenteados con un puente imino, N- (alquilo de o di- (alquilo de Ci-4) -metileno, y los grupos cíclicos mencionados en lo anterior pueden mono- o polisustituirse en uno o /más átomos de C con RiU, en el caso de un grupo fenilo puede adicionalmente monosustitui rse con nitro, y/o uno o más grupos NH pueden sus.tituirse con R~J, RJ tiene uno de los significados indicados para R1 ', alquenilo de C2-6 o alquinilo de C3-S, R¾íi, R'í significan H, alquilo de C1-4 o CF3, R a, R7 , R7c, R'° significan H, F, alquilo de Ci_ o CF R8 significa H, alquilo de Ci-¿, cicloalquilo de C3.7 o cicloalquilo de Cs -alqui lo de Ci_3, R1J significa hidroxi, ?-hidroxi-alquilo de ??-3, alcoxi de C¡-j, w-(alcoxi de Ci -¿ ) -a lqui lo de C1-3, carboxi, alcox"icarbonilo de C¡-i, amino, alquilamino de C¡-^, di- (alquilo de C-,-4 ) -airino, ciclo-alquilenimino de : : , amino-alquilo de C¡-;, alquilamino de 1 alquilo de C1-3, di-(alquilo de Ci_4) -amino-alquilo de C1-3, ciclo-alquilenimino de C--,--a iquilo de 'C¡.-¿, amino-alcoxi de C,-3/ alqui lamino de Ci-i-alcoxi de C:-3, di- (alquilo de C1- ) -amino-alcoxi de C1-3 o ciclo-alqui J enimino de Cj.g-alcoxi de C1-3, aminocarbonilo, alqui laminocarbor.ilo de j _ , di- (alquilo de C-¡- ) -aminocarbonilo o ciclo-alqu.i'lenimino de Rl! significa alquenilo de C2-e, alquinilo de C?-(>, R15-0-, Rl5-0-CG-, R15-CO-0-, R16R: 'N, R^R^'N-CO- o Cy-, Ri2 tiene uno . de los significados indicados para R'°, R13 tiene uno de los significados indicados para R! ', salvo carbo' i, RJ:! significa halógeno, alquilo de C;-?, alquenilo de -0, alquinilo de C _6, R15-0, ¦ R15-0-CO, R15-CO, R15-CO-0, RisR17N, Ri9R!"N-CO, R15-0-a i qu 1 lo de C1-3, R15-0-CO-alquilo de C1-3, R^-O-CG-NH, R1- -SO.--NH, RÍD-0-CO-NH-alquilo de C1-3, R15-SO.— NH-alqui lo de C3--;, R1: -CO-alqui lo de C1-3,** Rls-CO-0-alquilo de Ci-3, /' R1£R17 -a iquilo de Ci_3, R18R19N-CO-alquilo de C1-3 o Cy-alquilo de C¡.-3, R16 significa H, alquilo de Ci_4, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3--7-alquilo de C-i-3, fenilo, fenil-alqui lo de C1-3, piridinilo c piridinil-alquilo de C -3, R1"" significa H, alquilo de C;-;., cicloalquilo 'de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1-3, cicloalquenilo de C 7, c iclca lquen 1 lo de C.i--?-a Iquilo de C;-3, ?-hidroxi-alqui lo de C3-3, w- (alcoxi de C...^ ) -alquilo de Cj.;, amino-alquilo de C -,:, alqui lamino de C¡-^-alquilo de C;--,-, di-(alquilo de d-j ) -amino-alquilo de C -5 o ciclo-alquilenimino 'de C3-g-alquilo de C2-6, R1'' tiene uno de los significados indicados para R16 o significan fenilo, feni l-alqui lo ¦ de Ci-3, piridinilo, ^ ^ dioxolan-2-ilo, -CHO, alquilo de Cj-j-carbonilo, carboxi, hidroxicarbonil-alquilo de C\-i, alcoxicarboniio de Ci-¿, alcoxicarboniio de de Ci_:¡, alquilcarbonilamino de Ci-4-alquilo de C2-3, N- ( alqui lea rboni le de Ci-i ) -N- ( a 1 qu i lo de C -^ ) -amino-a lqui lo de ·": . . , alquilsulfoni lo de C;-,¡, alquilsulfonilamino de C ¦, -4-a Iq i 1 o de C2-3 o - ( a lqui lsu 1 foni lo de C1- ) -N (alquilo de C1 _¾ ) -amino-aiquilo de C 3, R1", RJr' independientemente entre si significan H o alquilo de C;-?, R~0 significa halógeno, hidróxi, ciano, alquilo de Ci-.;, alqueniio de 7 ... , alquinilo de C:-÷, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de CI-3, hidroxi-alqui lo de C1-3, R"-alquilo de Ci_3 o uno de., los significados indicados para R"", R"1 significa alquilo- de C1-4, «-hidroxi-alquilo de C2-3, co-alcox . de Ci-¡-alquilo de C2-Ó, ?-a lqui lamino de Cií -alquil'o de C2-5, ( -di-(alquilo de C ¡ _j ) -amino-alqui lo de C;-.?, o)-ciclo-alqui lenimino de C3-6-alquilo de C:::-t, feni l-alqui le de C 1 - 3 , a 1 qu i 1 carbón i lo de Ci-4, alcoxicarboniio de Ci-..-: o alquilsul foni lo de C,-,, significa fenii-alcoxi de C1-3, OHC-, HO-N=HC, alcoxi de C,-,;-N=HC, alcoxi de C1-4, alquiltio de CI-Í, carboxi, alquilcarbonilo de C]_¿, ' alcoxicarboniio de C1- , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de Ci-¿, di- (alquilo de C¡-»)-aminocarbonilo, ciclo-alquil'aminocarboni lo de C3-¡;, ciclo-alqui leniminocarboni le de C3-,;, ciclo-alquilenimino ae C?,-?,-alquilaminocarbonilo de feni i-aminocarbonilo, alquilsul fonilo de Ci_,¡, a lqu i 1 sul f in i lo de Ci-,, alquilsulfonilamino de amino, alquilamino de C.-.-.¿, di-(alquilo de Ci.») -aniño, aiqui lcarboni lamino de Ci_.¡, ciclo-alquilenimino de ; ' . , feni 1-alqui lamino de Ci-j, o N- (alquilo de C1-4 ) -fenil-alquilamino . de Ci-', acetilamino, propioni .Lamino, renilcarbonilamino, fenilcarbonilmetilamino, hidroxi-alquilaminocarbonilo, ( 4-morfolini 1 ) carboni lo, (1-pirrolidinil ) -carbonilo, ( 1-piperidinil ) carbonilo, (hexahidro-1-azepinil) carbonilo, ( -met i 1-1-piperazini 1 ) carbonilo, metilendioxi , aminocarbonilamino o alquilaminocarbonilam.ino, mientras que en los qrupos y residuos mencionados en lo anterior, especialmente A, B, , X, Y, Z, R1 a R', R6d, Reb, P."fl, R'b, R l R;d, R8, R1C hasta P.~ en particular, en . cada caso uno o más'v átomos de C, adicionalmente pueden .; mono- o pol isustitui rse por F y/o en cada caso uno o dos átomos de C pueden adicionalmente monosustituirse por Cl o Br independientemente entre si y/o en cada caso uno o más anillos fenilo independientemente entre' si, adicionalmente, tienen uno, dos o tres sust ituyentes ¦ seleccionados de entre F, Cl, Br,' I, alquilo de Ci_¡, alcoxi de Cj_.¡, di f 1 uor omet i lo, tri fluorometil o, hidroxi, amino, a iqui 1 arruino de Cj di- (alquilo de Ci_3) -amino, acetilamino, aminocarboni lo , ciano, di f luorometoxi , t ri fluorometo i , . amino-a Iqui lo de C¡-3, alquilamino de C¡1:,-alquilo de Cj y di- (alquilo de C ;) -amino-alqui i o de CJ-:< y/o puede monosustitui se simplemente con nitro, y el átomo de H de cualquier grupo carboxi presente o un átomo de H unido a un átomo de puede reemplazarse cada uno por un grupo que puede adherirse in vivo, los tautómeros, los diastereómeros, los enant iómeros , las mezclas de los mismos y sales de los mismos, con las siguientes estipulaciones (MI),. (M2) y (M3), (MI) en el caso de que Y signifique fenileno sustituido con -CN, X signifique -CH:-CH ( OH ) -CH2-0- , Z signifique un enlace sencillo, R1 signifique un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de C y R2 y 3 representen H, después W no represente -CRfaRo -0-, (M2) en el caso de qué W signifique -CH=CH- . e Y signifique un grupo fenileno y Z sea un enlace sencillo, después se encuentra que les puentes X y Z en el anillo fenileno del grupo Y están en posición para a uno con respecto a otro en al menos una de las siguientes condiciones es met: (a) el grupo Y con el significado de -fenileno está al menos rnonosustituido, (b) b tiene el valor 0 y el grupo A está disustituido, ( c ) b tiene el valor 1; ( M 3 ) los siguientes compuestos individuales no están incluidos: N-[4-(2-diet ilamino-etoxi ) - fen i 11 - 3-fen i 1- óp ionamida , N- [ 4 - ( 2-morfclin-4-iletoxi) -fenil] -3-fenil-prop ionamida, 3 - (4-cloro-fenil) -N- { 2- [ -(2-dietilamino-etoxi) -fenil ] -etil } -a cr i lamida,
  2. N-{2-[3-(4-{2-[2-(4-clor'o-fenoxi)-acetilaminc]-etil}-fenoxi)-2-hidroxi-propilamino] -etil }-isobutiramida, {2 - [3- ( 4 - { 2- [2- ( -cloro-fenoxi)-acetilamino]-etil}-fenoxi)-2-hidroxi- -propilamino] -etil } -amida de ácido ciclopentancarboxilico, 2- (4-cloro-feno i)- -(2-{4-[2-hidroxi-3-(2-fenilacetilan¡ino- et i lamino ) -propox i ] - fen i 1 } -et i.l ) -acetamida . 2. Compuestos de amida de acuerdo con la reivindicación 1, ca acterizados porque R~, R-J independientemente entre si significan H, un grupo alquilo de Ci-e o cicloalquilo de C - opciona lmente sustituidos por el grupo R11, o un grupo · fenilo opciona lmente mono- o polisustituido por el grupo R1" y/o monosustituido. por nitro, o R1 y forman un puente alquileno de C2-8, en donde - uno o dos grupos -CH2- independientemente entre si pueden reemplazarse por -CH=N- o. -CH=CH- y/o - uno c dos grupos -CH2-indepen i ntemen t e entre si pueden reemplazarse por -O-, -S-, -C0-, -C(=CH?)- o - R - de tal manera que los heteroátpmos no estén conectados directamente entre si, mientras queyel puente alquileno definido en lo anterior, uno.'' o más átomos de H puede reemplazarse por R1", y mientras que el puente alquileno definido en lo anterior puede sustituirse con uno o dos grupos Cy carbo- o heterccíclico iguales o diferentes de tal manera que la unión entre el puente alquileno y el grupo de Cy tiene lugar - a través de un enlace sencillo o doble, - a través de un átomo de C común, formando un sistema anular espirociclico, - a través de dos átomos de C y/o de N comunes adyacentes, formando un sistema anular bic-íclico fusionado, o - a través de tres o más átomos de C y/o de N, formando un sistema anular puenteado, X significa un puente alquileno de C^e, en donde -un grupo -CH2- puede reemplazarse por -CH=CH- o -C=C- y/o - uno o dos grupos -CHv- independientemente entre si pueden reemplazarse por -0-, -S-, -(SO)-, -[SO;-)-, -C0- o -NR - de tal manera que en cada caso no estén conectados directamente entre si dos átomos de 0, S o N, o un átomo de 0 con un átomo de S, mientras que el puente X puede conectarse a R], incluyendo el átomo de N unido a R1 y X formando un grupo heterocícl ice, y dos átomos de C o un átomo de C y un átomo de N del puente alquileno pueden unirse entre si por un puente alquileno de C¡.Í adicional, y un átomo de C puede sustituirse por RJ'"' y/o uno o dos átomos de C, en cada caso puede sustituirse por uno o dos grupos alquilo de -Ci-f, iguales o diferentes, y Z significa un enlace sencillo, alquileno de C1-4, en donde dos átomos de C adyacentes pueden unirse entre si por un puente alquileno de é C1-4 adicional, mientras que un átomo de C del puente alquileno puede sustituirse por Rlu y/o uno o dos átomos de C independientemente entre si pueden sustituirse por uno o dos grupos alquilo de Cj..G iguales o diferentes, y b tiene el valor 0, Rlu significa hidroxi, o-hidroxi-alqui lo de C 1 _ 3 , aJcoxi de 0i-4, <o-(alcoxi de C;-^) -alquilo de C.; _ , a ino, alqui lamino de Ci-:¡, di- (alquilo de C¡ _¿) -amino, ciclo-alquilenimino de C3_6, amino-alqui lo de C1-3, alqui lamino de C^-alquilo de C1-3, di-(alquilo de Cj.,¦;) -amino-alquilo de C:_3, ciclo-alquilenimino de C3-6~alquilo de C1-3, amino-alcoxi de C- -., alquilamino de Z-,-a-alcoxi de C¡-3, di- (alquilo de Cj-4) -amino-alcoxi de C¡_3 o ciclo-alqui lenimino de Cj-¿-aicoxi de C ·,.;,, R1*1 significa halógeno, alquilo de Ci.*, R"'-0-, R15-0-CO-, RI:-C0-, R,¾-CO-0-, R^R^N, R1SR19N-C0-, R15-0-alquilo de C-,-2, R!'-0-CO-alqui lo de CJ-J, ñib-CO-alquilo ce C-,--:, R ' 5-CO-0-a lqu i 1 o de C:_ , R! N-a 1 qu i lo de Ci-3, R:&RJAN-CO-alquilo de C-,-3 o Cy-alquilo de C-,-., R:- significa H, alquilo de' cicioalquilo de C3-7, cicloalquilo de C-_-.-alquilo de C 1 _, , fenilo o fenil-alquilo de C 1 - 7 , P.J ' tiene uno de los significados indicados para Ri6 o significa fenilo, fenil-alquilo de C1-3, alquilcarbonilo de C1- , hidroxi carboni 1-al qu i lo de C1-3, alquilcarbonilamino de lo de C2-3, N- (alquilcarbonilo de -N- (alquilo de C1- ) -amino-a] quilo de C;-3, a l'qu i 1 su 1 fon i 1 c de C:-¿¡, alquilsul foni lamino de Ci-4-dlquilo de C2-3 o N- ( alqui lsulfoni lo de Ci-.] ) -N- ( alquilo de C] -4 ).-ami no-alquilo, de C2-3, R'J significa halógeno, hidroxi, cianc, alquilo de Cj_e, cicloalquilo de C3-7, cicloal'quilo de CV^-alquilo de C1-3, hidroxi-alquilo de Ci-¿, R~~-alquilo de C1-3 o uno. de los significados indicados para R", R'1 significa alquilo de Ci-¿, ?-hidroxi-alquilo de C;_3, ?-alcoxi de C ^-alquilo de C e, ?-alquilamino de Ci-.',-alquilo' de C -6, ( -di- ( a lquilo de C¡ -4 ) -amino.-alquilo de C2-6, ( -ciclo-alqui lenimino de ( ;-.·:—a iqui lo de *'·.., fenilo, fen i 1 -a lqu i lo de C'1-3, alquilcarbonilo de C;-4, carboxi, alcoxicarbonilo de C¡_] o alquilsul foni lo de C1-4, R" significa fenilo, fenil-alcoxi de ??- , aleexi de Cj.;, alquiltio de' C1-4, carboxi, alquilcarbonilo de Q ¦>-<¦,, alcoxicarbonilo de C¡-aminocarbonilo, a lquilaminocarbon i lo de CI-J, di- (alquilo de C1-4) -aminocarbonilo, ciclo-alquiieniminocarboni lo de C3-;, a lqui 1 sui foni lo de C;-^, alqu i lsul f in i 1c de C:_-;, a lqui 1 sul foni 1 amino de di- (alquilo de C]_4) -amino, ciclo-a lqu i lenimi no de C3-6, fenil-alquilamino de C1-3, o N- (alquilo de C -i ) -feni 1-alqui lamino de C1-3, acetilamino, propioni lamino, fen lcarbonilamino, fenilcarbonilmetilamino, hidroxia lqui laminocarboni lo, (4-morfolini 1 ) -carboni lo, ( 1-pirrolidini 1 ) -carbonilo, (1-pi eridi ni 1 ) ca rboni 1 o , ( hexahidro- 1-a zepini 1 ) -ca rboni lo , ( 4 -met i 1- 1-piperazin i 1 ) carbonilo, met i lendi ox i , ami noca rboni lamino o alquilaminocarbonilamino, mientras que los grupos y residuos R3, R\ ' R , REB, R7A, R'B, R' , R7D, RS, R11 , R12, R1£, R1S, R''c', W, Y, A, Cy tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
  3. 3. Compuestos de amida de acuerdo ¡- con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados -porque R1, R' independientemente entre si representan H, alquilo de C¡-Í, cicloalquilo de C3--, cicloalquilo de C3-7~alquilo de C^;,, 0- idroxi-alquilo de C ¾, ( - (alcox i de Cj„.| ) -alquilo de C¿.?, alcoxicarbonilo de amino-alquilo · de C-.- , alquilamino de de C2-4, di-(alquilo de C1-4) -amino-alquilo de C2-4, ciclo-alquilenimino de C3-£.-alqui lo de C?-4, pirrolidinilo, N-(alqu i 1 o de C 1 -j ) -pirrolidinilo, pirrolidinil-alquilo de C1-3, N-(alquilo de C:-¾) -pirrolidinil-alquilo de C1 -3 piperidinilo, — i, al uilo de C - 4 ) — piper idinllo, piperidinil-alquilo de Ci--¡, N- (alquilo de C,_j)-piperidinil-alquilo ' de C,- , fenilo, fenil-alqui lo de CI-. , piridilo o pi ridi 1-a lqu i lo de C1-3, mientras que ios grupos y residuos mencionados en lo anterior uno o más átomos de C puede mono- o pol isustituirse por F y/o uno o dos átomos de C puede independientemente entre si monosustituirse ¦ por Cl o Br, y el grupo fenilo o piridilo puede estar mono- o pol i sust i tu i se por el grupo R1"" como se define en la reivindicación 1 y/o puede monosustituirse por nitro.
  4. 4. Compuestos de amida de acuerdo con una o más ce las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados'' porque R1 y R" forman., un puente alquileno de acuerdo con la reivindicación 1 de manera que R"R~N- significa un grupo seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, 2, 5-dihi.dro-lH-pi r rol 1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina, 2, 3, 4, 7-tetrahidro-lH-azepina, 2 , 3 , 6 , 7 - tet rahidro- lH-a zepina-,' piperazina, estando la función imina libre sustituida por R1"', oxima de piperidin-4-ona, alquilo de CV^-oxima de piperidin-4-ona, morfolina y tiomo folina , mientras que de acuerdo con la reivindicación 1, puede reemplazarse por R14 uno o más átomos de H, y/o los grupos mencionados en lo anterior, de la manera indicada en la reivindicación 1, pueden estar sustituidos con uno o dos grupos de Cy carbo- o heterocí clico, iguales o diferentes, y/o poseyendo Rlj, R;i y Cy el significado indicado en la reivindicación 1 ó 2.
  5. 5. Compuestos de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el grupo y; i se define de acuerdo con una de las siguientes fórmulas parciales ?? J JJ el eterociclo formado por el grupo F^R'N- pueden reemplazarse por R y el anillo unido al heterociclo formado por el grupo RJR^N- puede estar sustituido una o más veces, en uno o más átomos de C, por Ri0 y en el caso de un anillo de fenilo, puede estar sustituido adicionalmente también, una sola vez, con. nitro, y X' , X" independientemente entre si significan un enlace sencillo .o alquileno de Ci_3, y en caso de que el grupo Y esté unido con X' o con X" a través de un átomo de C, también -alquileno ce Cj-3-0-, -alquileno de CV3-NH- ó -alquileno ce C¡_;-N (alqui lo de C1-3) , y X" significa adicionalmente también -O-alquileno .de C1-3, -NH-alqui leño de C1-3 o -N (alquilo de Ci-3 ) -alquileno de C1-3-, y en caso de que el grupo Y esté unido con X" a través de un átomo de C, significa también - H-, -N (alquilo de C]-?,)- u -O-, lo cual en los significados mencionados en lo anterior para X', X", en cada caso, puede estar sustituido un átomo de C por Rl0" pre eriblemente con un grupo hidroxi, ?-hidroxi-alqui lo de Ci- , ( - (alcoxi de C1-4) -alquilo de C1-3 y/o alcoxi de -4, y/o lo cual uno o dos átomos de C independientemente entre si pueden sustituirse en cada caso- con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados de alquilo de C._¿, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-Í, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1-3, cicloalquenilo de C4-- y cicldalquenilo de C 7-alqui lp-Ci-3, lo cual estar dos sustituyentes alquilo y/o alquenilo unidos entre si, formando un sistema anular carbocicl ico, y lo cual, en X', X", estar sustituidos ¡en cada caso urto o más átomos de C independientemente entre si una o más veces con F y/o en cada caso /'uno o dos átomos de C independientemente entre si una sola vez, con Cl ó Br, y en donde R2, R10 ' R , R , Ri£, R20, R?I y X tienen los significados que se han indicado en la reivindicación 1 ó 2.
  6. 6. Compuestos de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque X significa un puente alquileno de C 1 no ramificado, y en caso de que el grupo Y esté unido con X a través de un átomo de C, significa también -CH:-C=C-, alquilenoxi de C¡-s¡ o alquileno ce C^-NR''-, mientras que puede unirse el puente X a R1, incluyendo el átomo de N unido a R1 y a X, formando un grupo heterocíel ico, y el puente X puede también adiciona lmente unirse a R- , incluyendo el átomo de N unido a Fr y a X, formando un grupo het e r c í el ico , y lo cual en X puede sustituirse un átomo de C por R~J y/o uno o dos átomos de C, en cada caso puede sustituirse por uno o ¦ dos sust ituyentes iguales o diferentes, seleccionados de alquilo de C g, alquenilo de C -e, alquinilo de C -t,, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci_3, cicloalquenilo de d-i y cicloalqueniio de C4- -alquilo de Ct_7 , ¦ mientras que puede unirse entre si dos sustituyentes ¦ alquilo y/o alquenilo, formando- un sistema anular carbociel ico, y mientras en los grupos y residuos mencionados en lo 'anterior uno o más átomos de C pueden estar mono- o polisustituido por T y/c uno o dos átomos de C„. pueden independientemente monosustituirse entre si por Cl q Br, y R1, R4 y R10 están definidos tal como en la» reivindicación 1 ó 2.
  7. 7. Compuestos de amida de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizados porque X significa -CH;_-, CH2-CH2-, -CH2-CH7-CH2-, -CH -CH=CH-CH2- , o -CH2-CH:-NR'1-CO-, y en caso de que el grupo Y esté unido con X a través dé un átomo de C, también -CH:-CH=CH-, -CH:-C=C-, -CH2-.CH2-0-, -CH2-CH -CH2-0- , o -CH2-CH2-NR"1- o -CH2-CH2-CH2- RJ-, mientras que puede unirse el puente X per R1, incluyendo el- átomo de unido a RL y a X, formando un grupo, heterocíclico, y el puente X puede también adicionalmente unirse a R", incluyendo e] átomo de N unido a R2 y a X, formando un grupo he erocíclico, en X un átomo de C puede sustituirse por R](V preferiblemente un grupo hidroxi, w- "3.38 hidroxi-alquilo de C1-3, ?-alcoxi de Ci -4-a iqui lo de C1-3 y/o alcoxi de C L- - .-: , y/o uno o dos átomos de C independientemen e entre sí pueden sustituirse en cada caso con uno o dos grupos alquilo de C]-4 iguales o diferentes seleccionados de alquilo de C;-e, alquenilo de C -6 alquinilo de C?-?., cicloeiquilo de C3-7, cicloalquilo de C-3-7-alquilo de C1.-3, cicloalq enilo de C4.7 y cicloalquenilo de C^-alquilo de C1-3, mientras que puede unirse entre sí dos sustituyentes alquilo y/o alquenilo, formando un sistema anular carbocíclico, y en cada caso un'b o más átomos de C pueden mono- polisustituirse por F y/o en cada caso uno o dos átomos de C independientemente entre, si una sola vez con Cl o Br, y R1, R"5 y R10 tienen uno de ios significados indic.ados en la reivindicación 1 ó 2.
  8. 8. Compuestos de amida de acuerdo con una o más cíe las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque. Z es un enlace sencillo, -C¾- o -Ch -CHj--, mientras que uno c dos átomos de C independientemente entre si pueden mono- o disustituirse por F, CH3 o CF3, y/o monosustitui se por Cl.
  9. 9. Compuestos de amida de acuerde con una o más de las reivindicaciones precedentes, c racterizados porque W significa -CH2-0-, -CH2-NR6-, -CM,-CH:- o -CH=CH-, en donde en cada caso uno ó dos átomos de C pueden sustituirse independientemente entre sí con F, Crh o CF3, en donde R" tiene uno de los significados indicados en la reivindicación 1 o 2.
  10. 10. Compuestos de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, ca acterizados porque el grupo Y se selecciona de entre los grupos cíclicos bivalentes fenilo, piridinilo, naftilo, tetrahidrona f t i lo, indolilo, dihidroindolilo, quinoiinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolin'ilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilc o tetrahidro-isoquinolinilo, mientras que los grupos cíclicos mencionados en lo anterior pueden mono- o pol i sust itui rse por R 20 en uno o mas átomos de C, y en el caso de un grupo fenilo puede también adicionalmente monosustituirse' por nitro, y/o sustituirse en uno o más átomos de por R~], mientras que R! puede unirse a Y y/o X puede unirse a Y como se especifica en la reivindicación 1 y 2, y X, RJ , RiU y R21 tienen ios significados indicados en la reivindicación 1.
  11. 11. Compuestos de amida de acuerdo .con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el grupo Y se selecciona de entre ios grupos cíclicos bivalentes mientras que los grupos cíclicos mencionados en lo anterior pueden mono- o polisustituirse en uno o más átomos de C, por R20 y en el caso de un grupo fenilo puede también adicionalmente monosustituirse por nitro, y/o uno o más grupos NH pueden sustituirse por FT1, mientras que R2j y R21 se definen como en; la rei indicación 1 ó 2.
  12. 12. Compuestos de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizados ' porque el grupo A significa fenilo, piridilo o na ftilo,"" mientras que los grupos' cíclicos mencionados en lo anterior pueden mono- o polisustituirse en uno o más átomos de C por R~° y en el caso de un grupo fenilo puede también adicionalmente monosustituirse por nitro, y/o uno o más grupos NH pueden sustituirse por R2j, ' y R20 y R"1 se de.finen como en la reivindicación 1 ó 2.
  13. 13. Compuestos de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque b tiene el valor 0.
  14. 14. Compuestos de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones ¦ precedentes , caracterizados porque b tiene el valor 1 y B tiene un significado seleccionado del grupo compuesto por fenilo, furanilo, tienilo y piridilo, mientras que los grupos cíclicos mencionados en lo anterior pueden mono-o polisustituirse en uno o más átomos de C, por R~° y en el caso de un grupo fenilo puede también adicionalmente monosustituirse por nitro, y R'""u tiene el significado indicado en la reivindicación 1 ó 2.
  15. 15. Compuestos de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracte izados porque Y se define de acuerdo con la reivindicación 11, A se define de acuerdo con la reivindicación 12, B se define de- acuerdo con la reivindicación 14, y b t-iene el valor 0 ó 1.
  16. 16. Compuestos de amida de acuerdo con. la reivindicación 15, caracterizados porque R1, R~ se definen como en la reivindicación 3 ó 4, X se define corrió en la 7, W se define como en la reivindicación 9, y Z se define como en la reivindicación 6.
  17. 17. Compuestos de amida de acuerdo con. una ot más de las reivindicaciones precedentes, caracte izados porque R20 significa F, Cl, Br, I, OH, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C i -q , dif luorometilo, trifluoro- metilo, di f luorometox i , tr i f luorometoxi , amino, alquilamino de C]-3, di-alquilam.ino de C1-3, carboxi o alcoxicarbonilo de Ci--, mientras que los sustituyentes R~° pueden tener repetidamente los mismos significados iguales o diferentes, y en el caso de un anillo de fenilo, éste puede adiciona Imente también monosustituirse por nitro.
  18. 18. Compuestos de amida de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados del grupo de las fórmulas (1) N- [3-Cloro-4 - (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -2- (2-cloro-4-trif luorometil-f enoxi ) -acetamida (2) 2- (2-Cloro-4-t r i f 1 uorome t i i- fenoxi ) -N- [3-ciano-4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil]-acetamida (3)2-(2-Cloro- - 1 r i f 1 uorome t il-fenoxi) -N- [ 1 -(2-dietilamino-etil) -2, 3-dihidro-lH-indol-5-il] -acet amida ( ) N- [3-tloro-4- (3-diet ilamino-prop-l-inii ) -feni 1 ] -2- (2-cloro-4- r i f luoromet i 1 - feno i ) -acetami da (5) 2- ( 2-C 1 oro-4 -t r i fluoromet i 1- fenoxi ) -N- [1- (2-dietilamino-etil; -2, 3-dimetil'-lH-indol-5-i 1 ] -acetamida ( 6 ) 2- ( 2-C1 oro- 4 - 1 r i fluoromet i 1 -feno i)-N-[l-(2-dietilamino-etil)-lH-indol-5-il]-acetamida (7) 2 - (2-Cloro-4-t.ri fluoromet i 1-fenox i ) -N- [-1- (2-dietilamino-etoxi) -3-metoxi-fenil] -acetamida (8) 2- ( 3-Cloro-bi feni 1-4-iloxi ) -N- [ 3-clcro-4- ( 2-diet ilamino-etoxi )- feni 1 ] -acetamida (9) N-[3-Cioro-4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -2- (2-cloro-4-trif 1 uorome t il-fenoxi ) -acetamida (10)2-(4-ter-Butil-2-cloro-fenoxi)-N-[3-cloro-4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -acetamida ( 11) Metiléster del ácido 3-cloro-4- { [ 3-cloro-4- ( 2-dietilamino-etoxi ) -fen i lea rbamoi 1 ] -meto i ) -benzoi co (12) N- [ 3-Cloro- 4 - ( 2-dietilamino-etoxi) -fenil] -2- (2, -dibromo- fenoxi ) -a ce t amida (13) 2- ( 4 -Bromo-2 -cloro- feno i )-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-eto i)-fenil ] -acetamida (14) N- [ 3-Cloro-4- ( 2-dietilamino-etoxi ) -fenil ] -2- ( 4-yodo-2-metil-f.enoxi ) -acetamida (15) Metiléster del ácido (2-{2-cloro-4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-aceti'lamino]-fenoxi } -et i lami o ) -acético (16) [ 3-C1 oro-4 - (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -2 - (2-clorc-4-trifl uorome i 1 - feno i ) -acetamida (17) N-{ 3 -Cloro- - [2- ( et i 1-propi i-amino ) -e t ox i j - fen i 1 } -2- ( 2 -cloro-4-trif luorometil-f enoxi ) -acetamida ¦ (18) N- { 3-Cloro-4- [2- c ( e i 1-met i 1-amino ) -etcxi]-fe il}-2-(2-cloro-4-tri flúoromet i 1-fenoxi ) -acetamida (19) N- [ 3-C 1 oro-4 - ¦; 2-diet i lamino-etox i ) -fenil]-2 - ( 2 -cloro-4 -dimet i lamino- feno i ) - acetamida (20) ¦; E ) -N- ¡3-Cloro-4- (2-dietilamino-e oxi) -fenil] -3- (2-cloro-4-t ri fluoromet i 1 - feni 1 ) -acri lamida (21) N- [ 3-Cloro-4- ( 2-die i lamino-etoxi) -fenil] -2- ( 2 -oloro- -t i f luoromet il -feni lamino ) -acetamida (22) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil ] -2- ( 2-cloro- -furan-2-il-fenoxi ) -acetamida (23) N-[3-Cloro-4 - (2-dietilamino-etoxi) - fenil] - 2- (2-clo O-4-tioíen-2-il-fenoxi ) -acetamida (24) N- [ 3-Cloro- -( 2-diet i lamino-eto i ) -feni 1 ] -2- ( 2 -cloro- -pi ridi n- 3- i 1- fenox i ) -acet amida (25) 2-(2-B omo-4-t ri f ] uoromet i 1-fen xi )-N-[3-cloro-4- ( 2-diet i lamínc-eto i)-'fenil]-acetamica (26) N-{3-Cloro-4-[2-(2,,5-dinidro-pirrol-l-il)-etoxi -fenil}-2- ( 2 -clo o- 4 -t r i f luoromet il- feno i ) -acetamida (27) 1- (2- { 2-cloro-4- [2- (2-cloro-4-trif luoromet i 1-fenoxi) -acetilamino] - feno i } -et i 1 ) -piper idin- 4 -carbo i la r o de etilo (28) N- [ 3-Cloro-4- ( 3-dietilamino-propoxi ) -fenil ] -2- ( 2-cloro-4-t ri flúororneti 1-feno i )-acetamida(29)N-|4-[2-(2-Aminomet i 1 -pirro! idin-l-i 1 ) -etoxi] -3-clcro-fenil ) -2- (2-cloro-4-t ri f 1 uoro et i 1 - fenoxi ) -acetamida (30) - { 3-C 1 oro-4 - [ 2 - ( 2-dimet i laminomet i 1-pi r ol idin- 1 — i 1 ) -etoxi ] -fenil } -2- (2-cloro-4-trif luoromet il- fenoxi ) -acetamida (31) N- [ 3-Bromo-4- (2-dietilamino-eto i) -fenil] -2- (2-cloro-4-trifl uoromet i 1-feno i ) -acetamida (32) N- { 3-Cloro-4- [2- ( 4-metoxi-piperidin-l-il ) -etoxi]-fenil}-2- (2-cloro-4-t if luoromet il-fenoxi ) -acetamida (33) N- { 3-Cloro-4- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -etoxi] -feniL ( -2 - ( 2-cloro- 4 - 1 r i f luoromet i 1 - fenoxi ) -acet amida (34) 2-(2-Cloro-4 - tr i f luoromet il- feno i ) -N- [4- (2-dietilamino-eto i) -3-nitro-fenil] -acetamida (35) N- [ 3 -Cloro- 4 - ( 2-diet i lamino-eto i ) -fenil]-2-(2-cioro-4-tr i f 1 uorometoxi - fen ilamino) -acetamida (36) N- [ 3-Cloro-4- ( 2 -diet i lamino-e o i ) -fenil]-2- ( 2- f luoro- -tri f luoromet il-feni lamino ) -acetamida (37) 2- ( 2 - Bromo- -t ri f 1 uororne t i 1-fenilamino) -N- [3-cloro-4- (2-dietilamino-eto i) -fenil] -acetamida (38) ( E ) -3- ( 4 ' -Cloro-bi feni 1- -il ) - - ( -piperidin-l-ilmetil-fenil) -acrilamida (39) N- [ 3-Cloro- - ( 2-dietilamino-etilamino) -fenil] -2 - (2-cloro-4-trif 1 uoromet i 1 -fenoxi ) -acetamida (43) N- { 3-Cloro- - [ 2- ( -met i 1-piper idin- 1-il)-et lamino]-fenil}-2-(2-cloro-4-trif luorometi 1 - feno i ) -acetamida (41) ¦ ( E ) -3- ( 4 ' -Cl oro-bifen i 1 - 4 - i 1 ) -N- ( 4 -dimet i laminomet i 1- fenil ) -acr i lamida (42) (E) -3- [5- (4-Cloro-fenil)-piridin-2-il]-N-(4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-ac ilamida (43) (E)- -{3-Cloro-4-[2- ( 4-me i 1-piper idin-l-i 1 ) -etilaminoj-fenil}-3- ( 2 -cloro- - 1 rifluoromet i 1- fenil )-ac ilamida (44) ( E ).- - [3-Cloro-4- (.4 -met i 1-piperidin- 1-ilmet il )-fenil]-3-(2-cloro-4-trif luorometil-fenil ) -acrilamida (45) 2 - ( 2-Cloro- -tri f luoromet il-fenoxi) -N - [4 - (2-dietilamino-eto i) - 3-miet i 1 -fenil] -acetamida (46) (E) -3- ( 2 -Cloro- 4 - 1 r i f lucróme t i 1 -fen i 1 ) -N-[4- ( 2-diet i lamino-e toxi ) - 3 -me i 1- feni 1 ] -acr i lamida ( 7) ( E ) - 3-(2-Cloro-4-trifluorometil-fen.il)- -[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil ] -acri lamida (48) (E) -N- [ 3-Cloro-4 -( 2-dieti lamino-etil ) -fenil ] -3- ( 2 -cloro- 4 - r. ri f 1 uor omet il-fenil } -acr i larrii da (4 ) N- [3-Cloro-4- (2-dietilamino-etil ) -fenil] -2- (2-cloro-4-t r i f 1 uoromet i 1 - fenoxi ) -acet amida (50) N-{3-Cloro-4-(2-(4-meti.]-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-2-(2-cloro-4-tri f luoromet i 1-fenoxi) -acetamida incluyendo las sales de los mismos.
  19. 19. Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de amida de acuerdo con. una o más de las reivindicaciones 1 a 18.
  20. 20. Composición que contiene al menos un compuesto de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13 y/o una' sal de acuerde con la reivindicación 19, opcionalrr.ente junto con una o más sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables.
  21. 21. composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de amida de acuerdo con una o más- de las reivindicaciones 1 a 18 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 19,. opcionalmente junto con uno o más portadores y/o diluyentes inertes.
  22. 22. Uso' de al menos un compuesto de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 19, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (MI), (M2) y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, para influir en el comportamiento de alimentación de un mamífero.
  23. 23. Uso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18 y/o una sal de acuerdo con la rei indicación 19, incluyendo los compuestos excluidos por las es ipulaciones (MI), ( 2) y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, para reducir el peso corporal y/o para prevenir el incremento del peso corporal de un mamífero.
  24. 24. Uso de al menos ~ un compuesto de amida de acuerdo con una o . más de las reivindicaciones 1 a 18 y/o una sai de acuerdo con la rei indicación 19, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (MI), (M2) y (M3) de acuerdo con la -reivindicación 1, para preparar significa un fármaco con actividad antagonista hacia receptor de MCH.
  25. 25. Uso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con una-, o más de las reivindicaciones 1 a 18 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 19, incluyendo los compuestos excluidos per las - est ípu laciones (MI), (M2) y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para la prevención y/o el tratamiento de 'síntomas y/o enfer medades causadas por MCH o que se encuentren ' en otra relación causal con MCH.
  26. 26. Uso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 19, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (NI), (M2) y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para la prevención y/o el 3 - tratamiento de' trastornos metabólicos y/o trastornos de ia alimentación, particularmente obesidad, bulimia, bulirnia nerviosa, caquexia, anorexia, anorexia nerviosa e hiper f agía .
  27. 27. Uso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones i a 18 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 19, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (MI), (M2) y (M3) de acuerdo con la rei indicación 1, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para la prevención y'/o el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados a la obesidad, particularmente diabetes, particularmente diabetes tipo II, complicaciones diabéticas, incluyendo retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, resistencia a la insulina, tolerancia /patológica a la glucosa, encefalorragia, insuficiencia cardiaca, afecciones cardiocir.culatorias , particularmente arteriosclerosis e hipertensión arterial, artritis y gonitis.
  28. 28. Uso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 19, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones .(MI), (M2) y (M3) de acuerdo con la rei indicación 1, .para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para la prevención y/o el tratamiento de h iperl ipidemia , celulitis, acumulación de grasa, mastocitosis maligna, mastocitosis sistémica, trastornes emocionales, trastornos de la afectividad, depresiones, estados de angustia, trastornos del sueño, trastornos de la reproducción, trastornos sexuales, trastornos de ia memoria, epilepsia, formas de ia demencia y trastornos hormonales.
  29. 29. -iso de al menos un compuesto de amida de acuerdo con una o más de las' reivindicaciones 1 a 18 y/o una sal de acuerdo con ia reivindicación 19, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (MI), (M2j y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar s una composición farmacéutica que es. adecuada ' para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de la micción, tales como por ejemplo incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, ansia de s orinar, nicturia y enuresis.
  30. 30. Procedimiento para prepa.rar. significa una composición o un fármaco de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 20 a 29, caracterizado porque de manera no química se incorporan al menos un compuesto de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 19, a una o más portadores y/o diluyentes inertes.
  31. 31. Composiciones farmacéuticas que contienen una primer sustancia activa que se selecciona de los compuestos de amida de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13 y/o una sal de- acuerdo con la reivindicación 19, incluyendo los compuestos excluidos por las estipulaciones (MI), (M2) y (M3), de acuerdo con la reivindicación 1, asi como sus sales, y una segunda sustancia activa que se selecciona del grupo que consiste de sustancias activas para el tratamiento de diabetes, sustancias activas para el tratamiento de complicaciones diabéticas, sustancias activas para el tratamiento de ia obesidad, preferiblemente distintas a antagonistas de MCH, sustancias activas para el tratamiento de la hipertensión, sustancias activas para el tratamiento de la hiperlipidemia , incluyendo arteriosclerosis, sustancias a-ctivas para el tratamiento de la artritis, sustancias activas para el tratamiento de estados de angustia y sustancias activas para el tratamiento de depresiones, opciona lmente junto con une o más portadores y/o diluyentes inertes.
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