MXPA04011670A - Amidas de 4-alquenil piperidina de indol, azaindol, y relacionadas con heterociclicos. - Google Patents

Abstract

Esta invencion proporciona compuestos que tienen propiedades de farmacos y bioafectadoras, sus composiciones farmaceuticas y metodo de uso. En particular, la invencion se refiere a nuevos derivados de 4-alquenil piperidina que poseen una actividad antiviral unica. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a compuestos utiles para el tratamiento del VIH y SIDA. Los compuestos de la invencion por la Formula general I:(ver formula I),en donde:Z es (formula)Q se selecciona del grupo que consiste de:(formula)-W- es(formula).

Description

AMIDAS DE 4 -ALQUENIL PIPERIDINA DE INDOL, AZAINDOL, Y RELACIONADAS CON HETEROCICLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que tienen propiedades de fármacos y bioafectadoras , sus composiciones farmacéuticas y método de uso. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de 4-alquenil piperidina que poseen una actividad antiviral única. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y SIDA. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana- 1) queda como un problema médico mayor, con un estimado de 42 millones de personas infectadas a nivel mundial a fines del 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) se eleva rápidamente. En , el 2002, -5.0 millones de nuevos infectados se reportaron, y 3.1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del VIH. incluyen nueve inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósido (RT) o combinaciones de pildora sencilla aprobadas (zidovudina o AZT (o Retrovir®) , didanosina (o Videx®) , estavudina (o Zerit®) , lamivudina (o 3TC o Epivir®) , zalcitabina (o DDC o Hivid®) , succinato de abacavir (o REF. 160175 Ziagen ) , sal de fumarato de disoproxilo de Tenofovir (o Viread®) , Combivir® (que' contiene -3TC más AZT) , Trizivir® (que contiene abacavir, lamivudina, y zidovudina) ; tres inhibidores de la transcriptasa inversa no de nucleósido: nevirapina (o Viramune®) , delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva ) , y siete inhibidores de la proteasa péptido miméticos o formulaciones aprobadas: saquinavir, indanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, y Kaletra (lopinavir y . Ritonavir) . Cada uno de estos fármacos únicamente puede detener transitoriamente la replicación si se usan solos. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo en la viremia y el progreso de la enfermedad. De hecho, las reducciones significantes en las tasas de mortalidad entre los pacientes con SIDA se han documentado recientemente como una consecuencia de una aplicación ampliada de terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos resultados impresionantes, del 30 hasta el 50% de los pacientes fallan de último momento a las terapias de fármaco de combinación. La potencia del fármaco insuficiente, el no cumplimiento o apego, la penetración de tejidos restringida y limitaciones especificas del fármaco dentro de ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósido no se fosforilan en el resto de las células) , pueden contar para la supresión incompleta de los virus sensibles. Adicionalmente, la alta tasa de replicación y la rápida conversión del VIH-1 en combinación con la incorporación frecuente de mutaciones, lleva a la aparición de variantes resistentes al fármaco y tratamientos fallidos cuando se presentan concentraciones de fármacos sub-óptimas (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren et al; (Ref. 6-14)): Por lo tanto, se necesitan agentes anti-VIH novedosos que exhiban patrones de resistencia distintos, y fármacocinéticos favorables asi como perfiles de seguridad para proporcionar más opciones de tratamiento . Los fármacos de VIH-1 actualmente comercializados están dominados por los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósido o inhibidores de la proteasa péptido miméticos. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTIs) actualmente han ganado un papel incrementadamente importante en la terapia de infecciones por VIH (Pedersen & Pedersen, Ref 15) . Al menos 30 diferentes casos de NNRTI se han descrito en la literatura (De Clercq, Ref-. 16) y varios NNRTI se han evaluado en ensayos clínicos. La,' dipiridodiazepinona (nevirapina) , benzoxazinona (efavirenz) · y derivados de bis (heteroaril ) piperazina (delavirdina) se han aprobado para su uso clínico. Sin embargo, la mayor desventaja para el desarrollo y aplicación de los NNRTIs es la tendencia para una emergencia rápida de cepas resistentes al fármaco, tanto en el cultivo celular de tejido y en individuos en tratamiento, particularmente aquellos sometidos a una monoterapia. Como consecuencia, es de considerable interés la identificación de NNRTI menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen & Pedersen, Ref 15) . Ha aparecido una revisión reciente de los inhibidores de la transcriptasa inversa no de nucleósido: perspectivas en compuestos terapéuticos novedosos y estrategias para el tratamiento de la infección por VIH (Buckheit, réferencia 99). Una revisión que cubre tanto los NRTI y los NNRTIs ha aparecido (De clercq, referencia 100). Una revisión del estado actual de los fármacos para VIH se ha publicado (De clercq, referencia 101). Varios derivados de indol, que incluyen indol 3 sulfonas, piperazino índoles, pirazino índoles, y derivados de 5H-indolo [ 3 , 2-b] [ 1 , 5 ] benzotiazepina se han reportado como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH (Greenlee et al, Ref. 1; Williams et al, Ref. 2; Romero et al, Ref. 3 ; Font et al, Ref. 17; Romero et al, Ref 18; Young et al, Ref. 19; Genin et al, Ref 20; Silvestri et al, Ref. 21) . Las indol-2-carboxamidas también se han descrito como inhibidores de la adhesión celular e infección por VIH (Boschelli et al, US 5,424,329, Ref. 4). Los productos naturales de indol 3 sustituidos (semicocliodinol A y B, didemetilasterriquinona e isocociiodinol) se han descrito como inhibidores de la proteasa del VIH ( Fredenhagen et al, Ref . 22) . Los derivados de amida azaindol estructuralmente relacionados se han descrito previamente (Kato et al, Ref. 23; Levacher et al, Ref. 24; Dompe Spa, WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., US-05023265, Ref. 5(c)). Sin embargo, estas estructuras difieren de aquellas reivindicadas en la presente, en que estas son azaindol monoamida en vez de derivados de 4-alenil piperidina azaindol asimétricos, y no se hace mención del uso de estos compuestos para tratar infecciones virales, particularmente VIH. Los derivados que contienen indol y azaindol piperazina se han descrito en tres diferentes Sol icitudes de Patente PCT y Publicaciones concedidas de E.U.A. (Referencia 93-95, 106). Aquellos compuestos describen amidas oxo acetil substituidas en piperazinas. Ninguna de estas aplicaciones describe compuestos de alquenil piperidina tales como los descritos en esta invención. La selección del grupo enlazado a la porción oxo acetilo es critica para la actividad de los compuestos, y solo ciertos grupos proporcionan compuestos que exhiben niveles . útiles de potencia antiviral y propiedades tipo fármaco . La .solicitud PCT WO 97/24350 describe antagonistas de Taquicina, algunos de los cuales son similares en estructura a una porción muy pequeña de las estructuras en esta solicitud: Parte de las reivindicaciones en la WO97/24350 os hidroxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Halo, alquilo Cl-4, o mino, di, o tri halo met i lo . 2 sustituyentes seleccionados de Halo, alquilo Cl-4, o mono, di, o tri halo metilo. Estos compuestos están fuera del alcance de las reivindicaciones para esta invención. En ninquna de estas referencias puede construirse o sugerirse la descripción los compuestos novedosos de esta invención y su uso para inhibir el VIH. REFERENCIAS CITADAS Documentos de Patentes 1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. 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Composition and Antiviral Activity of Substituted Azaindoleoxoacetic Piperazine Derivatives. Patente de E.U.A. Solicitud número de serie 10/214,982 presentada el 7 de agosto del 2002, que es una solicitud de continuación en parte de la E.U.A número de serie 10/038,306 presentada el 2 de enero del 2002 (correspondiente a la Sol. Int. PCT (PCT/US02/00455) , WO 02/062423 Al, presentada el 2 de enero del 2002, publicada el 15 de agosto del 2002.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas, y su uso en pacientes que sufren de, o son susceptibles a, un virus tal como el VIH. Los compuestos de la Fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas y/o hidratos de los mismos, tienen la fórmula y el significado como se describe abajo. Cada modalidad de un aspecto particular de la invención depende de la modalidad precedente, salvo que se establezca de otra manera. La presente invención comprende los compuestos de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son agentes antivirales efectivos, particularmente como inhibidores del VIH. Una primera modalidad de la invención son los 22 compuestos de Fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables del mismo, w (I) en donde Q se selecciona del grupo que consiste de: R1, R2 , R3, R4, y R5, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR8 , XR9 , y B; m es 1 ó 2 ; R6 es 0, o no existe; R es (CH2)nR ; n es 0-6, R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo (Ci_6) , alquilo -C (O) - (Ci_6) , C(0)-fenilo y CONRnR12; R11 y R12 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-e) o fenilo; --representa un enlace carbono-carbono o no existe; D . se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo [ i-e) , alquinilo (Ci-e) , cicloalquilo (C3-6) , halógeno, ciano, -CONR32R33, -S02 R32, COR32, COOR8, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, fenilo y heteroarilo; en donde alquilo (Ci_6) , alquinilo (Ci-6) , fenilo y heteroarilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, . oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo y heteroarilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo K; y heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, IH-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ilo, lH-imidazo [4, 5-c]piridin-2- ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; con la condición de que cuando m es 1 y A es benzoimidazolilo, lH-imidazo [ , 5-b] piridin-2-ilo o IH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-2-ilo, D no es -H; R15 , R16, R11, R18, R19, R20, R21 , R22 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H y alquilo (Ci_6) ; en donde alquilo (Ci-ß) está opcionalmente sustituido con uno hasta tres iguales o diferentes halógeno, amíno, OH, C o N02; B se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C].-6) , cicloalquilo (C3-6) , C (0) NR23R24, fenilo y heteroarilo; en donde alquilo (Ci-6> , fenilo y heteroarilo están independientemente opcionalmente sustituidos con uno hasta tres iguales o diferentes halógenos o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, -tienilo, benzoti.enilo, tiazolilo., isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, lH-imida zo [4, 5-b]piridin-2-ilo, lH-imidazo [4, 5-c]piridin-2- ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; 25 F se selecciona del grupo que consiste de alquilo (Ci-e) , cicloalquilo ( C3_6) ciano, fenilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi (Ci-6) , halógeno, bencilo, -NR25C(0)- alquilo (Ci_6) , -NR26R27 , morfolino, nitro, alquilo-S(Ci-s), -SPh, NR25S (0) 2-R26, piperazinilo, N-Me piperazinilo, C(0)H, (CH2)nCOOR28 y -CONR29R30; en donde alquilo (d-6) , heteroarilo, o fenilo están opcionalmente sustituidos con uno hasta tres iguales o diferentes halógenos o uno hasta tres grupos metilo; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; heteroaliciclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, N-metil piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; G se selecciona del grupo que consiste de alquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3-6) ciano, trimetilsililo, fenilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi (Ci-6) , halógeno, bencilo, -NR25C (0) -alquilo (Ci_6) , -NR26R27, -C (0) NR26R27, morfolino, nitro, alquilo -S (Ci-6) , -SPh, NR25S(0)2- R26 , piperazinilo, N-Me piperazinilo, (CH2)nCOOR28 y -CONR29R30; en donde el alquilo (Ci-6) , heteroarilo, o fenilo están opcionalmente sustituidos con uno hasta tres iguales o diferentes halógenos o uno hasta tres grupos metilo; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazmilo, piridazinilo, y pirimidinilo; heteroaliciclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, N-metil piperazina, piperidina, tetrahidrofurano , tetrahidropirano, azepina y morfolina; se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C1-3) , hidroxi, alcoxi (C1-3) , halógeno y -NR25R27; en donde el alquilo (Ci-g) está opcionalmente sustituido con uno hasta tres iguales o diferentes halógenos; R8, Rs y R28 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (C1-6) ; X se selecciona del grupo que consiste de NR31, 0 y S; R23, R25, R26, R27 , R29, R30, R31 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C1-6) , alcoxi (Ci-ß) , fenilo. y heteroarilo; en donde el alquilo (Ci-6) , fenilo, y heteroarilo están independientemente opcionalmente sustituidos con uno hasta tres grupos J iguales o diferentes; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, 27 tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; J se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C1-6) , fenilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi (Ci-s) , halógeno, bencilo, -NR32C (0) alquilo- (Ci_6) , -NR32R33, morfolino, nitro, alquilo-S (Cx- 6 ) , -SPh, NR32S (0) 2-R33, piperazinilo, N-Me piperazinilo, (CH2)nCOOR28 y -CONR32R33; en donde el alquxlo(Ci_ 6) , heteroarilo, o fenilo están opcionalmente sustituidos con uno hasta tres iguales o diferentes grupos halógeno, amino, o metilo; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furanilo, Lienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; y R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (Ci-ß) ; en donde alquilo (Ci-6 > está opcionalmente sustituido con uno hasta tres iguales o diferentes grupos halógeno, metilo, o CF3. Una modalidad preferida de la invención son compuestos de Fórmula I, . en donde: R1 es hidrógeno; 28 --representa un enlace carbono-carbono; y R° no existe. Una modalidad más preferida de la invención son los compuestos de Fórmula I en donde: R7 es hidrógeno; y R15, R16, R17 , R18 , R19, R20, R21 , R22 son cada uno independientemente H o metilo con la condición de que un máximo de uno de R15-R22 es metilo. Una modalidad más preferida son compuestos de Fórmula I en donde: Q es un miembro seleccionado de los grupos (A) y (B) que consisten de: (A) con la condición de que R y R son cada uno independientemente hidrógeno, metoxi o halógeno; y (B) con la condición de que R2 es hidrógeno, metoxi o halógeno. Otra modalidad preferida son compuestos de Fórmula I en donde: Q es un miembro seleccionado de los grupos consisten de: (A) con la condición de que R2 es hidrógeno, metoxi o halógeno; RJ es hidrógeno; con la condición de que R2 y R3 son hidrógeno; y (C) r2 n2 R5 R « y 6 'R? con la condición de que R2 es hidrógeno, metoxi o halógeno; y R3 y R4 son hidrógeno. Otra modalidad preferida de la presente invención son los compuestos de Fórmula I en donde: D se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (Ci_6) , alquinilo (Ci , cicloalquilo (C3-6) , halógeno, ciano, -CONR32R33, -S02 R32, COR32, COOR8, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, fenilo y heteroarilo; en donde alquilo (Ci-e) alquinilo (Ci-ß) , fenilo y heteroarilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G; heteroarilo es (1) un anillo de cinco miembros seleccionados del grupo que consiste de furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo o (2) un anillo de seis miembros seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo ; y A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo y heteroarilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con un flúor, hidroxi, metilo, o amino; y heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, furanilo y tienilo. Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar mamíferos infectados con un virus, especialmente donde el virus es VIH, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de la Fórmula I, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables; opcionalmente el compuesto de Fórmula I puede administrarse en combinación con una cantidad efectiva antiviral de un agente del tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: (a) un agente antiviral de SIDA; (b) un agente anti infección; (c) un inmunomodulador ; y (d) inhibidores de la entrada del VIH. Otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de la Fórmula I y uno o más portadores, excipientes, diluyentes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente en combinación con una cantidad efectiva antiviral de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente anti-infección ; (c) un inmunomodulador; y (d) inhibidores de la entrada del VIH. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ya que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos, la presente invención incluye las formas diaestereoisómericas y enantioméricas individuales de los compuestos de Fórmula I, además de las mezclas de los mismos. DEFINICIONES El término "alquilo Ci_6" como se usa en la presente y en las rei indicaciones (salvo que se especifique de otra manera) significa grupos alquilo de cadena recta o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares. "Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.

Un grupo "arilo" se refiere a todos los grupos policiclicos de anillo fusionado o monociclico de carbono (esto es, anillos que portan pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema pi-electrón completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando se substituyen, los grupos sustituyentes son preferiblemente uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, 0-carbamilo, N-carbarnilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, 0-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRXRY, en donde Rx y RY se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo, y, combinados, un anillo heteroaliciclico de cinco o seis miembros. Como se usa en la presente, un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo anillo monociclico o fusionado (esto es, anillos que portan un par de átomos adyacentes) que tienen en los anillos uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre y, además, tienen un sistema de electrón pi completamente conjugado.

Salvo que se indique lo contrario, el grupo heteroarilo puede enlazarse a un átomo de carbono o nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Se notará que el término heteroarilo se pretende que abarque un N-óxido del heteroarilo precursor si tal N-óxido es químicamente posible como se conoce en la técnica. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo , tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, dlazinilo, pirazina, triaziniltriazina, tetrazinilo, y tetrazolilo. Cuando se substituye los grupos sustituidos preferiblemente es uno o más seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico , hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbarnilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino, y -NRXRY, en donde Rx y Xy son como se define arriba. Como se usa en la presente, un grupo "heteroaliciclico" se refiere a un grupo de anillo monociclico o fusionado que tiene en los anillos uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre. Los anillos se seleccionan de aquellos que proporcionan colocaciones estables de enlaces y no se pretende que abarquen sistemas que no existen. Los anillos también pueden tener uno o más enlaces dobles. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrón pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroaliciclico son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-l-ilo, morfolinilo, t iomorfolinilo y tetrahidropiranilo . Cuando se substituyen, los grupos sustituidos preferiblemente es uno o más seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , .tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbarnilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansulfonamido, t-rihalometansulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, en donde Rx y Ry son como se define arriba . Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena recta o 35 ramificada. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene 1 hasta 20 átomos de carbono (cada vez que un rango numérico; por ejemplo, "1-20", se establece en la presente, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferiblemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, es un alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando se substituye, los grupos sustituyentes ) preferiblemente es uno o más individualmente seleccionados de trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo , C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonilo , y combinados, un anillo heteroaliciclico de cinco o seis miembros. Un grupo "cicloalquilo" se refiere a todos los grupos de anillo monociclico o fusionado de carbono (esto es, anillos que portan un par adyacente de átomos de carbono) en donde uno o más anillos no tienen un sistema de electrón pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando se substituye, los grupos sustituyentes preferiblemente son uno o más individualmente seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico , hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi , ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalo- metansulfonamido, trihalometansulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy con Rx y Ry como se define arriba. Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono . Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH. Un grupo "alcoxi" se refiere a tanto un grupo -O- 37 alquilo y -O-cicloalquilo como se define en la presente. Un grupo "ariloxi" se refiere a tanto un grupo -0-arilo y -O-heteroarilo, como se define en la presente. Un grupo "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O- con heteroarilo como se define en la presente. Un grupo "heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroaliciclico-O- con heteroaliciclico como se define en la presente . Un grupo "tiohidroxi" se refiere a un grupo -SH. Un grupo "tioalcoxi" se refiere a un grupo S-alquilo y -S-cicloalquilo, como se define en la presente. Un grupo "tioariloxi" se refiere a un grupo -S-arilo y -S-heteroarilo, como se define en la presente. Un grupo "tioheteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-S- con heteroarilo como se define en la presente. Un grupo "tioheteroalicicloxi" se refiere a un-grupo heteroaliciclico-S- con heteroaliciclico como se define en la presente. Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo -C(=0)-R", donde R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un anillo de carbono) y heteroaliciclico (enlazado a través de un anillo de carbono), como cada uno se define en la presente. Un grupo "aldehido" se refiere a un grupo carbonilo 38 donde R" es hidrógeno. Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(=S)-R", con R" como se define en la presente. Un grupo "ceto" se refiere a un grupo -CC(=0)C-, en donde el carbono en cualesquiera o ambos lados del C=0 puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo a heteroarilo o heteroaliaciclico. Un grupo "trihalometancarbonilo" se refiere a un grupo Z3CC(=0)- con el Z siendo un halógeno. Un grupo "C-carboxi" se refiere a grupos -C (=0) 0-R", con R" como se define en la presente. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo R"C(-0)0-, con R" como se define en la presente. Un grupo "ácido carboxilico" se refiere a un grupo C-carboxi en 1 cual R" es hidrógeno. Un grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo -CZ3, en donde Z es un grupo halógeno como se define en la presente . Un grupo "trihalometansulfonilo" se refiere a grupos Z3CS(=0) 2_ con Z como se define arriba. ¦ Un grupo "trihalometansulfonamido" se refiere a un grupo Z3CS (=0) 2NRX- con Z y Rx como se define en la presente. Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S(=0)-R" , con R" como se define en la presente y, además, sólo como un enlace; esto es, -S(O)-. 39 Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo -S(=0)2R" con R" como se define en la presente y, además sólo como un enlace; esto es, -S(0)2_- Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un -S (=0) 2NRXRY, con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "N-Sulfonamido" se refiere a un grupo R"S(=0)2NRx- con Rx como se define en la presente. Un grupo "0-carbamilo" se refiere a -0C(=0)NRKRy como se define en la presente. ' Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo RxOC(=0)NRy, con R>: y Ry como se define en la presente. Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC (=S) NRxRy con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo R:*OC (=S ) NRy- con R>: y RY como se define en la presente. Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH2. Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C(=0)NRxRy con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "C-tioamido" se refiere a un grupo C(=S)NRxRy, con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo RxC(=0)NRy- , con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "ureido" se refiere a un grupo NRXC (=0) NRyRy2 con R y Ry como se define en la presente y Ry2 define el mismo como Rx y Ry. 40 Un grupo "guanidino" se refiere a un grupo RANC (=N) NRyRy2, con Rx, Ry y Ry2 como se define en la presente. Un grupo "guanilo" se refiere a un grupo RxRyNC (= ) -, con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN. Un grupo "sililo" se refiere a -Si(R")3, con R" como se define en la presente. Un grupo "fosfonilo" se refiere a P(=0) (0RX)2 con Rx como se define en la presente. Un grupo "hidrazino" se refiere a un grupo -NRxNRyRy2 con Rx, Ry y Ry2 como se define en la presente. Cualesquiera de dos grupos R adyacentes puede combinarse para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocíclico adicional fusionado al anillo que porta inicialmente aquellos grupos R. Se conoce en la técnica que los átomos de nitrógeno en los sistemas de heteroarilo pueden "participar en el enlace doble del anillo heteroarilo", y se refiere a la forma de enlaces dobles en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de anillo de cinco miembros. Es-to dictamina si los nitrógenos pueden substituirse como se entienden por los químicos en la técnica. La descripción y reivindicaciones de la presente invención se basan en el principio general conocido del enlace químico. Se entenderá que las reivindicac ones no abarcan estructuras conocidas por 41 ser inestables o no capaces de existir con base en la literatura . Las sales fisiológicamente aceptables y profármacos de los compuestos descritos en la presente, están dentro del alcance de esta invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente y en las reivindicaciones, se pretende que incluya sales de adición base no tóxicas. Las sales apropiadas incluyen aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfinico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido itálico, y similares. El término"sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, también se pretende que incluya sales de grupos ácidos, tal como un carboxilato, con tales contraiones como amonio, sales de metal alcalino, particularmente sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo , particularmente calcio o magnesio, y sales con. bases orgánicas apropiadas, tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina, y similares) o con alquilaminas inferiores substituidas (por ejemplo, alquilamina substituidas con hidroxilo tales como dietanolamina, trietanolamina o tris (hidroximetil) - 42 aminornetano ) , o con bases tales como piperidina o morfolina. En el método de la presente invención, el término "cantidad efectiva antiviral" significa la cantidad total de cada componente activo del método que es suficiente para mostrar un beneficio del paciente significante, esto es, sanar las condiciones agudas caracterizadas por la inhibición de la infección del VIH. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, la administración sola, el término se refiere al ingrediente solamente. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que resultan en un efecto terapéutico, si se administran en combinación, en serie o simultáneamente. Los términos "tratar, tratado, tratamientos" como se usa en la presente y en las reivindicaciones, significa prevenir o aliviar enfermedades asociadas con la infección del VIH. La presente invención también se dirige a combinaciones de los compuestos con uno o más agentes útiles en el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse efectivamente, a periodos :de. · pre-exposición y/o post-exposición, en combinación con cantidades efectivas de antivirales de SIDA, inmunomoduladores , antiinfecciones o vacunas, tales como aquellas en la siguiente tabla. 43 AN IVIRALES Nombre del Fármaco Fabricante Indicación 097 Hoechst/Bayer infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la trancriptasa inversa (RT) no de nucleósido) Amprenivir Glaxo Wellecome Infección por VIH 141 W94 SIDA, ARC (inhibidor GW 141 de la proteasa) Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome Infección por VIH, GW 1592 SIDA, ARC (inhibidor de RT) Acemannan Carrington Labs ARC (Irving, TX) Acylovir Burroughs Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC, en combinación con AZT AD-439 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC AD-519 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC 44 Adefovir Gilead Sciences Infección por VIH, dipivoxil . Ethigen ARC, PGL, VIH Al-721 (Los Angeles, CA) positivo, SIDA Alpha interferón Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, VIH en combinación c/Retrovir Ansamicin Adria Laboratories ARC LM 427 (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) Anticuerpo que Advance Biotherapy SIDA, ARC neutraliza el pH Concepts Alfa interferón (Rockville, MD) inestable aberrante AR177 Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, ARC Beta-fluoro-ddA Nat ' 1 Cáncer Enfermedades Institute asociadas con el SIDA B S-232623 Bristol-Myers Infección por VIH, (CGP-73547) Squibb/Novartis SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa ) 45 BMS-234475 Bristol-Myers Infección por VIH, (CGP-61755) Squibb/Novartis SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa ) CI-1012 Warner-Lambert Infección por VIH- 1 Cidofovir Gilead Science CMV retinitis, herpes , papiloma irus Sulfato de AJI Pharma USA Infección por VIH curdlan Citomegalovirus Medlmmune Retinitis CMV inmuno globina Citovene Syntex Amenaza a la visión Ganciclovir CMV Retinitis CMV periférica Delaviridina Pharmacia-Upj ohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor RT) Sulfato de Ueno ¦ Fine Chem. SIDA, ARC, VIH dextrano Ind. Ltd (Osaka, asintomático Japón ) positivo ddC Hoffman-La Roche Infección por VIH, Didesoxicitidina SIDA, ARC 46 ddl combina-Myers Infección por VIH, Didesoxiinosina Squibb SIDA, ARC; combinación con AZT/d4T DMP-450 AVID Infección por VIH, (Camden, NJ) SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa ) Enfavirenz DuPont Merck Infección por VIH, (DMP 266) SIDA, ARC (-) 6-cloro-4- (S) - (inhibidor RT no ciclopropiletinil de nucleósido) 4 (S) -trifluoro-metil-1, 4, -dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona , STOCRINE EL10 Elan Corp, PLC Infección por VIH (Gainesville, GA) Famciclovir Smith Kline Herpes zoster, Herpes simplex FTC Emory University Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa , 47 GS 840 Gilead Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa ) HBY097 Hoechst Marión Infección por VIH, Roussel SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa no de nucleósido ) Hypericin VIMRx Pharm. Infección por VIH, SIDA, ARC Beta Interferón Tritón Biosciences SIDA, sarcoma de Humano (Almeda, CA) Kaposi, ARC Recombinante Interferón alfa-n3 Interferon ARC, SIDA Sciences Indinavir Merck Infección por VIH, SIDA, , ARC, VIH positivo asintomático , también en combinación con AZT/ddI/ddC ISIS 2.922 ISIS Retinitis CMV Pharmaceuticals KNI-272 Nati Cáncer Enfermedades Institute asociadas con VIH 48 Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa); también con AZT Lobucavir Bristol-Myers Infección CMV Squibb Nelfinavir Agouron Infección por Pharmaceuticals VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa ) Nevirapina Boeheringer Infección VIH, Ingleheim SIDA, ARC (inhibidor RT) Novapren Novaferon Labs, Inhibidor del VIH Inc. (Akron, OH) Secuencia Península Labs SIDA octapéptido (Belmont, CA) péptido T Fosfonoformiato de Astra Pharm. Retinitis CMV, trisodio Products, Inc. infección por VIH, otras infecciones de CMV 49 PNU-140690 Pharmacia-Up ohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa ) Probucol Vyrex Infección por VIH, SIDA RBC-CD4 Sheffield Med Tech Infección por VIH, (Houston, TX) SIDA, ARC Ritonavir Abbott Infección por VIH. SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa ) Saquinavir Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa) Estavudina, d4T Bristol-Myers Infección por VIH, dideshidrodesoxi Squibb SIDA, ARC timidina Valaciclovir Glaxo Wellcome Infecciones HSV y CMV genital Virazol Viratek/ICN VIH positivo Ribavirin (Costa Mesa, asintomático, LAS, ARC 50 VX-478 Vértex Infección por VIH, SIDA, ARC Zalcitabina Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, ARC, con AZT Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, en combinación con otras terapias Tenofovir Gilead Infección por VIH, disoproxil, sal de SIDA, (inhibidor fumarato (Viread©) de la transcriptasa inversa ) Combivir© GSK Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de la transcriptasa inversa ) Succinato de GS Infección por VIH, abacavir (o SIDA, (inhibidor Ziagen©) de la transcriptasa inversa ) 51 INMUNOMODUIADORES Nombre del Fármaco Fabricante Indicación AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia-Upj ohn SIDA avanzado, Acemannan Carrington Labs, SIDA, ARC Inc. (Irving, TX) CL246, 738 American Cyanamid SIDA, sarcoma de Lederle Labs Kaposi EL10 Elan Corp, PLC Infección por VIH (Gainesville, GA) FP-21399 Fuki ImmunoPharm Bloqueo de fusión del VIH con células CD4+ Gamma Interferón Genentech ARC, en combinación con TNF (factor de necrosis de tumor) Granulocito Genetics Institute SIDA Factor estimulante Sandoz de la colonia de macrófagos Granulocito Hoechst-Roussel SIDA Factor estimulante Immunex de la colonia de macrófagos 52 Granulocito Schering-Plough SIDA, combinación Factor estimulante con AZT de la colonia de macrófago Inmunoestimulante Rorer VIH seropositivo de la partícula de núcleo de VIH IL-2 Cetus SIDA, en Interleucina-2 combinación con AZT IL-2 Hoffman-La Roche SIDA, ARC , VIH, en Interleucina-2 Immunex combinación con AZT IL-2 Chiron SIDA, incremento Interleucina-2 en cuentas de ( aldeslucina ) células CD4 Inmuno globulina Cutter Biological SIDA pediátrico, intravenosa (Berkeley, CA) en combinación con ( humana ) AZT IMREG-1 Imreg SIDA, sarcoma de (New Orleans, LA) Kaposi, ARC. PGL IMREG-2 Imreg SIDA, sarcoma de (New Orleans, LA) Kaposi, ARC. PGL Inmutiol dietil Meriux Institute SIDA, ARC ditio carbamato Alfa-2 Schering Plough Sarcoma de Kaposi Interferon con AZT, SIDA Metionina- TNI Pharmaceutical SIDA, ARC encefaliña (Chicago, IL) MTP-PE Muramil- Ciba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi tripéptido Factor estimulante Amgen SIDA, en de la colonia de combinación con granulocitos AZT Remune Immune Response Inmunoterapéutico Corp . rCD4 Genentech SIDA, ARC CD4 humano soluble recombinar.te Híbridos rCD4-IgG SIDA, ARC CD4 humano soluble Biogen SIDA, ARC recombinante Inteferón Hoffman-La Roche Sarcoma de Kaposi, alfa 2a SIDA, ARC, en combinación con AZT SK&F106528 T4 Smith Kline Infección por VIH soluble Timopentina Immunobiology Infección por VIH Research Institute (Annandale, NJ) 54 Factor de Necrosis Genentech ARC, en de Tumor; TNF combinación con gamma interferon ANTI-INFECCIOSOS Nombre del Fármaco Fabricante Indicación Clindamicina con Pharmacia-Upjohn PCP Primaquina Fluconazol Pfizer Meningitis criptococal , candidiasis Pastille, Pastille Squibb Corp. Prevención de Nystatin candidiasis oral Ornidil Merrell Dow PCP eflornitina Pentamidina LyphoMed Tratamiento del Isetionatc (IM y (Rosemento, IL) PCP IV) Trimetoprim Antibacterial Trimetoprim/sulfa Antibacterial Piritrexim Burroughs Wellcome Tratamiento del PCP Pentamidina Fisons Corporation Profilaxis de PCP Isetionato para Inhalación 55 Espiramicina Rhone-Poulenc Criptosporidial diarrea Intraconazol- Janssen-Pharm. Histoplasmosis ; R51211 meningitis criptococal Trimetrexato Warner-Lambert PCP Daunorrubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi Eritropoyetina Ortho Pharm. Corp Anemia severa humana asociada con recombinante terapia de AZT Hormona de Serono Desgaste crecimiento humana relacionado con el recombinante SIDA, caquexia Acetato de Bristol-Myers Tratamiento de Megestrol Squibb anorexia asociada con SIDA Testostercna Alza, Smith Kline Desgaste relacionado con el SIDA Nutrición Enteral Norwich Eaton Diarrea y mala Total Pharmaceuticals absorción relacionada con SIDA 56 Adicionalmente, los compuestos de la invención en la presente pueden usarse en combinación con otra clase de agentes para el tratamiento del SIDA, que se llaman inhibidores de la entrada del VIH. Los Ejemplos de tales inhibidores de la entrada del VIH se discuten en DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; y DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp . 183-194. Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con antivirales del SIDA, inmunomoduladores, anti-infecciones , inhibidores de la entrada del VIH o vacunas, no se limita a la lista en la Tabla anterior, pero incluye en principio cualquier combinación con cualesquiera de las composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento del SIDA. Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternativos de los cuales el compuesto de la presente invención y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no de nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor de nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es indinavir, que es la sal de sulfato de N- (2 (R) -hidroxi-1- (S) -indanil) -2 (R) -fenilometil-4 - (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-piridil-metil) -2 ( S ) - ' - (t-butilcarboxamido) - 57 piperazipil ) ) -pentanamida etanolato, y se sintetiza de conformidad con la E.U.A. 5,413,999. El indinavir generalmente se administra a una dosis de 800 mg tres veces al dia. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es saquinavir que se administra en una dosis de 600 o 1200 mg tid. Los inhibidores no de nucleósido preferidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT también se describe en EPO 0,484,071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados en la limitación del espectro y grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con las siguientes (1) indinavir con efavirenz, y opcionalmente , AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir, y cualesquiera de AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina. En tales combinaciones, los compuestos de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse separadamente o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, junto con, o posterior a la administración de otros agentes. Abreviaturas Las siguientes abreviaturas, la mayoría de las 58 cuales son abreviaturas convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, se usan a través de la descripción de la invención y los ejemplos. Algunas de estas abreviaturas usadas son como siguen: h hora ( s ) rt temperatura ambiente mol = mol (es ) mmol = milimol ( es ) g gramo ( s ) mg miligramo ( s ) mL - mililitro ( s ) TFA = ácido trifluoroacético DCE = 1 , 2-Dicloroetano CH2C12= Diclorometano TPAP = tetrapropilamonio perrutenato THF = Tetrahidrofurano DEPBT= 3- (Dietoxifosforiloxi) -1, 2, 3-benzotriazin- 4 (3H) - ona DMAP = 4 -dimet ilaminopiridina P-EDC= polímero soportado en 1- ( 3-dimetilaminopropil ) 3-etilcarbodiimida EDC = 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida DMF = N, N-dimetilformamida Base Hunig= N, N-Diisopropiletilamina mCPBA meta-ácido cloroperbenzoico 59 azaindol lH-Pirrolo-piridina 4-azaindol lH-pirrolo[3,2-b]piridina 5-azaindol lH-Pirrolo[3,2-c]piridina 6-azaindol 1H-pirrólo [2, 3-c]piridina 7-azaindol lH-Pirrolo[2,3-b]piridina PMB = 4-Metoxibencilo DDQ = 2, 3-Dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona OTf = Trifluorometansulfonoxi NMM = 4 -Metilmorfolina PIP-COPh= 1-Benzoilpiperazina NaHMDS= hexametildisilazida de sodio EDAC = 1- ( 3-Dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida TMS = Trimetilsililo DCM = Diclorometano DCE · = Dicloroetano MeOH = Metanol THF = Tetrahidrofurano EtOAc= Acetato de etilo LDA = Diisopropilamida de litio TMP-Li= 2,2,6, 6-tetrametilpiperidinil litio DME. - = . Dimetoxietano DIBALH= hidruro de diisobutilaluminio HOBT = 1-hidroxibenzotriazol CBZ = Benciloxicarbonilo PCC = clorocromato de piridinio 60 Los procedimientos de síntesis y actividades anti VIH-1 de la 4-alquenil piperidin amida que contienen análogos son las siguientes.

Preparación de los Compuestos de la Invención: Esquema de Reacción A Descripción de la E-tapa D: Como se muestra en el Esquema de reacción A, el intermediario H-W (donde W corresponde a la reivindicación 1 y H es hidrógeno) , puede acoplarse con el ácido QC(0)C(0)OH (que también se describe como Z-OH) usando enlace amida estándar o enlace péptido que forma reactivos de acoplamiento. La combinación de EDAC y trietilamina en tetrahidrofurano o BOPC1 y diisopropil etil amina en cloroformo, se ha utilizado más frecuentemente, pero DEPBT, u otros reactivos de acoplamiento tales como PyBop, podrían utilizarse. Otra condición de acoplamiento útil emplea HATU (L.A.. Carpino et. al. J. Chem. Soc. Chem Comm. 1994, 201-203; A. Virgilio et.al. J.Am. Chem. Soc. 1994, 116,11580-11581). Un procedimiento general para usar este reactivo es ácido (1 equivalente) y H-W-A o sal de HC1 (2 equivalentes) en DMF se agitan a temperatura ambiente durante 61 entre 1 hora y 2 días. Se agrega HATU (2eq) en una porción y luego DMAP (3eq) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 hasta 15 horas (el progreso de la reacción se observa por métodos estándar, esto es, CCD, CL/EM) .La mezcla se filtra a través de papel filtro para colectar el sólido. El filtrado se concentra y se agrega a agua. La mezcla se filtra nuevamente y el sólido se lava con agua. El sólido se combina y se lava con agua. Se conocen muchos reactivos para los acoplamientos de enlace amida por un químico orgánico habilidoso en la técnica, y casi todos estos se aplican para realizar productos de amida acoplados. Como se menciona arriba, el DEPBT ( 3- (dietoxi fos foriloxi ) -1 , 2 , 3-benzotriazin-4 (3H) -ona) y N, N-diisopropiletilamina, comúnmente conocido como base Hunig, representa otro método eficiente para formar el enlace amida (Etapa D) y proporciona compuestos de la reivindicación I. El DEPBT se adquiere de Adrich o se prepara de conformidad con el procedimiento de la Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C . ; Romoff, T . ; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 7, 91-93. Normalmente, un solvente inerte tal como DMF o THF se usa, pero otros solventes apróticos podrán usarse. La reacción de construcción de enlace amida puede llevarse a cabo usando las condiciones preferidas descritas antes, las condiciones EDC descritas a continuación, otras condiciones de acoplamiento descritas en esta solicitud, o 62 alternativamente aplicando las condiciones o reactivos de acoplamiento para la construcción de enlace amida descritas posteriormente en esta solicitud para la construcción de sustituyentes R2-R5. Algunos ejemplos no limitantes específicos se dan en esta solicitud. Alternativamente, el ácido se convertirá al éster metílico usando diazometano en exceso en THF/éter. El éster metílico en THF seco deberá reaccionar con la amida de litio del intermediario H- . La amida de litio de H-W, Li- se forma haciendo reaccionar el intermediario 1 con bistrimetilsililamida de litio en THF durante 30 minutos en un baño enfriado con agua con hielo. Deberá formarse amidas de sodio o potasio similarmente y utilizarse si se desea reactividad adicional. Otros ásteres tales como etilo, fenilo, o pentafluorofenilo podrán utilizarse y se formarían usando metodología estándar. El Esquema de reacción Al describe la reacción de acoplamiento general usando el método de acoplamiento BOP-C1, mientras el Esquema de reacción A2 describe una reacción específica, que tipifica las reacciones de acoplamiento usadas para ser los compuestos de la fórmula l o precursores de los mismos. 63 Esquema de Reacción Al Etapa D Esquema de Reacción A2 Esquema de Reacción A3 Esquema de Reacción A4 Etapa D 64 Esquema de Reacción B H-W Etapa D Como se muestra en los Esquema de reacción B y C, los compuestos de la fórmula I también pueden obtenerse haciendo reaccionar la amina, H-W con un haluro ácido QC(0)C(0)-C1 (también descrito como Z-Cl) normalmente en presencia de una base amina terciaria para proporcionar los compuestos deseados de la invención. Tales reacciones deberán usualmente iniciarse a una temperatura de aproximadamente 2°C y permitir que se entibie hasta temperatura ambiente, pero podrán utilizarse temperaturas inferiores o aún calentamiento si es necesario. La reacción de QC(0)C(0)-C1 (Z-Cl) por la reacción con la H-W-A apropiada en presencia de una amina terciaria (3-10 eq. ) , tal como ordisopropiletilamina trietilamina en un solvente aprótico anhidro tal como diclorometano, dicloroetano , éter dietilico, dioxano, THF, agetonitrilo , DMF o similares a temperaturas en el rango desde 0°C hasta reflujo. Más preferible son el diclorometano, dicloroetano, o THF. La reacción puede observarse por CL/EM. Los ácidos QC(0)C(0)OH (Z-OH) pueden convertirse a 65 los cloruros ácidos QC(0)C(0)-C1 (Z-Cl) usando cloruro de oxalilo en un solvente tal como benceno o cloruro de tionilo, ya sea puro o que contiene cantidades catalíticas de DMF. Las temperaturas entre 0°C y reflujo pueden utilizarse dependiendo del substrato. squema de Reacción H-W Etapa D X = Cl. Br, \ Los procedimientos para el acoplamiento de las piperazina amidas a derivados de oxoacetilo se describen en la Blair, Wang, Wallace, o Wang referencias 93-95 y 106 respectivamente. Las descripciones completas en la patente 6,469,006 otorgada el 22 de octubre del 2002; patente E.U.A. 6,476,034 otorgada el 5 de noviembre del 2002; solicitud de patente E.U.A. número 10/027,612 presentada el 19 de diciembre del 2001, que es una continuación en parte de la E.U.A. número de serie 09/888,686 presentada el 25 de Junio de 2001, (correspondiente a la PCT WO 02/04440, publicada el 17 de Enero de 2002); y solicitud de patente número de serie 10/214,982 presentada el 7 de agosto de 2002, que es una continuación en parte de la E.U.A. número de serie 10/038,306 66 presentada el 2 de enero del 2002 (correspondiente a PCT WO 02/62423 publicada el 15 de Agosto de 2002), se incorporan como referencia en la presente. Los procedimientos usados para acoplar los ácidos indol o azaindol oxoacéticos a las piperazina amidas en estas referencias, pueden usarse análogamente para formar los compuestos de esta invención, excepto que se usan piperidin alcanos en lugar de piperazin benzamidas .

Esquemas de Reacción Generales : El Esquema de Reacción D describe un método útil para preparar los compuestos descritos por H-W donde es como se define en la descripción y reivindicaciones de la invención. Normalmente, esta metodología trabajará mejor cuando D es un grupo que reduce el ??? de los hidrógenos en la porción metileno adyacente. Por ejemplo, ciano, sulfonilo, amido y similares como se especifica en la reivindicación. Uno preferiblemente será porciones arilo o heteroarilo como se describe en la reivindicación 1. También será otros grupos descritos en la reivindicación 1. Las bases alcóxido de. -alcoholes Cl hasta C4 puede utilizarse, pero otras bases tales como litio, sodio, o potasio dialquil amidas o las correspondientes bistrimetilsilil amidas también podrán utilizarse . 67 Preparación de Intermediarios : heteroarilo, aillo, alquilo Intermediario 1 Organometálico = MgBr, Li, CeC!2, ZnBr Como se muestra en el Esquema de Reacción E, además de un reactivo organometálico para una cetona, se - puede proporcionar un alcóxido terciario intermediario que experimenta la protonación y la eliminación del ácido catalizado para formar el enlace doble deseado. Un número de reactivos organometálicos podrá ser suficiente como se muestra, pero un equivalente extra (al menos un total de dos) podrán necesitarse para empezar la desprotección de la amina nitrógeno en muchos casos. Esquema de Reacción F Z = PR3, P(0)Ph2, P(0)(OR)2, SiR3, AsR3 Las condiciones de olefinación estándar, tales como las basadas en Wittig, Horner Emmons, Petersen o Arsenic, pueden usarse para convertir la cetona a los productos deseados. Algunas revisiones generales de esta metodología e instrucciones para usarse, están contenidas en las siguientes referencias: Wadsworth , .S, Jr . , en "Organic Reactions", Dauben, W.G., Ed., Wiley, New York, 1977, 25, 73. McMurry, J.E. Acct. Chem. Res. 1983, 16, 405. Cushman, M . , et al. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 2807. Cuando Z es igual a trifenil fosfina, el butil litio o LDA puede usarse para generar el iluro de fósforo en THF, y luego el iluro se hace reaccionar con la cetona para proporcionar el producto deseado. Los reactivos basados en óxido de fosfinato o fosfina, podrán usarse con bases similares o con metóxido o etóxido de "sodio o potasio en los correspondientes solventes de alcohol.

Esquema de Reacción G 69 Esquema de Reacción H Metal = SnR3, B(OH)2, A»R2, MgBr, y similares Como se muestra en el Esquema de Reacción H, los azaindoles sustituidos que contienen un cloruro, bromuro, yoduro, triflato o fosfonato, experimentan reacciones de acoplamiento con un boronato (reacciones tipo Suzuki) o estanano, para proporcionar azaindoles sustituidos. Los estáñanos y boronatos se preparan por medio de procedimientos de la literatura estándar, o como se describe en las secciones experimental de esta solicitud. Los bromuros, cloruros, triflatos, o fosfonatos de vinilo pueden experimentar el acoplamiento mediado por metal para proporcionar compuestos de la fórmula W-H. Los acoplamientos ¦Still.e o- Suzuki son particularmente útiles. Una discusión detallada de las referencias y las mejores condiciones para estos tipos de acoplamientos mediados por metal, se describe posteriormente en está solicitud donde la discusión se combina con una descripción de cual de estos tipos de 70 reacciones puede también ser útil para funcionalizar los índoles y azaindoles. Cuando Ar es benceno, los materiales de partida están comercialmente disponibles Esquema de Reacción J Alternativamente, los compuestos W-H se pueden preparar por medio de metátesis de olefina usando catalizador de Rodio altamente activo. El material de partida de metileno puede prepararse por medio de una metilación ittig simple de la cetona precursora que se prepara por medio de métodos de la literatura. La metátesis de olefina se lleva a cabo preferiblemente usando 1 % del catalizador de imadazoiliden rutenio bencilideno descrito en la siguiente referencia. La Reacción se lleva a cabo iniciando a bajas temperaturas ( - 4 0 ° ) o similares. Se mezcla el material de me-tileno. de partida con un exceso de olefina (5 hasta 100 equivalentes) y la reacción se entibia hasta ~ 4 0 °C . Synthesis of Symmetrical Trisubstituted Olefins by Cross Metasthesis. Chatterjee, Arnab K. ; Sanders, Daniel P.; Grubbs, Robert H.. Organic Letters ACS ASAP. 71 Las referencias adicionales se enlistan continuación que muestran condiciones adicionales substratos que pueden ser útiles con este catalizador.

Functional group diversity by ruthenium-catalyzed olefin cross-metathesis. Tosté, F. Dean; Chatterjee, Arnab K.; Grubbs, Robert H.. The Arnold and Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, División of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA.

Puré and Applied Chemistry (2002) , 74(1), 7-10. A Versatile Precursor for the Synthesis of New Ruthenium Olefin Metathesis Catalysts. Sanford, elanie S . ; Love, Jennifer A.; Grubbs, Robert H. . Arnold and Mabel Beckman Laboratories for Chemical Synthesis División of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Organometallics (2001), 20(25), 5314-5318.

Olefin metathesis with 1 , 1-difluoroetileno .

Tmkav Tina M . ; Day, Michael W . ; Grubbs, Robert H . .. Arnold and Mabef Beckman Lab. of Chemical Synthesis, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40(18) , 3441-3444.

El Esquema de Reacción K muestra una secuencia en la cual una piperidona se convierte a una olefina monof uncionali zada por medio de olefinación ittig. La bromación y deshidrobromación proporcionan un intermediario de bromuro de vinilo versátil. Este intermediario se acopla al ácido QC(0)C(0)OH con B0PC1 para proporcionar un compuesto de la fórmula I. Este intermediario se funcionaliza luego usando acoplamien os mediados por paladio para boronatos o estáñanos. Las condiciones para estos acoplamientos se describen en esta solicitud.

Esquema de Reacción K El Esquema de Reacción L muestra ejemplos específicos del Esquema de Reacción K general que son algunos de los que se describen en la sección experimental. 73 Esquema de Reacción L El Esquema de Reacción M muestra la forma en que el bromuro de vinilo protector puede convertirse al ácido carboxílico por medio de intercambio de bromuro de litio y la Reacción con dióxido de carbono. Como se describe en esta solicitud y las incorporadas, los ácidos carboxílicos son excelentes precursores para muchos heterocíclicos o amidas. El resto del Esquema de Reacción M muestra la conversión para oxadiazoles funcionalizados . Otra química descrita en esta solicitud describe otros métodos para convertir los ácidos a grupos de diferentes compuestos de la invención. 74 Esquema de Reacción R ' = H. Me, CF3 El Esquema de Reacción N describe un ejemplo más especifico del Esquema de Reacción M.

Esquema de Reacción N 75 El Esquema de Reacción P describe métodos para funcionali zar el bromuro de vinilo para instalar grupos D (o A) . Se describe un acoplamiento Stille modificado o acoplamiento mediado por zinc. Los detalles de estas transformaciones se discuten posteriormente en la sección de acoplamiento de metal.

Esquema de Reacción P El Esquema de Reacción Q describe algunos ejemplos específicos del Esquema de Reacción P.

Esquema de Reacción Q El Esquema de Reacción R describe métodos para la funcionalización del bromuro de vinilo para instalar grupos D (o A) . Se describe un acoplamiento Stille modificado, un acoplamiento mediado por zinc, o un acoplamiento de ácido borónico Suzuki. Un método para convertir el bromuro de vinilo a yoduro de vinilo se muestra. Si el bromuro de 76 vinilo falla para experimentar una Reacción eficiente, el yoduro más activo puede prepararse como un acompañante mejor. Los detalles de estas transformaciones se discuten posteriormente en la sección de acoplamiento en metal.

Esquema de Reacción R n-Buü; l2 El Esquema de Reacción S proporciona ejemplos específicos del Esquema de Reacción R. Esquema de Reacción S 77 El Esquema de Reacción T muestra métodos para convertir el bromuro de vinilo en grupos D más funcionalizados (o A) . Un intermediario de aldehido importante se genera del bromuro de vinilo y puede usarse para generar heteroarilos tales como oxasol por medio de la Reacción con TosMIC.

Esquema de Reacción T El Esquema de Reacción U muestra la forma en que la hidrazida (generada del ácido) puede usarse para preparar oxadiazoles con diferentes sustituyentes . Esquema de Reacción U TBS-CI, imkíazol G R = CH20H DMF 78 El Esquema de Reacción V proporciona ejemplos más específicos del Esquema de Reacción U.

Esquema de Reacción V TBS-CI, imidazol G R = HiOH DMF ^ R = CH,OTBS El Esquema de Reacción W muestra algunos otros métodos para instalar D (o ?) . 79 El Esquema de Reacción X muestra un ejemplo particular donde un heteroarilo funcionali zado, o en este caso arilo, se acopla y después puede ocurrir una funcionali zación adicional (en este caso reducción de un éster a un alcohol).

Esquema de Reacción X El Esquema de Reacción Y proporciona ejemplos más específicos del Esquema de Reacción X. 80 squema de Reacción Los procedimientos para hacer Q(C=0)m-OH ó Q(C=0)m-X (como se define en la fórmula 1 de la descripción de la invención y en los esquemas A-C anteriores) se describen en la presente y en las mismas referencia citadas para la Reacción de acoplamiento (Blair; Wang, Wallace, ó Wang referencias 93-95 y 106 respectivamente) . Los procedimientos adicionales generales para construir el azaindol sustituido Q y Z de la fórmula I e intermediarios útiles para su síntesis, se describe en los siguientes esquemas de reacción. Los siguientes esquemas de reacción proporcionan ejemplos específicos de la metodología que pueden usarse para preparar Q ó Q(CO)m-OH ó derivados en los cuales el ácido se ha 81 convertido a un haluro ácido o éster. Esquema de Reacción la Esquema de Reacción Ib 82 Esquema de Reacción le squema de Reacción Id 25 83 Esquema de Reacción le Etapa A. En los esquemas de reacción la - le se describe la síntesis de un aza indol ó intermediarios de indol, 2a - 2e por medio de la Reacción Bartoli bien conocida en la cual el bromuro de vinil magnesio se hace reaccionar con un grupo arilo o heteroarilo nitro, tal como en la - le, para formar un anillo que contiene nitrógeno de cinco miembros como se muestra. Algunas referencias para detallar cómo se puede llevar a cabo la transformación incluyen: Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett 1989, 30, 2129. b) Chem. Seo. Perkin Trans. 1 1991, 2757. C) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. D) Synthesis (1999), 1594. E) Zhongxing; Yang, Zhong; Meanwell, Nicholas A; Kadow, John F. Wang, Tao. "A General Method for the Preparation of 4- y 6-Azaindoles" . Journal of Organic Chemistry 2002, 67 (7), 84 2345-2347 WO 0262423 15 Agosto 2002 "Preparation y antiviral activity for HIV-1 of substituted azainadoleoxoacetylpiperzazines" Wang, Tao; Zhang, Zhongxig; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. ; Yin, Zhiwei. En un procedimiento preferido, una solución de bromuro de vinil magnesio en THF (normalmente 1.0M pero desde 0.25 hasta 3.0M) se agrega gota a gota a una solución de la nitro piridina en THF a -78° bajo una atmósfera inerte, ya sea de nitrógeno o Argón. Después de que se completó la adición, la temperatura de Reacción se permite que se entibie hasta -20° y luego se agita durante aproximadamente 12 horas antes de apagar con una solución de cloruro de amonio acuoso al 20%. La Reacción se extrajo con acetato de etilo y luego se trabajo de una manera típica usando un agente secante tal como sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio. Los productos generalmente se purifican usando cromatografía sobre gel de sílice. Los mejores resultados generalmente se realizan usando bromuro de vinil magnesio recientemente preparado. En algunos casos, el cloruro de vinil magnesio puede sustituirse por bromuro de vinil magnesio. En algunos casos, los procedimientos modificados pueden proporcionar ocasionalmente un rendimiento aumentado. Un procedimiento de adición inversa algunas veces puede emplearse (la solución de nitropiridina se agrega a la solución de vinil Grignard) . Ocasionalmente, los solventes 85 tales como dimetoxietano o dioxano pueden ser útiles. Un procedimiento en el cual el compuesto nitro en THF se agrega a una solución 1M de bromuro de vinil magnesio en THF a -40°C, puede proporcionar beneficios. Después de completar la Reacción por CCD, la Reacción se apaga con solución acuosa de cloruro de amonio saturada y se purifica por métodos estándar. Una referencia para este procedimiento alternativo está contenida en M.C. Pirrug., M . Wedel, e Y. Zhao et al. Syn Lett 202, 143-145. Los azaindoles sustituidos pueden prepararse por métodos descritos en la literatura o pueden estar disponibles de fuentes comerciales. De. esta manera, hay muchos métodos para sintetizar los intermediarios 2a-2d y los ejemplos específicos son muy numerosos para enlistarse. La metodología para la preparación de muchos compuestos de interés se describen las referencias de Blair, Wang, allace, y Wang 93-95 y 103 respectivamente. Una revisión de la síntesis de 7-azaindoles se ha publicado ( erour et. al. referencia 102) . La síntesis alternativa de aza indol y métodos generales para sintetizar los intermediarios 2 incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en las siguientes referencias (a-k siguientes): a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L.N. Khim.- Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablanche-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt . C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. 86 Pharmacol. 1986. 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45;- e) Yakhontov, L.N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) illette, R.E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I . ; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasnyssen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; a) Spivey, A.C.; Fekner, T. : Spey, S. E . ; Adams, H.J. Org. Chem. 199, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, vol . 52, pg 235-236 y referencias en la presente. Otras referencias están después en esta solicitud. Los intermediarios de indol de partida de la fórmula 2e (Esquema de Reacción le) se conocen o se preparan fácilmente de conformidad con procedimientos de la literatura, tales como aquellos descritos en Gribble, g. (Refs. 24 y 99), Brartoli et al (ref. 36), referencia 37, o en el libro por Richard A. Sundberg en la referencia 40. Otros métodos para la preparación de intermediarios de indol incluyen: síntesis Leimgruber-Batcho (referencia 93); la síntesis Fisher Indol (referencias 94 y 95); el protocolo 2 , 3-recolocación desarrollado por Gassman (referencia 96) ; la combinación de pirróles (referencia 97); cicli zaciones mediadas por estaño (referencia 98); y la ciclización mediada por paladio Larock de 2-alquinil anilina. Muchos otros métodos de la síntesis de 87 indol se conocen y un químico con experiencia típica en la técnica puede localizar fácilmente las -condiciones para la preparación de indol que pueden utilizarse para preparar compuestos de la fórmula I. Etapa B. El intermediario 3a-e puede prepararse por la Reacción del intermediario 2, con un exceso de CICOCOOMe en presencia de AICI3 (cloruro de aluminio) (Sycheva et al, Ref. 26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Scheinker, Yu.N.;; Yakhontov, L.N. Algunas descripciones de los procedimientos exactos para llevar a cabo esta Reacción , están contenidas en a) Zhang, Zhongxmg; Yang, Zhong; Wong, Henry; Zhu, Juliang; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. ; Wang, Tao. "An Effective Procedure for the Acylation of Azaindoles at C-3". J. Org. Chem. 2002, 67(17), 6226-6227; b) Tao Wang et. al. patente EUA 6, 476, 034 B2 "Antiviral Azaindole derivatives" publicada el 5 de Noviembre de 2002; c) W. Blair et al. Solicitud de patente PCT WO 00/76521 Al publicada el 21 de Diciembre de 2000; d) O. Wallace et . al. Solicitud PCT WO) 2/04440A1 publicada el 17 de Enero de 2002. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines . Khim. Geterotsikl . , 1987, 100-106). Normalmente, un solvente inerte tal como CH2CI2 se usa, pero otros tales como THF, Et20, DCE, dioxano, benceno, o tolueno, pueden encontrar aplicabilidad ya sea solo o en mezclas. Otros ésteres de 88 oxalato tales como monoésteres etílicos o bencílicos de ácido oxálico también podrán ser suficientes para cualquier método mostrado antes. Más ásteres lipofílicos facilitan el aislado durante las extracciones acuosas. Los ásteres fenólicos o fenólicos sustituidos (tales como pentaflorofenol) son capaces de dirigir el acoplamiento de H-W-A en la etapa D sin activación. Los catalizadores de ácido Lewis, tales como tetracloruro de estaño, cloruro do titanio IV, y cloruro de aluminio, se emplean en la etapa B con cloruro de aluminio siendo el más preferido. Alternativamente, el azaindol se trata con un reactivo Grignard tal como MeMgl (yoduro de metil magnesio), bromuro de metil magnesio o bromuro de etil magnesio y haluro de zinc, tal como ZnCl2 (cloruro de zinc) ó bromuro de zinc, seguido por la adición de un éster de monocloruro de oxalilo, tal como CICOCOOMe ( clorooxoacetato metílico) u otro éter como arriba, para proporcionar el éster aza-indol glioxilo (Shadrina et al, Ref. 25). Los ésteres de ácido oxálico tales como oxalato metílico, oxalato etílico, o como antes, se usan. Los solventes apróticos tales como CH2CI2, Et2Ü, benceno, tolueno, DCE, o similares, pueden usarse solos o en combinación para estas secuencias. Además de los ésteres de mono cloruro de oxalilo, el cloruro de oxalilo por sí mismos puede hacerse reaccionar con un azaindol y luego reaccionar además con una amina apropiada, tal como H-W-A. 89 Etapa C. La hidrólisis del éster metílico (intermediarios 3a.3e, esquemas de- reacción la-le) proporciona una sal de potasio de los intermediarios 4, que se acopla con las alquenil piperidinas H-W-A como se muestra en la etapa D de los esquemas de reacción la-le. Algunas condiciones típicas emplean hidróxido metanólico o etanólico de sodio seguido por la acidificación cuidadosa con ácido clorhídrico acuoso de molaridad variante, pero HC1 1M se prefiere. La acidificación no se utiliza en muchos casos como se describe arriba para las condiciones preferidas. El hidróxido de litio o el hidróxido de potasio también deberán agregarse cantidades variadas de agua a los alcoholes. Los propanoles o butanoles también podrán usarse como solventes. Las temperaturas elevadas hasta los puntos de ebullición de los solventes pueden utilizarse si las temperaturas ambiente no son suficientes. Alternativamente, la hidrólisis puede llevarse a cabo en un solvente no polar tal como CH2C12 o THF en presencia de Tritón B. Las temperaturas de -78 °C hasta el punto de ebullición del solvente pueden emplearse, se prefiere -10°C. Otras condiciones para la hidrólisis del éster se enlistan en la referencia 41 y tanto esta referencia y muchas de las condiciones de hidrólisis del éster, son bien conocidas por los químicos de experiencia promedio en la técnica . 90 Procedimientos alternativos para etapa B y C: Cloroaluminato de imidasolio : Se ha encontrado que el liquido iónico cloroaluminato de l-alquil-3-alquilimildazolio generalmente es útil en promover la acilación tipo Friedel-Crafts de los índoles y azaindoles. El líquido iónico se genera al mezclar cloruro del l-alquil-3 alquilimidazolio con cloruro de aluminio a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Una relación molar de 1:2 ó 1:3 del cloruro de l-alquil-3-alquilimidazolio al cloruro de aluminio, se prefiere. Un cloroaluminato de imidazolio particular útil para la acilación de azaindol con clorooxoacetato metílico o etílico, es el cloro aluminato de 1-et i 1-3-met il imida zolio . La reacción se realiza normalmente a temperatura ambiente y el éster de azaindolglioxilo puede aislarse. Más convenientemente, se ha encontrado que el éster de glioxilo puede hidrolizarse in situ a temperatura ambiente en un tiempo de reacción prolongado (normalmente durante la noche) para dar el correspondiente ácido glioxilo (intermediarios 4a-4e) para la formación de amida (Esquema de Reacción 2). 91 Esquema de Reacción 2 2a-2e R = Me o Et 3a-3e 4a-4e „ . , , (Indo! o coalndol) (Indpi o azaindol) (Indol o azaindol) Un procedimiento experimental representativo es como sigue: el cloruro de l-etil-3-metilimidazolio (2 equivalentes; adquirido de TCI; pesado bajo una corriente de nitrógeno) se agitó en un matraz de fondo redondo secado al horno a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y se le agregó cloruro de aluminio (6 equivalentes; polvo anhidro empacado bajo argón en ampolletas adquiridas de Aldrich preferidas; pesado bajo una corriente de nitrógeno) . La mezcla se agitó vigorosamente para formar un liquido, que luego se le agregó azaindol (1 equivalente) y se agitó hasta que resultó una mezcla homogénea. A la mezcla de reacción se le agrego gota a gota clorooxoacetato etílico o metílico (2 equivalentes) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió en un baño con agua, y hielo y la reacción se apagó por la adición cuidadosa de un exceso de agua. Se filtraron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron bajo alto vacío para dar el ácido azaindolglioxílico . Para algunos ejemplos, puede requerirse 3 equivalentes del cloruro de 1 -etil-3-metilimidasol y clorooxoacetato. Una referencia más 92 detallada con los ejemplos adicionales está contenida en: Yeung, ap-Sun; Farkas, Michelle E.; -Qiu, Zhilei; Yang, Zhong. Friedel-Crafts acylation of índoles in acidic imida zolium chloroaluminate ionic liquid at room temperature. Tetrahedron Letters (2002), 43(33), 5793-5795. Referencias relacionadas: (1) Welton, T. Chem Rev. 1999; 99, 2071; (2) Surette, J. K.D.; Green, L.: Singer, R.D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594.

Etapa D. Fue como se describe antes. Se notará que en muchos casos las reacciones se describen sólo para una posición del intermediario, tal como la posición R5, por ejemplo. Se entenderá que tales reacciones deberán usarse' en otras posiciones, tal como R2-R4, de los diferentes intermediarios. Las condiciones y métodos de reacción dados en los ejemplos específicos son ampliamente aplicables a compuestos con otra sustitución y otras transformaciones en esta solicitud. Esquemas de reacción 1 y 2 describen los esquemas de reacción generales para tomar apropiadamente los sustituyentes Q (índoles y aza índoles) y convertirlos a los compuestos de fórmula I . Aunque estos esquemas de reacción son muy generales, otras permutaciones tales como portar un precursor o precursores a los sustituyentes R2 hasta R5 a través del Esquema de Reacción, y luego convertirlos al compuesto de la fórmula I en la última etapa, también son métodos contemplados de esta invención. Los ejemplos no limitantes de tales estrategias siguen en los esquemas de reacción posteriores . Las reacciones de construcción de enlace amidas descritas en la etapa D de los esquemas de reacción la-le, podrán llevarse a cabo usando condiciones especializadas descritas en la presente o alternativamente al aplicar las condiciones o reactivos de acoplamiento para la construcción de enlace amida descrita en, Wallace, referencia 95. Algunos ejemplos no limitantes específicos se dan en esta solicitud. Los procedimientos adicionales para sintetizar, modificar y enlazar grupos están contenidos en las referencias 93-95 y 103 o se describen posteriormente.

Esquema de Reacción 3 El Esquema de Reacción 3 proporciona ejemplos más específicos de la transformación previamente descrita en el Esquema de reacción A. Los intermediarios 9-13 se preparan por las metodologías como se describe para los intermediarios 94 lc-5c en el Esquema de Reacción le. El Esquema de Reacción 4 es otra modalidad de las transformaciones descritas en los Esquemas de reacción la-le y 3. La conversión del fenol al cloruro (etapa S, Esquema de Reacción 4) puede realizarse de conformidad con los procedimientos descritos en Reimann, E . , ichmann, P.: Hoefner, G . ; Sci. Pharm. 1996. 64(3), 637-646; y Katrizky, A. R . ; Raccchwal, Smith, T.P.; Steel, P.J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979-984. La etapa T del Esquema de Reacción 4 puede llevarse a cabo como se describe por la etapa A del Esquema de Reacción 1. El intermediario de bromo luego puede convertirse en intermediario de alcoxi, cloro, o flúor como se muestra en la etapa U del Esquema de Reacción 4. Cuando la etapa U es la conversión del bromuro en derivados de alcoxi, la conversión puede llevarse a cabo al hacer reaccionar el bromuro con un exceso de, por ejemplo, metóxido de sodio o metóxido de potasio metanol con sales cuprosas, tales como bromuro de cobre I, yoduro de cobre I, y cianuro de cobre I. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas de entre ambiente y 175°C, pero más posiblemente serán de alrededor de 115°C ó 100°C. La reacción puede correrse en un recipiente a presión o en un tubo sellado para prevenir el escape de los volátiles tales como metanol. Alternativamente, la reacción puede correrse en un solvente tal como tolueno o xileno y el metanol se le permite escapar parcialmente del recipiente de reacción al calentar y luego 95 realizar reflujo al agregar un condensador. Las condiciones preferidas en una escala de laboratorio típica utiliza 3 equivalentes de metóxido de sodio en metanol, CuBr como el catalizador de reacción (0.2 hasta 3 equivalentes con un equivalente siendo referido o menos) , y una temperatura de reacción de 115°C. La reacción se lleva a cabo un tubo sellado o un recipiente de reacción sellado. La reacción de desplazamiento catalizada con cobre de los haluros de arilo por metóxido, se describen detalle en H.L. Et al. 1989, Tetrahedron 45(17) pp5565 hasta 5578 y estas condiciones descritas en la presente también se utilizan en esta solicitud con aza índoles. La conversión del bromuro en derivados de alcoxi también puede llevarse a cabo de conformidad con los procedimientos descritos en Palucki, M. ; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T . ; Komine, M . ; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418. La conversión del bromuro al derivado del flúor (etapa U Esquema de Reacción 4) puede realizarse de conformidad con Antipin, I.S.; Vigalok. A. I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; y Uchibori, Y.; Umeno, M. ; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346. La conversión del bromuro al derivado del cloro (etapa U, Esquema de Reacción 5) puede realizarse de conformidad con los 96 procedimientos descritos en Gilbert, E.J. Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996. 118(23), · 5501; Mongin, 0.; Trecourt, F. ; Godad, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; y O'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346. Las etapas V.W. y X del Esquema de Reacción 4, se llevan a cabo de conformidad con los procedimientos previamente descritos para las etapas B, C, y D del Esquema de Reacción la-le, respectivamente. Las etapas del Esquema de Reacción 4 pueden llevarse a cabo en un orden diferente como se muestra en el Esquema de Reacción 5 y el Esquema de Reacción 6.

Esquema de Reacción 4 Etapa V 97 Esquema de Reacción 5 X = OR, F, Cl Etapa T OH Esquema de Reacción 6 98 Esquema de Reacción 7 R„ = R2-R por azaindoles o R¡-R5 por índoles Q (la mayoría de la definición genérica salvo excepciones específicas para cubetas Rs no es nada R2 no se describe (en el interés de la conveniencia) pero se considera hidrógeno. Otros grupos R2 deberían trabajar similarmente en estas transformaciones dentro de los límites de reactividad de un químico experto en la técnica. R7 es hidrógeno. El esquema de reacción 7 describe un método abreviado para representar las reacciones en el esquema de reacción la-le y genérico Q. Se entenderá, para los propósitos del esquema de reacción 7 y esquemas de reacción adicionales, que Ib se usa para sintetizar 2b-5d, le se proporciona 2c-5c y Id proporciona 2d-5d etc. Los sustituyentes Rx representan para azaindoles R?~R y por índoles R2-R5. En las fórmulas los siguientes esquemas de reacción, uno de los sustituyentes puede describirse, pero se 99 entenderá que cada fórmula puede representar los azaindoles genéricos apropiados o indol, con objeto de mantener la solicitud breve. squema de reacción secuencia resumida en las etapas B-D (mostrado, en el esquema de reacción 9) involucra tratar un aza indol, tal como 16 obtenido por los procedimientos descritos en la literatura o de fuentes comerciales, con MeMgl y ZnCl2, seguido por la adición de CICOCOC1 (cloruro de oxalilo) , ya sea en THF o Et20, para proporcionar una mezcla de un azaindol cloruro de glioxilo, 17a, y un azaindol cloruro de acilo, 17b. La mezcla resultante de azaindol cloruro de glioxilo y azaindol cloruro de acilo, se acopla luego con H-W-A bajo condiciones básicas para proporcionar los productos de la etapa D con una mezcla de los compuestos 18a y 18b, ya sea con uno o dos grupos carbonilo ligando el aza indol y el grupo W. La separación por medio de métodos cromatogréficos que son bien conocidos en la técnica, proporciona el 18a y 18b puro. Estas secuencias se resumen en el esquema de reacción 9 a continuación . Esquema de reacción 9 18a y 18b n = 1 ó 2 Esquema de reacción 101 El esquema de reacción 10 muestra la preparación de un intermediario 7a de indol, la acilación de 7a con un cloruro de etil oxalilo para proporcionar el intermediario 8a, seguido por hidrólisis del éster para proporcionar el intermediario 9a, y una formación de amida para proporcionar el intermediario de 10a. Alternativamente, la acilación de un intermediario indol, tal como 7a', podrá llevarse a cabo directamente con cloruro de oxalilo seguido por una base que media el acoplamiento con H-W-A para proporcionar un intermediario de fórmula 10a' como se muestra en el esquema de reacción 5.

Esquema de reacción 5 Otros métodos para introducción de un grupo aldehido para formalizar el intermediario de la fórmula 11, 102 incluyen reacciones de carbonilación catalizada por metal de transición de bromo apropiada, sulfonato de cloro metano (il), o estanano (il) índoles. Alternativamente, los aldehidos pueden introducirse haciendo reaccionar aniones de indolilo o reactivos Grignard de indolilo con formaldehído y luego oxidar con Mn02 o TPAP/NMO u otros oxidantes apropiados para proporcionar el intermediario 11 . Algunos ejemplos específicos de los métodos generales para preparar aza Índoles o índoles funcionalizados o para intercubrir funcionalmente en índoles aza o índoles que serán útiles para preparar los compuestos de esta invención, se muestra en las siguientes secciones para propósitos ilustrativos. Se entenderá que la invención cubre los azaindoles 4, 5, 6 y 7 substituidos y también índoles en los cuales la metodología mostrada a continuación puede aplicarse a todas las series anteriores, mientras que los otros mostrados a continuación serán específicos para uno o más. Un practicante típico de la técnica puede hacer esta distinción cuando no se delinea específicamente. Se pretenden muchos métodos para aplicarse a todas las series, particularmente instalaciones de grupo funcional o interconversíones. Por ejemplo, una estrategia general para proporcionar la funcionalidad adicional de esta invención es la posición o instalación de un haluro tal como bromo, cloro, o yodo, aldehido, ciano, o un grupo carboxi en el azaindol y 103 luego convertirla a la funcionalidad para los compuestos deseados. En particular, la conversión para heteroarilo, arilo substituido, y grupos amida en el anillo son de particular interés. Las rutas generales para anillos de azaindol funcionali zados se muestran en los esquemas de reacción 7a, 8 y 9. Como se describe en el esquema de reacción 7A, el azaindol, 17, puede oxidarse al correspondiente derivado de N-óxido, 18, usando CPBA (ácido meta-cloroperbenzoico) en acetona o D F (1 equivalente, Haraa et al, ref 29 y Antonini et al, Ref. 34) . El N-óxido, 18, puede convertirse a una variedad de derivados de azaindol sustituidos usando los reactivos bien documentados tales como oxicloruro de fósforo (POCI3) (eq 2, Schnller et al, 30), fluoruro de tetrametilamonio (Me4NF) (eq.3), reactivos Grignard RMgX (R=alquilo o arilo, X= Cl, Br ó I) (eq 4, Shiotani et al, Ref. 31), cianuro de trimetilsililo (TMSCN) (eq. 5, Minakata et al, Ref. 32) o Ac20 (eq. 6, Klemm et al, Ref. 33) . Bajo tales condiciones, un cloro (en 19), flúor (en 20), nitrilo (en 22), alquilo (en 21), grupo aromático (en 21), o hidroxilo (en 24), pueden introducirse al anillo de piridinas. La nitración de N-óxidos de azaindol resulta en la introducción de un grupo nitro al anillo azaindol, como se muestra en el esquema de reacción 8 (eq. 7, Antonini et al, Ref. 34) . El grupo nitro puede posteriormente exhibirse por 104 una variedad de agentes nucleofílicos, tales como OR, NSR1!}2 o SR, en una manera química bien establecida (eq. 8, Regnouf De Vains et al, Ref. 35(a), Miura et al, Ref. 35(b), Profft et al, Ref. 35(c)). Los N-óxidos resultantes, 26, se reducen rápidamente al correspondiente azaindol, 27, usando tricloruro de fósforo (PC13) (eq. 9, Antonini et al, Ref. 34 y Nesi et al, Ref. 36). Similarmente, el N-óxido, nitro sustituido, 25, puede reducirse al azaindol, 28, usando tricloruro de fósforo (eq. 10). El grupo nitro del compuesto' 28 puede reducirse ya sea a hidroxilamina (NHOH) , como en 29, (eq. 11. alser et al, Ref. 37 (a) y Barker et al, Ref. 37(b)) o un grupo amino (N¾) , como en 30, (eq. 12, Nesi et al, Ref. 36 y Ayyangar et al, Ref. 38), seleccionando cuidadosamente diferentes condiciones reductoras.

Esquema de reacción 7A 105 106 La alquilación del átomo del nitrógeno en la posición 1 de los derivados de azaindol puede realizarse usando NaH como la base, DMF como el solvente y un haluro de alquilo o sulfonato como el agente alquilante, de conformidad con un procedimiento descrito en al literatura (Mahadevan et al, Ref. 39) (esquema de reacción 9).

Esquema de reacción 9 En las rutas generales para sustituir el -anillo de azaindol descrito antes, cada proceso puede aplicarse 107 repetidamente y las combinaciones de estos procesos se permite con objeto de proporcionar azaindoles que incorporan múltiples sustituyentes . La aplicación de tales procesos proporciona compuestos adicionales de la fórmula I.

Esquema de reacción La síntesis de 4-amino azaindoles que son precursores útiles para los azaindoles sustituidos en 4, 5, y/o 7 se muestra en el esquema de reacción 10A anterior. La síntesis de 3, 5-dinitro-4-metilpiridina , 32, se describen en las siguientes dos referencias por Achremowicz et.al.: Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst . Chem. Org. Fiz. Politech. Wrocla . 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653-4. En la primera etapa del esquema de reacción 10 A, la reacción con dimetil formamida dimetilacetal en un solvente inerte o puro bajo condiciones para formar precursores Batcho-Leimgruber proporciona el precursor de ciclización 33, como se muestra. No obstante que la etapa se anticipa al trabajo como se muestra, la piridina puede oxidarse al N-óxido antes de la reacción usando un perácido tal como MCPBA o un oxidante más potente tal como 108 meta-trifluorometilo o ácidos meta nitro peroxi benzoicos. En la segunda etapa del esquema de reacción- 10 A, la reducción de grupo nitro usando por ejemplo, hidrogenación sobre catalizador Pd/C en un solvente tal como MeOH, EtOH, ó EtOAc, proporciona el producto ciclizado, 34. Alternativamente, la reducción puede llevarse a cabo usando dicloruro de estaño y HC1, la hidrogenación sobre níquel Raney u otros catalizadores, o usando otros métodos para la reducción nitro tal como los descritos en otro lado en esta solicitud. Un método general para preparar índoles y azaindoles de la invención utiliza la secuencia de reacción Leim-Gruber Batcho como se muestra en el esquema de reacción siguiente: como arriba El aminoindol, 34, puede ahora convertirse a los compuestos de la fórmula I por medio, por ejemplo, de la diazotizacion del grupo amino, y la conversión de la sal diazonio del fluoruro, cloruro o grupo alcoxi. Ver la 109 discusión para tales conversiones en las descripciones para los esquemas de reacción 17 y 18. La conversión de la porción amino en la funcionalidad deseada podrá luego seguirse por la instalación de la porción oxoacetopiperazina por metodología estándar descrita arriba. La sustitución 5 ó 7 del azaindol puede ejecutarse a partir de la formación N-óxido en la posición 6 y la posterior conversión al cloro por medio de condiciones tales como POCl3 en cloroformo, anhídrido acético seguido por P0C13 en DMF, o alternativamente TsCl en DMF. Las referencias de la literatura para estas y otras condiciones se proporcionan en alguno de los últimos esquemas de reacción en esta solicitud. La síntesis del 4-bromo-7-hidroxi o el hidrcxi-4-azaidol protegido se describe a continuación como esto es un precursor útil para los 6-aza índoles 4 y/o 7 sustituido. La síntesis del 5-bromo-2-hidroxi-4-metil-3-nitro piridina, 35, puede llevarse a cabo como se describe en las siguientes referencias: Betageri, R. Beaulieu, P.L:; Linas-Brunet, M; Ferland; J.M.; Cardozo, M . ; Moss, . ; Patel, U . ; Proudfoot, J.R. Sol. Int. PCT WO 9931066, 1999. El intermediario 36 se prepara a partir de 35 de conformidad con el método como se describe para la etapa 1 del esquema de reacción 10A. El PG es un grupo protector hidroxi opcional tal como trialisililo, metilo, bencilo ó similares. El intermediario 37 se prepara luego a partir de 36 por una 1 10 reducción selectiva del grupo nitro en presencia de bromuro y la posterior ciclización como se describe- en la segunda etapa del esquema de reacción 10A. El Fe(OH)2 en DMF con un bromuro de tetrabutilamonio catalítico también puede utilizarse para la reducción del grupo nitro. El bromuro puede luego convertirse al alcoilo usando las condiciones empleadas en la etapa U del esquema de reacción 4. Los compuestos se convierten luego a los compuestos de la fórmula I como arriba. El grupo protector en la posición C-7 puede removerse con TMSI, la hidrogenación origina el caso de las condiciones de desprotección de paladio estándar alilo con objeto de generar el compuesto hidroxi C-7 libre que puede describirse como su tautómero de piridona. Como se describe previamente, el POBr3 o POC13 pueden usarse para convertir el intermediario de hidroxi al intermediario cloro o bromo C-7 respectivamente .

Esquema de reacción Etapa E. El esquema de reacción 14 describe la nitración de un azaindol, 41, (R2=H) . Las numerosas 111 condiciones para nitración del azaindol pueden ser efectivas y se han descrito en la literatura. El · 20¾ en nitrometano seguido por bisulfito de sodio acuoso de conformidad con el método de Bakke, J. M. ; Ranes, E . ; Synthesis 1997, 3, 281-283 podrá utilizarse. El ácido nítrico en acético también puede emplearse como se describe en Kimura, H. ; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H . ; Shigehara, I.; Haga, . ; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700. El ácido sulfúrico seguido por ácido nítrico puede emplearse como en Ruefenacht, K. ; Kristinsson, H . ; Mattem, G. ; Helv Chim Acta 1976, 59, 1593. Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1 1974, 1751 describe el uso de un sistema reactivo basado en Titanio para nitración. Otras condiciones para la nitración del azaindol puede encontrarse en las siguientes referencias: Lever, O.W.J.; Werblood, H. M . ; Russell, R. K. ; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, . ; Van Der Pías, H. C . ; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731.

Esquema de reacción 14 112 squema de reacción Cl, Br, I, OTf, OPO(alqu¡loO)2 Etapa F Como se muestra antes en el esquema de reacción 15, Etapa F, los azaindoles substituidos que contienen un cloruro, bromuro, yoduro, triflato, o fosfato, experimentan reacciones de acoplamiento con un boronato (reacciones tipo Suzuki) o estanano (acoplamiento tipo Stille) para proporcionar índoles o azaindoles substituidos. Este tipo de acoplamiento como se menciona previamente también puede us'arse para funcionalizar haluros, trilatos o fosfonatos de vinilo para agregar grupos D o A o precursores. Los estáñanos y boratos se preparan por medio de procedimientos de estándar de la literatura o como se describe en la sección experimental de esta solicitud. Los índoles substituidos, azaindoles, o alquenos pueden experimentar el acoplamiento mediado por metal para proporcionar compuestos de la Fórmula I en donde R4 es arilo, heteroarilo, o heteroalicíclico por ejemplo. Los intermediarios de índoles o azaindol, (halógenos, triflatos, fosfonatos) pueden experimentar un acoplamiento tipo Stille con heteroaril estáñanos como se 113 muestra en el esquema de reacción 15, o con los correspondientes reactivos de vinilo, como se describe en los esquemas de reacción previos. Las condiciones para esta reacción son bien conocidas en la técnica y los siguientes son tres referencias de ejemplo, a) Fariña, V.; Roth, G.P. Recent advances in the Stille reaction; Adv . Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Fariña, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, .J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652, y c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Otras referencias para condiciones de acoplamiento general también están en la referencia por Richard C. Larock Comprehensive Organic Transíormations 2nd Ed. 1999, John iley and Sons New York. Todas estas referencias proporcionan numerosas condiciones a la disposición de aquel experto en la técnica además de los ejemplos específicos proporcionados en el esquema de reacción 15 y en las modalidades específicas. Puede reconocerse que un indol estanano también podrá acoplarse a un haluro o triflato heterocíclico o arilo para construir compuestos de la fórmula I. El acoplamiento Suzuki (Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.) entre un triflato, bromo o cloro azaindol intermediario y un boronato apropiado, también podrá emplearse y algunos ejemplos específicos están contenidos en esta solicitud. Los acoplamientos catalizados por paladio de estáñanos y boronatos entre intermediarios de halo, azaindol o indol o 114 haluros de vinilo o triflatos de vinilo o substrato de vinilo similares, también son posibles y · se han utilizado extensivamente por esta invención. Los procedimientos preferidos para acoplamientos de un cloro o bromo azaindol o haluro de vinilo y un estanano emplean dioxano, estequiométrico o un exceso del reactivo de estaño (hasta 5 equivalentes), 0.1 hasta 1 equivalente de tetraquis trifenil fosfina paladio (0) en dioxano calentado por 5 hasta 15 horas a 110 hasta 120°. Otros solventes tales como DMF, THF, tolueno, o benceno podrán emplearse. Otro procedimiento útil para acoplar un halo indol o azaindol con un tributil heteroarilo apropiado u otro estanano, emplea usualmente un exceso liqero (1.1 eqs) pero hasta varios equivalentes del estanano, 0.1 eqs Cul, 0.1 equivalentes de tetraquis trifenil fosfina paladio (0), todos los cuales se disuelven usualmente en DMF seco (aproximadamente 5 mmol de haluro por 25 mL de DMF, pero esta concentración puede reducirse por las reacciones lentas o incrementarse si la solubilidad es una urgencia) . La reacción se calienta usualmente a una temperatura elevada de alrededor de 90°C y la reacción se corre usualmente en un recipiente de reacción sellado o tubo sellado. Cuando la reacción se completa, usualmente se permite que se enfrie,, se filtra a través de cartuchos SCX de ácido metansulfónico con MeOH para remover el óxido de trifenil fosfina, y luego se purifica por métodos de 1 15 cristalización o cromatográficos estándar. Los Ejemplos de la utilidad de estas condiciones se muestran en el esquema de reacción Z a continuación.

ESQUEMA DE REACCIÓN Z R4 = heteroarilo Alternativamente, el acoplamiento tipo Stille entre un estanano (-1.1 eqs) y un haluro de vinilo, heteroarilo, o arilo puede proceder mejor usando (0.05 hasta 0.1 eq) bvPd2(dba)3 como catalizador y tri-2-furilfosfina (-0.25 eq) como el ligando agregado. La reacción se calienta usualmente en THF o dioxano a una temperatura entre 70 y 90°C. Los procedimientos, preferidos para el acoplamiento Suzuki de un cloro azaindol y un boronato emplean 1:1 DMF agua como solvente, 2 equivalentes de carbonato de potasio como la base estéquiométrica, o un exceso de reactivo de boro (hasta 5 equivalentes), 0.1 hasta 1 equivalente de tetraquis trifenil fosfina paladio (0) calentado por 5 hasta 15 horas a 110 116 hasta 120°. Se emplea ocasionalmente menos agua. Otra condición útil para el acoplamiento de un- heteroarilo o ácido aril borónico a una cantidad estequiomética de haluro de vinilo o triflato utiliza DME como solvente (~.33mmol de haluro por 3mL DME), ~4eq de carbonato de sodio 2M, y 0.05 eq Pd2dba3 calentado en un tubo sellado o un recipiente sellado a 90°C durante ~16h. Los tiempos de reacción varían con el sustrato. Otro método útil para el acoplamiento involucra el uso de acoplar un bromuro o cloruro de arilo, heteroarilo, o vinil zinc acoplado con un haluro de vinilo, arilo, o heteroarilo usando tetraquis trifenil fosfina paladio (0) calentado en THF. Los procedimientos de ejemplos detallados para preparar los reactivos de zinc a partir de haluros por medio de intercambios de bromuro de litio y luego la transmetilación y condiciones de reacción están contenidas en la sección experimental. Si las condiciones estándar fallan, pueden emplearse nuevas condiciones de catalizador especializadas. La discusión en detalles, condiciones, y alternativas para llevar a cabo los acoplamientos mediados por metal descritos arriba, también pueden encontrarse en el libro "Organometallics in Organic Synthesis; A Manual; 2002, 2nd Ed. M. Schlosser editor, John Wiley and Sons, West Sussex, England, ISBN 0 471 984167. Algunas referencias (y las referencias en la presente) describen catalizadores que son útiles para el 117 acoplamiento con cloruros de arilo y heteroarilo que son: Littke,- A. F . ; Dai, C; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M . J. Org . Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S . ; Oíd, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K. ; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J Sol. Int. PCT WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P . ; Singer, R. A.; Yang, B. H . ; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F. ; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; y Bracher, F. ; Hildebrand, D. ; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839. Alternativamente, el boronato o estanano puede formarse en el azaindol por medio de métodos conocidos en la técnica y el acoplamiento realizarse de alguna manera inversa con arilo o heteroarilo basado en halógenos o triflatos. Los agentes de boronato o estanano conocidos pueden adquirirse de fuentes comerciales o prepararse siguiendo los documentos descritos. Los ejemplos adicionales para la preparación de reactivos de estaño o reactivos de boronato están contenidos en la sección experimental, y referencias, 93-95 y 106. 118 Podrán prepararse estáñanos novedosos a partir de una de las siguientes rutas.

Esquema de reacción de estaño-01 Base R3SnCl Anillo aromático—H ? ? anillo aromát ico-SnBu3 Solvente Base = LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLi, t-BuLI Solvente = THF, éter, DME R = Me, Bu Esquema de reacción de estaño-02 Base R3SnCl Anillo aromático—Br, I -> —» anillo aromático-SnBu3 Solvente Base = n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi Solvente = THF, éter, DME R = Me, Bu Esquema de reacción de estaño-03 R3SnCl Anillo aromático—F, Cl, Br, I ? anillo aromático-SnBu3 Solvente 1 19 Solvente = THF, éter, DME R = Me, Bu Esquema de reacción de estaño-04 R3Sn-SnR3 Anillo aromático-Cl , Br, I, OTf ? anillo aromático-SnBu3 Solvente Pd (0) Solvente = Dioxano, Tolueno. R = Me, Bu Esquema de reacción de estaño-05 E = Electrofilo = R'-haluro , R'COCI, ROCOCI, R R"NCOCI, RS02CI, R'NCO, R'NSO, R'NCNR" Solvente = CH2CI2, THF, Eter, DMF R = Me, Bu Base = NaH, BuLI, LOA, K2C03, Et3N, OBU, DMAP, NaHMDS Los reactivos de boronato se preparan como se describe en la referencia 71. La reacción de reactivos de litio o Grignard con trialquil boronatos genera boronatos. Alternativamente, los acoplamientos catalizados por paladio 120 de alcoxi diboro o reactivos de alquil diboro con haluros de arilo o heteroarilo puede proporcionar reactivos de boro para usarse en los acoplamientos tipo Suzuki. Algunas condiciones de ejemplo para acoplamiento de un haluro con (MeO) BB (OMe) 2 utiliza PdC12 (dppf ) , KOAc, DMSO, a 80°C hasta que la reacción se completa cuando se sigue por CCD o análisis CLAR. Los Ejemplos relacionados se proporcionan en la siguiente sección experimental. Los métodos para adición directa de reactivos organometálicos de arilo o heteroarilo para alfa cloro nitrógeno contiene heterociclos o los N-óxidos de nitrógeno que contienen heterociclos, son conocidos y se aplican a los azaindoles. Algunos Ejemplos son Shiotani et. Al. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue et.al. J.Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.

ESQUEMA DE REACCIÓN 12 R4 = NRzRy donde R4 = Cl, Br, I R4 es heteroarilo o amino como se define por la invención 1 121 or 4 = NRzRy donde R4 es bronce cobre neteroan'° 0 amino como se define por 2 la invención y KOH o R4 = NRzRy donde R4 es bronce cobre heteroarilo o amino como se define por y KOH 'a 'nvenc¡on ESQUEMA DE REACCION 13 (R_H es un heteroarilo o amina con N-H libre) Rx = R2-R4por azaindoles o R2-R5 por Índoles H Como se muestra en los esquemas de reacción 12 y 13, una mezcla de halo-intermediario, halo-indol o halo-azaindol, 1-2 equivalentes de polvo de cobre, con 1 equivalente preferido por las series 4-F, 6-azaindol y 2 122 equivalentes por la serie 4-metoxi, 6-azaindol; 1-2 equivalentes de carbonato de potasio, con 1 equivalente preferido para las series 4-F, 6-azaindol y 2 equivalentes por la serie 4-metoxi, 6-azaindol; y 2-30 equivalentes del correspondiente reactivo heterociclico, con 10 equivalentes preferidos; se calentó a 135-160°C durante 4 hasta 9 horas, con 5 horas a 160°C, preferido por la serie 4-F, 6-azaindol y 7 horas a 135°C preferido por la serie 4-metoxi, 6-azaindol. La mezcla de reacción se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtró a través de papel filtro. El filtrado se diluyó con metanol y se purificó ya sea por CLAR preparativa o gel de sílice. En muchos casos, no es necesaria la cromatografía, el producto puede obtenerse por cristalización con metanol. Alternativamente, la instalación de aminas o heteroarilos enlazados a N puede llevarse a cabo calentando a 1 hasta 40 equivalentes de la amina apropiada y un equivalente del cloruro de azaindol apropiado, bromuro o yoduro con bronce cobre (desde 0.1 hasta 10 equivalentes (preferiblemente alrededor de 2 equivalentes) y desde 1 hasta 10 equivalentes de hidróxido de potasio finamente pulverizado (preferiblemente alrededor de 2 equivalentes) . Las temperaturas de 120° hasta 200° pueden emplearse con 140-160° generalmente preferido. Para materiales de partida volátiles, puede emplearse un reactor sellado. La reacción se usa más comúnmente cuando el halógeno se desplaza en la posición 7 123 del 6-aza o 4-azaindol, pero el método puede trabajarse en la serie 5-aza o cuando el halógeno está en una posición diferente (posición posible 4-7). Como se muestra arriba, la reacción puede emplearse en azaindoles insubstituidos en la posición 3 o intermediarios que contienen el dicarbonilo o el dicarbonil piperin alqueno intacto.

Esquema de reacción La preparación de un intermediario de aldehido importante, 43, usando un procedimiento del método adaptado de Gilmore et . Al. Synlett 1992, 79-80, sé muestra en el esquema de reacción 16 anterior. El sustituyente de aldehido se muestra sólo en la posición R4 por el motivo de claridad, y no deberá considerarse como una limitación de la metodología. El intermediario de bromuro o yoduro se convierte en un intermediario de aldehido, 43, por intercambio de metal-halógeno y una reacción posterior con dimetil formamida en un solvente aprótico apropiado. Las bases típicas incluyen, pero 124 no se limitan a, bases de alquil litio tal como n-butil litio, sec-butil litio o tert—butil litio, o un metal tal como metal litio. Un solvente aprótico preferido es THF. Típicamente, la transmetilación se inicia a -78CC. La reacción puede permitirse que se entibie para permitir que la transmetilación se complete dependiendo de la reactividad del intermediario de bromuro. La reacción se vuelve a enfriar hasta -78 °C y se permite que reaccione con metil formamida, (permitiendo que la reacción se entibie puede requerirse para permitir que la reacción se complete) para proporcionar un aldehido que se elabora para los compuestos de la fórmula I. Otros métodos para la introducción de un grupo aldehido para formar un grupo de la fórmula 43 incluye reacciones de carbonilación catalizadas en metal de transición de bromo, trifluoro metano sulfonilo o estanil azaindoles apropiados. Alternativamente, los aldehidos pueden introducirse haciendo reaccionar aniones de indolilo o reactivos Grignard de indolilo con formaldehído y luego oxidarse con MnC>2 o TPAP/NMO u otros oxidantes apropiados para proporcionar el intermediario 43. La metodología descrita en T. Fukuda et.al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 y M. Iwao et . Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031 proporciona métodos para preparar índoles con sustituyentes en la posición 7. La referencia de Fukuda proporciona métodos para la funcional! zación de la posición 125 C-7 de índoles ya sea protegiendo el indol nitrógeno con un grupo 2,2-dietil propanoilo y luego desprotonar la posición 7 con sec/Buli en TMEDA para dar un anión. Este anión puede apagarse con DMF, formaldehído o dióxido de carbono para dar el aldehido, alcohol bencílico, o ácido carboxílico respectivamente, y el grupo protector removerse con t butoxí acuoso. Las transformaciones similares pueden realizarse al convertir Índoles a indolina, litiación en la C-7 y luego la reoxidación por el indol tal como se describe en la referencia de Iwao anterior. El nivel de oxidación de cualesquiera de estos productos puede ajustarse por métodos bien conocidos en la técnica como la interconversión de alcohol, aldehido, y grupos ácidos como se ha estudiado bien. También se entenderá que un grupo ciano puede fácilmente convertirse a un aldehido. Un agente reductor tal como DIBALH en hexano tal como el usado en Weyerstahl, P . ; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177 o alternativamente catecolalano en THF tal como el usado en Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J. M . ; Synlett. 1996, 2, 165-166, fácilmente realizará esta conversión para proporcionar intermediarios tales como 44 (Esquema de reacción 16) . Los métodos para sintetizar los nitrilos se muestran después en esta solicitud. También se entenderá que el alcohol protegido, aldehido o grupo ácido puede presentarse en el azaindol de partida y portarse a través de las etapas 126 sintéticas para un compuesto de la Fórmula I en una forma protegida hasta que pueda convertirse en el sustituyente deseado en Ri hasta R4. Por ejemplo, un alcohol bencílico puede protegerse con un éster bencílico o éter silílico u otro grupo protector de alcohol; un aldehido puede portarse como un acetal, y un ácido puede protegerse como un éster u orto éster hasta la desprotección deseada, y puede llevarse a cabo por métodos de la literatura. squema de reacción 47 Etapa G La etapa 1 del esquema de reacción 17 muestra la reducción de un grupo nitro en el 45 para el grupo amino ¦ de 46. No obstante que se muestra en la posición 4 de la azaindol, la química es aplicable a otros isómeros nitros. El procedimiento descrito en Ciurla, H . ; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371 utiliza hidrazina de níquel Raney para la reducción del grupo nitro en la amina. 127 Robinson, R. P.; Donahue 0, K. M . ; Son, P. S . ; agy, S. D . ; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293 describe el uso de hidrogenación de Níquel Raney para la reducción del grupo nitro para la amina. Condiciones similares se describen por Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M . ; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75 para la misma transformación. Las siguientes dos referencias describen algunos de los reactivos basados en azufre o cloruro de trimetil sililo que pueden usarse para la reducción de un grupo nitro a una amina. Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, .J.; J. Org . Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.J.; Lai, L.L.; Ku, .S.; Lin, P.Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744. La Etapa 2 del esquema de reacción 17 describe métodos generales para la conversión de grupos amino en azaindoles o índoles en otra funcionalidad. El esquema de reacción 18 también describe transformaciones de un amino azaindol en varios intermediarios compuestos de la Fórmula I. El grupo amino de cualquier posición del azaindol, tal como 46 (Esquema de reacción 17), puede convertirse a un grupo hidroxi usando nitrato de sodio, ácido súlfurico, y agua por medio del método de Klemm, L. H . ; Zell, R. ; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773. Bradsher, C. K. ; Brown, F. C; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357 describe cual grupo hidroxi puede alquilarse bajo condiciones estándar o Mitsonobu para formar éteres. El grupo amino puede 128 convertirse directamente en el grupo metoxi por diazotización (nitrato de sodio y ácido) y atrapar con metanol. El grupo amino de un azaindol, tal como 46, puede convertirse al flúor por medio del método de Sánchez usando HPF6, NaN02, y agua por el método descrito en Sánchez, J. P . ; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl . Chem. 1993, 30(4), 855-859. Otros métodos útiles para la conversión del grupo amino al flúor se describen en Rocca, P. ; Marsais, F. ; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940 and Sánchez, J. P.; Rogowski, J.W. ; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215. El grupo amino de la azaindol, 46, también puede convertirse al cloruro por medio de diazotización y desplazamiento del cloruro como se describe en Ciurla, H . ; Puszko, A.; Khim Geterotsiki Soedin 1996, 10, 1366-1371 o los métodos en Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.. ; Grugni, M. ; Rigolio, R.; Fariña, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559 o como en Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T . ; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H . ; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; o como en Lee, T.C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608. El grupo amino del azaindol, 46 también puede convertirse a un bromuro por medio de diazotización y desplazamiento por bromuro como se describe en Raveglia, L.F.; Giardina, G.A..; Grugni, M.; Rigolio, R. ; Fariña, C; 129 J. Heterocycl. Chein. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T. ; Talik, Z . ; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; y Abramovitch, R.A.; Saha, M . ; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765: Esquema de reacción medio de haluro o triflato (de hidroxi) o conversión a ciano (nitrilo), o ácido, luego a compuestos de la Fórmula I 3) Instalación del ácido oxopiperazin acético como se describe.

Las etapas 2 y 3 pueden invertirse como sea apropiado La preparación del 4-amino 4-azaindol y 7-metil-4-azaindol se describe por ahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67. El grupo amino del 4-amino 4-azaindol puede convertirse a halógenos, hidroxi, hidroxi protegido, triflato, como se describe arriba en los esquemas de reacción 17-18 por los compuestos 4-amino o por otros métodos conocidos en la técnica. La protección del nitrógeno indol del 7-metil-4-azaindol por medio de acetilación u otra estrategia seguido por la oxidación del 130 grupo 7 -metí lo con permanganato de potasio o ácido crómico, proporciona el 7-ácido /4-N-óxido. La reducción del N-óxido, como se describe abajo, proporciona un intermediario del cual para instalar varios sustituyentes en la posición R4. Alternativamente, el 4-azaindol precursor que se prepara como se describe en Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67, podrá derivarse en nitrógeno para proporcionar el 1- ( 2 , 2-diet ilbutanoi 1 ) a zaindol que podrá entonces litarse usando TMEDA /sec BuLi como se describe en T. Fukuda et. Al. Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162; seguido por la conversión de la especie litio en el ácido 7 carboxilico o halógeno 7 como se describe. La hidrólisis de la N-amida usando tert butóxido acuoso en THF regenera el indol NH libre que puede ahora convertirse a los compuestos de la Fórmula I. La química usada para funcionalizar la posición 7 también puede aplicarse a la serie 5 y 6 indol. El esquema de reacción 19 muestra la preparación de un 7-cloro- -azaindol , 50, que puede convertirse a los compuestos de la Fórmula I por la química previamente descrita, especialmente el estaño catalizado en paladio y boro con base en la metodología de acoplamiento descrita antes. El cloro nitro indol, 49, está comercialmente disponible o puede prepararse a partir de 48 de conformidad con el método de Delarge, J. ; Lapiere, C. L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188-91. squema de reacción Fórmula I Compuestos El esquema de reacción 20, muestra, a continuación, otra ruta sintética para substituir 4-aza índoles. El 3-aminopirrol , 51, se hace reaccionar para proporcionar la pirrolopiridinona, 52, que luego se reduce para dar el hidroxi azaindol, 53. Las pirrólo [2 , 3-b] piridinas descritas, se preparan de conformidad con el método de Britten, ?.?.; Griffiths, G.W.G. Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278. El hidroxi azaindol, 53, puede luego convertirse al triflato que luego reacciona además para proporcionar los compuestos de la Fórmula I .

Esquema de reacción 132 Compuestos de Fórmula I Las siguientes referencias describen las síntesis del 7 halo o ácido 7 carboxílico, o derivados de 7-amido de 5-azaindol que pueden usarse para construir los compuestos de la Fórmula I. Bychikhina, N.N.; Azimov, V.A.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62; Bychikhina, N.N.; Azimov, V.A.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V.A.; Bychikhina, N.N.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A.C.; Fekner, T . ; Spey, S.E.; Adams , H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922. Los métodos descritos en Spivey et al. (dos referencias precedentes) para la preparación de l-metil-7-bromo-4-azaindol, pueden usarse para preparar la l-bencil-7-bromo-4-azaindol, 54, mostrada a continuación en el esquema de reacción 21. Esto puede utilizarse en acoplamientos Stille o Suzuki para proporcionar el 55, que se desprotege y se deshidrogena para proporcionar el 56. Otros intermediarios de azaindol útiles, tales como derivados de ciano, 57 y 58, los derivados de aldehido, 59 y 60, pueden elaborarse además para los compuestos de Fórmula 133 squema de reacción 1) Hidrogenación Acoplamiento de estaño o Suzuki cianacion Alternativamente, los derivados 7 funcionalizados dé 5 azaindol pueden obtenerse por la funcionalización usando las metodologías de T. Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 y M. Iwao et . Al.. Heterocycles 1992, 34(5), 1031 descritas arriba para los azaindoles 4 ó 6. Las posiciones 4 ó 6 de los 5 azaindoles pueden funcionalizarse usando el azaindol N-óxido. La conversión de índoles a indolinas es bien conocida en la técnica y puede llevarse a cabo como se muestra por los métodos descritos en Somei. M.; Saida, Y.; Funamoto, T . ; Ohta, T. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; . Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031; y Akagi, 134 M . ; Ozaki, K. Heterocycles 1987, 26(1), 61-4. Esquema de reacción 22 La preparación del oxo acetil azaindol u oxo piperidinas con ácidos carboxilicos , puede llevarse a cabo a partir del nitrilo, aldehido, o precursores de anión por medio de hidrólisis, oxidación, o atrapado con C02 respectivamente. Como se muestra en el esquema de reacción 22, la etapa 1, o el esquema de reacción de abajo etapa 12, un método para formar el intermediario de nitrilo, 62, es al desplazar el cianuro de un haluro en el anillo azaindol. El reactivo de cianuro usado puede ser cianuro de sodio, o más preferiblemente cianuro de cobre zinc. Las reacciones pueden llevarse a cabo en numerosos solventes que son bien conocidos en- la -técnica. Por ejemplo, se usa DMF en el caso de cianuro de cobre. Los procedimientos adicionales útiles para llevar a cabo la etapa 1 del esquema de reacción 24 son Yamaguchi, S . ; Yoshida, M . ; Miyajima, I.; Araki, T . ; Hirai, Y.; J. Heterocycl . Chem. 1995, 32(5), 1517-1519 que describe métodos para el cianuro de cobre; Yutilov, Y.M.; Svertilova, I.A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075 que utiliza cianuro de potasio; y Prager, R.H.; Tsopelas, C; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285 que utiliza cianuro de cobre en presencia de MeOS(0)2F. El cloruro o más preferiblemente un bromuro en el azaindol puede desplazarse por cianuro de sodio en dioxano por medio del método descrito en Synlett. 1998, 3, 243-244. Alternativamente, el dibromuro de Níquel, zinc, y trifenil fosfina pueden usarse para activar los cloruros aromáticos y heteroarilo para desplazarse por medio de cianuro de potasio en THF u otro solvente apropiado por los métodos descritos en la solicitud de patente Europea., 831083,1998. La conversión del intermediario ciano, 62, al intermediario ácido carboxílico, 63, se describe en la etapa 2, esquema de reacción 22 o en la etapa al2, esquema de reacción 23. Muchos métodos para la conversión de nitrilos a ácidos son bien conocidos en la técnica y pueden emplearse. Las condiciones apropiadas para la etapa 2 del esquema de reacción 22 o la conversión del intermediario 65 intermediario 66 a continuación, emplean hidróxido de potasio, agua, y un alcohol acuoso tal como etanol. Típicamente, la reacción debería calentarse a temperaturas de reflujo desee uno hasta 100 horas. Otros procedimientos para la hidrólisis incluyen aquellos descritos en: 136 Shiotani, S . ; Taniguchi, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U. K. ; Koomen, G.-J.; Tetrahedron. 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C . ; Bisagni, E . ; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397 ; Macor, J.E.; Post, R . ; Ryan, K . ; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467. El intermediario ácido, 66 (Esquema de reacción 23), puede entonces esterificarse usando condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la reacción del ácido con diazometano en un solvente inerte tal como éter, dioxano o THF, podrá dar el éster metílico. Intermediario 67 puede convertirse luego al intermediario 68 de conformidad con el procedimiento descrito en el esquema de reacción 2. El intermediario 68 puede luego hidrolizarse para proporcionar el intermediario 69.

Esquema de reacción 17,66 18,67 137 Como se muestra en el esquema de reacción 24, etapa a 13 se llevó a cabo otra preparación de los ácidos indoloxoacetilalquenilpiperidina 7-carboxilicos, 69, por la oxidación del correspondiente 7-carboxaldehído, 70. Varios oxidantes son apropiados para la conversión del aldehido al ácido y muchos de estos se describen en textos de química orgánica estándar tales como: Larock, Richard C, Comprehensive organic transformations : a guide to functional group preparations 2nd ed. New York: Wiley-VCH, 1999. Un método preferido es el uso de nitrato de plata u óxido de plata en un solvente tal como metanol acuoso o anhidro a una temperatura de ~25°C o tan alta como reflujo. La reacción típicamente se lleva a cabo durante una hasta 48 horas y se observa típicamente por CCD o CL/EM hasta que se presenta la conversión completa del producto a material de partida. Alternativamente, podrá utilizase KmnC>4 o Cr03/H2S04. Esquema de reacción 138 El esquema de reacción 25 da un ejemplo especifico de la oxidación del intermediario de aldehido, 70a, para proporcionar el intermediario de ácido carboxilico, 69a.

Esquema de reacción 25 Alternativamente, el intermediario 69 puede prepararse por el método de síntesis de nitrilo que se lleva a cabo en un orden alternativo como se muestra en el esquema de reacción 26. La etapa de hidrólisis de nitrilo puede retirarse, y el nitrilo llevarse a la síntesis para proporcionar un nitrilo que puede hidrolizarse para proporcionar el ácido libre, 69, como arriba. Esquema de reacción 26 139 Esquema de reacción Etapa H La conversión directa de los nitrilos, tal como 72, a amidas, tal como 73, que se muestra en el esquema de reacción 27, Etapa H, puede llevarse a cabo usando las condiciones como se describe en Shiotani, S . ; Taniguchi, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (que describe el uso de ácido sulfúrico acuoso); emoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H . ; Waernmark, K. ; Moberg, C; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; y El Hadri, A.; Leclerc, G . ; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635.

Etapa I Por NH2 Shiotani, S.; Taniguchi, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.--J.; Tetrahedron 19.94, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C; Bisagni, E . ; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467. 140 Etapa J Esquema de reacción El siguiente esquema de reacción (28?) muestra un ejemplo para la preparación de 4-fluoro-7 substituido azaindoles a partir de materiales de partida conocidos. Las referencias para la síntesis de indol Bartoli se mencionan anteriormente. Las condiciones para la transformación a los nitrilos, ácidos, aldehidos, heterociclos y amidas también se han descrito en esta solicitud. Esquema de reacción 28A ya sea: Pr Tetrahedron Letters 986, 27,837. Preparado como en la E.U.A. 5,811,432 141 o metil piperazina acoplada como arriba C-7 Heterociclos C-7Amidas C-7 Acido C-7 Aldehido C-7 Heterociclos 142 condiciones para la Io, 2° y 3o formación de ligado de amida como se muestra en los esquemas de reacción 28 y 29 que proporcionan compuestos tal como aquellos de la Fórmula 73. Las condiciones de reacción para la formación de enlaces amida abarcan cualesquiera de los reactivos que generan un intermediario reactivo para la activación de ácido carboxilico para la formación de amida, por ejemplo (pero no limitado a), haluro de acilo, de carbodiimida, sal de acil iminio, anhídridos simétricos, anhídridos mezclados (incluyendo anhídridos mezclados fosfónicos/fosfínicos ) , ésteres activados (incluyendo éster silílico, éster metílico y tioéster) , carbonato de acilo, acil azida, sulfonato de acilo y sal de aciloxi N-fosfonio. La reacción de los ácidos carboxílicos indol con aminas para formar amidas, puede mediarse por condiciones de formación de amida estándar descritas en la técnica. Algunos ejemplos para la formación de enlace de amida se enlistan en las referencias 41-53 pero esta lista no es limitante. Algunos reactivos de acoplamiento de ácido carboxilico a amina que son aplicables son EDC, Diisopropilcarbodiimida u otras carbodiimidas, PyBop (benzotriazoliloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato ) , 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato (HBTU) . Un método particularmente útil para el ácido azaindol 7-carboxílico a reacciones de amida, es el uso de carbonil imidazol como el 143 reactivo de acoplamiento como se describe en la referencia 53. La temperatura de esta reacción puede ser tan baja como en la citada referencia, desde 80°C (o posiblemente menor) hasta 150°C o mayor. Una aplicación más especifica se describe en el esquema de reacción 30.

Esquema de reacción 30 Los siguientes cuatro métodos generales proporcionan una descripción más detallada para la preparación de indolcarboamidas y estos métodos se emplean para la síntesis de los compuestos de la Fórmula I.

Método 1 : A una mezcla de un intermediario ácido, tal como 75, (1 equiv) , una amina apropiada (4 equiv. ) y DMAP .1 tp 1 eq CH2C12 disuelto (1 mL) se agregó EDC (leq). La mezcla resultante deberá agitarse a temperatura ambiente durante -12 horas, y luego se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH, y se sometió a purificación CLAR preparativa de fase inversa . 144 Método 2 : A una mezcla de una amina apropiada (4 equiv.) y HOBT (16 mg, 0.12 mmol) en THF (0.5 mL) deberá agregarse un intermediario ácido, tal como 74, y NMM ~leq, seguido por EDC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los volátiles se evaporaron in vacuo; y el residuo se disolvió en MeOH y se sometió a purificación CLAR preparativa de fase inversa.

Método 3: A una mezcla de un intermediario ácido, Lal como 74, amina (4 equiv.) y DEPBT (preparado de conformidad con Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C; Todd, R. ; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91; en DMF, se le agregó TEA. La mezcla resultante deberá agitarse a temperatura ambiente durante 12 horas; y luego diluirse con MeOH y purificarse por CLAR preparativa de fase inversa.

Método 4 : Una mezcla de un intermediario ácido, tal como 74, y de" 1, 1-carbonildiimidazol en THF anhidro se calentó a reflujo bajo nitrógeno. Después de 2.5 horas, la amina se le agregó y continuó el calentamiento. Después de un periodo adicional de 3~20 horas a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por 145 cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto de la Fórmula I. Además, el ácido carboxílico puede convertirse a un cloruro ácido usando reactivos tales como cloruro de tionilo (puro o en un solvente inerte) o cloruro de oxalilo en un solvente tal como benceno, tolueno, THF, o CH2C12. Las amidas pueden, alternativamente, formarse por la reacción de un cloruro ácido con un exceso de amoniaco, amina primaria o secundaria en una solvente inserte tal como benceno, tolueno, THF, o CH2CI? o con cantidades estequiométricas de aminas en presencia de una amina terciaria Lal como trietilamina o una base tal como piridina o 2 , 6- lutidina . Alternativamente, el cloruro ácido puede hacerse reaccionar con una amina bajo condiciones básicas (usualmente hidróxido de sodio o potasio) en mezclas de solventes que contienen agua y posiblemente un co-solvente miscible tal como dioxano o THF. El esquema de reacción 25B describe una preparación típica de un cloruro ácido y la derivación a una amida de la Fórmula I. Adicionalmente, el ácido carboxílico puede convertirse a un éster preferiblemente un éster metílico o etílico, y luego hacerse reaccionar con una amina. El éster puede formarse por la reacción con diazometano o alternativamente trimetilsilil diazometano usando condiciones estándar que son bien conocidas en la técnica. Las referencias y procedimientos para usar estos u otras reacciones que forman éster pueden 146 encontrarse en la referencia 52 ó 54. Las referencias adicionales para la formación de amidas a partir de ácidos son: Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.3.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F . ; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E . ; J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C; Berrios-Pena, N . ; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H. .; Busso, M.; Tan, C-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharj ee , A.; Mukhopadhyay, R. ; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682. Es bien conocido en la técnica que los heterociclos pueden prepararse a partir de un aldehido, ácido carboxilico, éster del ácido carboxilico, amida del ácido carboxilico, haluro del ácido carboxilico, o porción ciano o enlazado a otro carbono substituido por un bromuro u otro grupo de partida tal como triflato, mesilato, cloruro, yoduro, o fosfonato. Los métodos para preparar tales intermediarios a partir de intermediarios tipificados por el intermediario de ácido carboxilico, 69, intermediario de bromo, 76, o intermediario de aldehido, 70 descrito arriba, se conocen por un practicante químico típico. Los métodos o tipos de heterociclos que pueden construirse, se describen en la 147 literatura química. Algunas referencias representativas para encontrar tales heterociclos y su construcción, se incluyen en la referencia 55 hasta 67, pero no deberá construirse como limitante. Sin embargo, el examen de estas referencias muestra que muchos métodos versátiles están disponibles para sintetizar diversamente heterociclos substituido y es aparente para alguien experto en la técnica que esto puede aplicarse para preparar compuestos de la Fórmula I. Los químicos bien instruidos en la técnica, pueden fácilmente ahora, rápidamente, y rutinariamente encontrar numerosas reacciones para preparar heterociclos, amidas, oximas u otros sustituyentes de los materiales de partida antes mencionados buscando reacciones o preparaciones usando una base de datos electrónica convencional tal como Scifinder (American Chemical Society) , Crossfire (Beilstein) , Theilheimer, o Reaccs (MDS). Las condiciones de reacción identificadas por tal búsqueda, pueden emplearse luego usando los substratos descritos en esta solicitud para producir todos los compuestos divisados y cubiertos por esta invención. En el caso de amidas, las aminas comercialmente disponibles pueden • usarse en la síntesis. Alternativamente, los programas de búsqueda antes mencionados pueden usarse para localizar preparaciones de la literatura de aminas conocidas o procedimientos para sintetizar nuevas aminas. Estos procedimientos se llevan a cabo luego por alguien con 148 experiencia típica en la técnica para proporcionar los compuestos de la fórmula I para usarse como agentes antivirales . Como se muestra abajo en el esquema de reacción 32, etapa al3, los azaindoles substituidos apropiados, tal como el intermediario de bromoazaindol , 76, pueden experimentar acoplamientos mediados por metal con grupos arilo, heterociclos , o vinil estáñanos para proporcionar los compuestos de la Fórmula I en donde R5 es arilo, heteroarilo, o heteroalicíclico, por ejemplo. Los intermediarios de bromoazaindol, 76 (o triflatos o yoduros de azaindol) pueden experimentar acoplamiento tipo Stille con heteroarilestananos como se muestra en el esquema de reacción 32, etapa al3. Las condiciones de esta reacción son bien conocidas en la técnica y las referencias 68-70 así como la referencia 52 proporcionan numerosas condiciones en la adición a los ejemplos específicos proporcionados en el esquema de reacción 14 y en las modalidades específicas puede reconocerse que un indol estanano podrá también acoplarse a una haluro o triflato heterocíclico o arilo para construir compuestos de la. "Fórmula I. El acoplamiento Suzuki (referencia 71) entre el intermediario de bromo, 76, y un boronato apropiado, también podrá emplearse, y algunos ejemplos específicos están contenidos en esta solicitud. 149 Esquema de reacción Esquema de reacción Como se muestra en el esquema de reacción 34, etapa a 14, los intermediarios de aldehido, 70, pueden usarse para generar numerosos compuestos de la Fórmula I. El grupo aldehido puede ser un precursor para cualesquiera de los sustituyentes Ri hasta R5 pero la transformación por R5 se describe arriba para simplicidad. El intermediario de aldehido 70, puede hacerse reaccionar para incorporarse en un anillo como Esquema de reacción 34 150 se describe en las reivindicaciones, o puede convertirse en un grupo aciclico. El aldehido, 70, puede hacerse reaccionar con un reactivo de base Tosmic para generar oxazoles (referencias 42 y 43, por ejemplo) . El aldehido, 70, puede hacerse reaccionar con un reactivo Tosmic y luego una amina para dar imidazoles como en la referencia 72 o el intermediario de aldehido, 70, puede hacerse reaccionar con hidroxilamina para dar una oxima que es el compuesto de la Fórmula I como se describe abajo. La oxidación de la oxima con NBS, hipoclorito t-butilico, o los otros reactivos conocidos, podrá proporcionar el N-óxido que se hace reaccionar con alquinos o ésteres de vinil alcóxido 3 para dar isoxazoles de substitución variada. La reacción del intermediario de aldehido 70, con el reactivo conocido, 77 (referencia 70) mostrada abajo bajó condiciones básicas, podrá proporcionar los 4 -aminotritil oxazoles.

La remoción del grupo tritilo proporcionaría 4-amino oxazoles que podrán substituirse por la acilación, alquilación reductiva o reacciones de alquilación o reacciones de formación de heterociclo. El tritilo podrá reemplazarse con un grupo protector alternativo tal como monometoxi tritilo, CBZ, bencilo, o el grupo sililo apropiado 151 si se desea. La referencia 73 demuestra la preparación de oxazoles que contiene una porción trifluorometilo y las condiciones descritas en la presente demuestran la síntesis de oxazoles con grupos metilo fluorados adjuntos a este. El aldehido podrá también hacerse reaccionar con un metal o Grignard (alquilo, arilo, o heteroarilo) para generar alcoholes secundarios. Estos podrían ser efectivos o podrán oxidarse a la cetona con TPAP o Mn02 o PCC, por ejemplo, para proporcionar cetonas de la Fórmula I, que podrán utilizarse para tratamiento o hacer reaccionar con reactivos de metal para dar alcoholes terciarios, o alternativamente convertirse a oximas por la reacción con clorohidratos de hidroxilamina en solventes etanólicos. Alternativamente, el aldehido podrá convertirse a las bencil aminas por medio de aminación reductiva. Un ejemplo de la formación de oxazol por medio de reactivo Hidróxido, se muestra a continuación en el esquema de reacción 35. La misma reacción trabajaría con aldehidos en otras posiciones y también en la serie azaindol 5 y 6.

Esquema de reacción 35 152 El esquema de reacción 36 muestra en la etapa a 15, un intermediario ciano, tal como 62, que podrá convertirse directamente a los compuestos de la Fórmula I por medio de la formación de heterociclo o la reacción con reactivos organometálicos . Esquema de reacción 36 i El esquema de reacción 37 muestra un método para la acilación de un intermediario de cianoindol de la Fórmula 65 con cloruro de oxalilo, que podría dar el cloruro ácido, 79, que podrá luego acoplarse con la amina apropiada en presencia de una base para proporcionar 80. Esquema de reacción 37 El intermediario de nitrilo, 80, podrá convertirse al tetrazol de la Fórmula 81, que podrá luego alquilarse con trimetilsilildiazometano para dar el compuesto de la Fórmula 82 (Esquema de reacción 38). squema de reacción La alquilación del tetrazol con haluros de alquilo podría llevarse a cabo antes de la acilación del azaindol como se muestra en el esquema de reacción 39. El intermediario 65 podrá convertirse a tetrazol, 83, que podrá alquilarse para proporcionar el 84. El intermediario 84 podrá luego acilarse e hidrolizarse para proporcionar el 85, que podrá someterse a las condiciones de formación de amida para proporcionar el 86. El grupo adjunto al tetrazol puede ser completamente diverso y todavía exhibe una potencia impresionante . 154 Esquema de reacción 39 El esquema de reacción 40 muestra que un oxadiazol, tal como 88, puede prepararse por la adición de hidroxilamina al nitrilo, 80, seguido por el cerrado del anillo del intermediario 87 con fosgeno. La alquilación del oxadiazol, 88, con trimetilsilildiazometano, podría dar el compuesto de la Fórmula 89. Esquema de reacción 40 Un 7 -cianoindol , tal como 80, podrá convertirse 155 eficientemente el éster de imidato bajo condiciones Pinner convencionales usando 1,4-dioxano como el solvente. El éster imidato puede hacerse reaccionar con nucleófilos de nitrógeno, oxigeno y azufre para proporcionar los índoles C7-substituidos , por ejemplo: imidazolinas, bencimidazoles , azabencimidazoles, oxazolinas, oxadiazoles, tiazolinas, triazoles, pirimidinas y amidinas etc. Por ejemplo, el imidato puede hacerse reaccionar con acetil hidrazida con calentamiento en un solvente no participante tal como dioxano, THF, o benceno, por ejemplo. (base acuosa o base acuosa en un solvente alcohólico, puede ser necesario que se agregue para efectuar la ciclización deshidratante final en algunos casos) para formar una metil triazina. Pueden usarse otras hidrazinas. Las triazinas también pueden instalarse por medio de acoplamiento de estanil triazinas con 4,5,6, o 7-bromo o cloro azaindoles. Los ejemplos dan un ejemplo de la formación de estos heterociclos .

Referencias : (1) Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531. '(2) Czarny, A-.; Wilson, W. D.; Boykin, D.W.J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393. (3) Francesconi ,. I.; Wilson, W.D.; Tanious, F.A.; Hall, J.E.; Bender, B . C . ; Tidwell, R.R.; McCurdy, D.; Boykin, D.W.J. Med. Chem. 1999, 42, 2260. 156 El esquema de reacción 41 muestra que la adición de hidroxilamina o ácido hidroxilamina acético al intermediario de aldehido 90 puede dar oximas de la Fórmula 91.

Esquema de reacción 41 Un ácido puede ser un precursor para los sustituyentes Ri hasta R5 cuando se ocupa la posición correspondiente tal como R5 como se muestra en el esquema de reacción 42. 157 Esquema de reacción 41a (continuación) Esquema de reacción Un intermediario ácido, tal como 69, puede usarse como un precursor versátil para generar numerosos compuestos substituidos. El ácido podrá convertirse al bromuro de hidrazonilo y luego un pirazol por medio de la referencia 74. Un método para la síntesis de heterociclo general podría convertirse al ácido para una alfa bromo cetona (ref 75) por 158 la conversión al cloruro ácido usando métodos estándar, reacción con diazometano, y finamente reacción con HBr. La alfa bromo cetona podrá usarse para preparar muchos compuestos diferentes de la Fórmula I como pueden convertirse a muchos heterociclos u otros compuestos de la Fórmula I. Las alfa amino cetonas puede prepararse desplazando el bromuro con las aminas. Alternativamente, la alfa bromo cetona podrá usarse para preparar heterociclos no disponibles directamente del aldehido o ácido. Por ejemplo, usando las condiciones de Hulton en la referencia 76 para reaccionar con la alfa bromo cetona, podría proporcionar oxazoles. La reacción de la alfa bromocetona con urea por medio de los métodos de la referencia 77, podría proporcionar 2-amino oxazoles. La alfa bromocetona también podrá usarse para generar furanos usando beta ceto ésteres (ref 78-80) u otros métodos, pirróles (de los beta dicarbonilos como en la ref 81 o por métodos Hantsch (ref 82) tlazoles, isoxazoles e imidazoles (ref 83) ejemplo usando procedimiento de la literatura. El acoplamiento del cloruro ácido antes mencionado con la N-metil-O-metí1 hidroxil amina podría proporcionar una "amina Weinreb" que podrá ¦ usarse para reaccionar con alquil litio o reactivos Grignard para generar cetonas. La reacción del anión Weinreb con un dianión de una hidroxil amina, podría generar isoxazoles (ref 84) . La reacción con un litio acetilénico u otro carbanión, podría generar alquinil indol cetonas. La 159 reacción de este intermediario de alquinilo con diazometano u otros compuestos diazo, podría dar pirazoles (ref 85) . La reacción con azida o hidroxil amina podría dar heterociclos después de La eliminación del agua. Los óxidos de nitrilo podrían reaccionar con la alquinil cetona para dar isoxazoles (ref 86) . La reacción del ácido inicial para proporcionar un cloruro ácido usando, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo o trifenil fosfina/ tetracloruro de carbono proporciona el intermediario útil como se nota arriba. La reacción del cloruro ácido con un isocianuro substituido en éster alfa y base, podría dar oxazoles 2-substituidos (ref 87) . Estos podrán convertirse a aminas, alcoholes, o haluros usando reducciones estándar o recolocación del tipo Hoffman/Curtiu.s . El esquema de reacción 43 describe la química alternativa para instalar la porción oxoacetil alquenilpiperidina en la posición 3 de los azaindoles. La etapa A''' en el esquema de reacción 43, describe la reacción con formaldehído y dimetilamina usando las condiciones en Frydman, B . ; Despuy, .E.; Rapoport, H . ; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530 proporcionando el compuesto de dimetilamino mostrado . La Etapa B' ' ' muestra que el desplazamiento con cianuro de potasio podría proporcionar el derivado ciano de conformidad con el método descrito en Miyashita, . ; Kondoh, 160 K. ; Tsuchiya, ?. ; Miyabe, ? . ; Imanishi, ?.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935 o en Kawase, M . ; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R.T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946. La misma transformación podrá llevarse a cabo también usando TMSCN y una fuente de fluoruro de tetrabutilamonio como en Iwao, M . ; Motoi, O.; Tetrahedron Lett . 1995, 36(33), 5929-5932. También podrá utilizase cianuro de sodio. Esquema de reacción 43 • ." . La Etapa C ' ' del esquema de reacción '43 describe que la hidrólisis del nitrilo con hidróxido de sodio y metanol podría proporcionar el ácido por medio de los métodos descritos en Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932, por ejemplo. Otras condiciones de 161 hidrólisis básicas usan NaOH o KOH como se describe en Thesing, J. ; et al.; Chem. Ber. 1955, 88, 1295 y Geissman, T.A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916. El uso de enzima nitrilasa para realizar la misma transformación, se describe por Klempier N, de Raadt A, Griengi H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992 29, 93, y puede aplicarse. La Etapa D' ' ' del esquema de reacción 43 describe una hidroxilación alfa que puede realizarse por métodos como se describe en Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R.A.; dark, J.S.; Holmes, A.B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401 (KN(T S>2 y luego camforsulfoniloxaziridina u otra oxaziridina; y Davis, F.A.; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389. La Etapa E' ' ' del esquema de reacción 43 muestra métodos para la oxidación del éster alfa hidroxi para la cetona que puede realizarse de conformidad con los métodos descritos en ohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J. ; Synth. Coram. 1995, 25 (14), 2051-2059. Un método preferido para la etapa E' ' ' es el de Ma, Z . ; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1-991, - 56(21), .6110-6114 que utiliza 4- (NH-Ac) -TEMPO en un solvente tal como CH2CI2 en presencia de ácido para toluensulfónico . El método descrito en Corson, B.B.; Dodge, R.A.; Harris, S.A.; Hazen, R.K.; Org. Synth. 1941, I, 241 para la oxidación del éster alfa hidroxi a la cetona usa Kmn04 162 como oxidante. Otros métodos para la oxidación del éster alfa hidroxi a la cetona incluye aquellos descritos en Hunaeus, ; Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Aeree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; and Claisen, ; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846. La Etapa F' ' ' del esquema de reacción 43 describe las reacciones de acoplamiento que pueden llevarse a cabo como se describe previamente en la solicitud y por un método preferido que se describe en Li, H . ; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T . ; Goodman, M. Organic Lett., 1999, I, 91-93 y emplea 3- (Dietoxifosforiloxi) -1, 2, 3-benzotriazin- (3H) -ona (DEPBT) ; un nuevo reactivo de acoplamiento con una resistencia remarcable a la racemización .

Esquema de reacción El esquema de reacción 44 describe la preparación de los compuestos de la Fórmula I por acoplamiento H C(0)A al 163 ácido como se describe en la Etapa F' ' ' del esquema de reacción 43, seguido por hidroxilación como en la Etapa D' ' ' del esquema de reacción 43 y oxidación como se describe en Etapa E' ' ' del esquema de reacción 43. Esquema de reacción 45 164 El esquema de reacción 45 describe un método para la preparación que podrá usarse para obtener los compuestos amido de la Fórmula I. La Etapa G' representa la hidrólisis del éster, seguido por la formación de amida (Etapa H' como se describe en la Etapa Y ' 1 ' del esquema de reacción 43) . La Etapa I' del esquema de reacción 45 describe la preparación del N-óxido que podrá realizarse de conformidad con los procedimientos en Suzuki, H.; Iwata, C; Sakurai, K. ; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M. ; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H . ; Yokoyama, Y.; Miyagi, C . ; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; y Ohmato, T.; Koike, K. ; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390. La cianación del N-óxido es como se muestra en la Etapa J' del esquema de reacción 45 que puede realizarse de conformidad con Suzuki, H.; Iwata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K . ; Takahashi, H.; Hanada, M. ; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606 y Suzuki, H . ; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172. La hidrólisis del nitrilo para el ácido se describe en la Etapa K' del esquema de reacción 45 de conformidad con los procedimientos tal como Shiotani, S.; Tanigucchi, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett . 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004- 165 2009; y El Hadri, A.; Leclerc, G. ; J. Heterocycl . Chem. 1993, 30(3), 631-635. La Etapa L' del esquema de reacción 45 describe un método que podrá utilizarse para la preparación de compuestos amido de la Fórmula I a partir del derivado ciano que puede realizarse de conformidad con los procedimientos descritos en Shiotani, S.; Taniguchi, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C; Bisagni, E . ; Heterociclos 1994, 38(2), 391-397 ; y Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467. La Etapa M' del esquema de reacción 45 muestra a método que podrá usarse para la preparación de compuestos amido de la Fórmula I a partir del derivado ácido que puede realizarse de conformidad con los procedimientos descritos en Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F. ; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C; Berrios-Pena , N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M . ; Tan, C-K. ; Voorman, R.L-.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 y Bhattachar ee, A.; Mukhopadhyay, R. ; Bhattacha j ya , A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682. 166 squema de reacción e El esquema de reacción 46 muestra un método que podrá usarse para la síntesis, de un derivado de ácido azaindol acético. La protección del grupo amina podrá efectuarse por el tratamiento con di-tert-butildicarbonato para introducir el grupo t-butoxicarbonil (BOC) . La introducción de la porción oxalato puede entonces realizarse como se muestra en la Etapa A del esquema de reacción 46 de conformidad con los procedimientos descritos en Hewawasam, P.; Meanwell, N.A.; Tetrahedron Lett . 1994, 35(40), 7303-7306 (usando t-Buli, o s-buli, THF) ; o Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M . ; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (usando t-Buli). El intermediario formado así, podrá luego ciclizarse para formar el azaindol como se muestra en la Etapa B del esquema de reacción 46 de conformidad con los procedimientos descritos en Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (usando. 167 TiC13, Zn, DME) ; o Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (usando Zn, exceso Tms-Cl, TÍC13 (cat. ) , MeCN) . El esquema de reacción 49 proporciona otra ruta para los intermediarios de azaindol, que podrá luego be elaborarse además para proporcionar los compuestos de la Fórmula I, tal como los derivados amido mostrados. Las Etapas G' ' y H' ' del esquema de reacción 49 pueden llevarse a cabo de conformidad con los procedimientos descritos en Takahashi, K . ; Shibasaki, K. ; Ogura, K. ; Iida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; y Itoh, N . ; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55. La elaboración del intermediario para el compuesto amido de la Fórmula I, podrá realizarse como se describe previamente por las Etapas I'-M' del esquema de reacción 45.

Esquema de reacción 49 168 El esquema de reacción 50 muestra la preparación de derivados del ácido azaindol oxálico. Los materiales de partida en el esquema de reacción 50 pueden prepararse de conformidad con Tetrahedron Lett . 1995, 36, 2389-2392. Las Etapas A' , B' , C , y D' del esquema de reacción 50 pueden llevarse a cabo de conformidad con los procedimientos descritos en Jones, R.A. ; Pastor, J.; Siró, J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; y Singh, S.K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M. ; Potier, P. ; Dodd, R.H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391. La Etapa E' del esquema de reacción 50 podrá llevarse a cabo de conformidad con los procedimientos descritos en Suzuki, H . ; Iwata, C . ; Sakurai, K. ; Tokumoto, K . ; Takahashi, H . ; Hanada, . ; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H . ; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K. ; Ñames, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C; et al.; Heterocycles 1987, 26, 875; y Hagen, T. J. ; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421. La Etapa F' del esquema de reacción 50 muestra la conversión del fenol al derivado de flúor, cloro o bromo. La conversión del fenol al derivado de flúor podrá llevarse a cabo de conformidad con los procedimientos descritos en Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 169 857; Christe, K. O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; y Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559. La conversión del fenol al derivado de cloro podrá llevarse a cabo de conformidad con los procedimientos descritos en Wright, S. .; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M. ; Guenther, R. ; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E . ; Bak, D.A.; Timony, P.E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H . ; et al.; Chem. Ber. 1962, 95, 523; y Vanallan, J.A. ; Reynolds, G.A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022. La conversión del fenol al derivado de bromo puede llevarse a cabo de conformidad con los procedimientos descritos en Katritzky, A.R.; Li, J. ; Stevens, C.V.; Ager, D.J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J. ; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; iley, G.A.; Hershkowitz, R.L.; Rein, R. . ; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 56, 964; y Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R. ; Org. Syn. 1988, 67, 20. 170 squema de reacción El esquema de reacción 51 describe métodos para la preparación de derivados del ácido azaindol acético ácido por los mismos métodos empleados para la preparación de derivados de ácido azaindol oxálico como se muestra y están descritos en- el esquema de reacción 50 anterior. El material de partida empleado en el esquema de reacción 51 podrá ser preparado de conformidad con J. Org . Chem. 1999, 64, 7788-7801. Las Etapas A", B", C", D", y E" del esquema de reacción 51 podrán llevarse a cabo de la misma manera como se describe 171 previamente por las Etapas A' , B' , C , D' , y E' del esquema de reacción 50. Esquema de reacción 51 El esquema de reacción Z a continuación, muestra que los alquinos pueden instalarse para formar el sustituyente D por medio de un acoplamiento mediado por metal al haluro de vinilo, o triflato. Usualmente se usa un exceso de alquino (2.5eqs, pero también pueden emplearse cantidades estequiométricas o mayores en exceso) . Las condiciones preferidas utilizan alrededor de .05 hasta 0.1 eq de 172 catalizador de paladio ( PdC12 ( PhCN ) 2 y alrededor del doble de equivalent es de Cul con relación al catalizador (.1 hasta 0.2 eqs) . La reacción se calentó durante varias horas a una temperatura de alrededor de 60°C en una amina tal como piperidina. Las alternativas para correr esta reacción incluyen usar condiciones Castro-Stephens, en las cuales la amina primaria, tal como, por ejemplo, butilamina, se usa con Cul, un catalizador de paladio(O), tal como tetraquis trifenilfosfina paladio (O) en un solvente inerte, tal como THF o dioxano. ESQUEMA DE REACCIÓN Z El esquema de reacción ZA proporciona un ejemplo más especifico del esquema de reacción Z. ESQUEMA DE REACCIÓN ZA 173 esquema de reacción ZB abajo muestra un ejemp de como el alquino usado para el constructo D puede funcionali zarse por la primera desprotonación con una base apropiada tal como LDA en THF a baja temperatura, y luego la reacción con un electrófilo apropiado. El dióxido de carbono está en el ejemplo mostrado a continuación para proporcionar un ácido, pero pueden usarse haluros de alquilo, alquil cianoformiatos , o isocianatos para proporcionar la substitución alquilo, ásteres, o amidas respectivamente.

ESQUEMA DE REACCIÓN ZB El esquema reacción ZB1 muestra un ejempl especifico del esquema de reacción ESQUEMA DE REACCION ZB1 El esquema de reacción ZC muestra un esquema de 174 reacción general para sintetizar triazoles enlazados a C del compuesto de la Fórmula I.

ESQUEMA DE REACCION ZC El esquema de reacción ZD describe una versión más exacta del esquema de reacción ZC que es un medio para proporcionar un ejemplo, pero no es limitante. En ambos esquemas de reacción ZD y ZC, R describe sustituyentes como se describe por las reivindicaciones de la invención que un químico de experiencia normal podrá usar en la secuencia de reacción. Los alquilos simples y similares, podrían, por ejemplo, trabajar bien. 175 El esquema de reacción ZE describe un método para preparar Índoles y azaindoles que pueden acoplarse a HWA usando la metodología estándar. ESQUEMA DE REACCION ZE 1 BOCNHNH2. DEPBT r2NE1, DMF, t.r. CI, 1 ,4-dioxano, t.r. 176 R describe una substitución como se describe por las reivindicaciones de la invención. El esquema de reacción ZF proporciona un ejemplo más especifico del esquema de reacción ZE para ilustración.

Los compuestos de la Fórmula I, donde R6 es O, se preparan a partir de los compuestos I donde R6 no es nada agitando con desde 1 hasta 30 equivalentes de un ácido peróxido áctico tal como ácido meta cloroperoxibenzoico, ácido trifluoroacetil peroxibenzoico , ácido fluoroacético peroxibenzoico, o ácido meta nitro peroxi benzoico en un solvente inerte tal como acetato etílico, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, THF, o dioxano. Las temperaturas usualmente son ambiente, pero para substratos sensibles puede usarse temperaturas inferiores, y en algunos casos pueden necesitarse temperaturas ligeramente elevadas, hasta 50° para 177 mejorar la relación de reacción. El ácido peroxi acético generado in situ del ácido acético y peróxido de hidrógeno, puede también encontrar uso. Los compuestos en los cuales R7 no son H pueden prepararse a partir de compuestos o los intermediarios donde R es H por medio de metodología estándar bien conocida para los químicos orgánicos, esto es, alquilación con haluros de alquilo, acilación con cloruros de o anhídridos de ácido, la reacción con cloroformiatos de alquilo o con isocianatos o C1C (0) NRi:LR12. En algunos casos, puede ser ventajoso usar una base agregada y ajustar el solvente tal como diclorometano , 1 , 2-dicloroetano, cloroformo, THF, dioxano, piridina o D F. En otros casos, una base de alquil amina tal como trietilamina o diisopropil etilamina en un solvente tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, THF, o dioxano, puede proporcionar la mejor reacción, en algunos casos, agregar DMAP a las reacciones anteriores, podrá proporcionar un beneficio. En otros casos, la desprotonación del indol NH con hidruro de sodio, hidruro de potasio, o bistrimetilsilil acetamida de litio en THF, dioxano, o DMF, puede necesitarse antes de agregar el reactivo deseado para generar R . Química Experimental Todos los datos de cromatografía líquida (CL) se registraron en un cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS 178 usando un detector SPD-10AV UV-Vis con los datos de espectrometría de masas (EM) determinados usando una plataforma de micromasa para CL en modo de electrorocío .

Método CL/EM (esto es, identificación del compuesto) Columna A columna YMC ODS-A S7 3.0x50 mm Columna ¦ B columna PHX-LUNA C184.6x30 mm Columna C columna XTERRA em C18 4.6x30 mm Columna D columna YMC ODS-A C18 4.6x30 mm Columna E columna YMC ODS-A C18 4.6x33 mm Columna F columna YMC C18 S5 4.6x50 mm Columna G columna XTERRA C18 S7 3.0x50 mm Columna H columna YMC C18 S5 4.6x33 mm Columna I columna YMC ODS-A C18 S7 3.0x50 mm i Columna J columna XTERRA C-18 S5 4.6x50mm Columna K columna YMC ODS-A C18 4.6x33mm Columna L columna Xterra MS C18 5uM 4.6x30mm Columna M columna XTERRA MS C-18 7u .6x50mm Gradiente 100% Solvente A/0% Solvente B to 0% Solvente A/100% Solvente B Tiempo de gradiente: 2 minutos Tiempo de espera 1 minutos Relación de flujo: 5 ml/min Detector de longitud de onda: 220 nm 179 Solvente A: 10% MeOH/90% H2O/0.1% Ácido Trifluoroacético Solvente B: 10% H2O/90% MeOH/0.1% Ácido Trifluoroacético Los compuestos purificados por CLAR preparativa se diluyeron en metanol (1.2 mi) y se purificaron usando los siguientes métodos en un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu LC-10A.

Método CLAR preparativa (esto es, purificación del compuesto) Método de purificación: Gradiente inicial (40% B, 60% A) elevado hasta gradiente final (100% B, 0% A) durante 20 minutos, mantenido durante 3 minutos (100% B, 0% A) Solvente A: 10% MeOH / 90% H2O/0.1% Ácido Trifluoroacético Solvente B: 10% H2O/90% MeOH/0.1% Ácido Trifluoroacético Columna: columna YMC C18 S5 20x100 mm Detector de longitud de onda: 220 nm Procedimientos Generales y de Ejemplo Extraído de las solicitudes de oxoacetil pierazinamida Análogos Los procedimientos descritos en las referencias 93-95 y 106 son procedimientos de ejemplo aplicables para sintetizar los . compuestos de la Fórmula I en esta solicitud, y los intermediarios usados para esta síntesis. Las siguientes guías son ilustrativas pero no limitantes. Los métodos Bartoli generales (bromuro de vinil magnesio) para preparar Índoles o azaindoles funcionalizados, 180 descritos en las solicitudes, pueden utilizarse para preparar índoles o azaindoles nuevos a partir de los aromáticos o heteroaromáticos nitro apropiados para esta solicitud. Por ejemplo, en la PCT/US 02/00455, el procedimiento general para preparar el intermediario 2a (7-cloro-6-azaindol) a partir de 2-cloro-3-nitro piridina, puede considerarse una condición ilustrativa del procedimiento general que puede usarse para preparar azaindoles para esta solicitud. Esto será obvio ya que la misma clase de intermediarios se necesitan para ambas invenciones. Similarmente , el procedimiento general de la misma solicitud para preparar el intermediario 3a, (7-cloro-6azaindol-3-il ) oxoacetato metílico, proporciona detalles experimentales para llevar a cabo la Etapa B de (Esquemas de reacción 1-5 en esta solicitud) . Similarmente, el procedimientos general de la misma solicitud para preparar el intermediario 4a (potasio (7-cloro-6azaindol-3-il) oxoacetato, proporciona un ejemplo del método general para hidrolizar ásteres oxoacéticos (Etapa C de los esquemas de reacción 1-5). Los procedimientos generales para llevar a cabo las etapas de muestra en la serie indol, se proporcionan en las referencias 93 y 95. Un ejemplo de la preparación de la reacción de Bartoli de un indol funcionalizado, se da en la preparación del intermediario 1 de la PCT/US 01/20300 donde la preparación del 4 -fluoro-7-bromo-azaindol se describe a partir de 2-fluoro-5-bromonitrobenceno . Los procedimientos 181 posteriores para la preparación de los intermediarios 2 y 3 describen procedimientos para agregar el oxoacetato de alquilo y luego por la hidrólisis, de éster para proporcionar la sal de carboxilato y luego el ácido carboxilico después de la acidificación. De esta manera, la química descrita en las solicitudes previas incorporadas para preparar intermediarios de azaindol e indol, es obviamente aplicable ya que los compuestos deseados son los mismos. Los procedimientos para llevar a cabo el acoplamiento de los ácidos indol o azaindol oxoacético a las amidas de piperazina, se describen en las referencias 93-95 y 106. Estos pueden usarse como procedimientos para preparar los alquenos de piperidina de esta invención tomando los procedimientos experimentales y substituyendo el alqueno de piperazina en lugar de la amida de piperazina. Esto es posible debido a que ambos grupos tiene una amina libre con actividad relativamente similar y ya que las otras porciones de la piperazin benzamida y la piperidin alquenilo son relativamente no reactivas a muchas condiciones, pueden instalarse similarmente . Por ejemplo, la preparación del intermediario 4 . de la . PCT/US 01/20300 y la preparación del intermediario 5a de la PCT/US 02/00455, describe acoplamiento de la piperazin benzamida o metil piperazin benzamida a un ácido indol o azaindol oxoacético o sal de carboxilato, respectivamente. (El ácido o sal pueden usarse 182 intercambiablemente). Estos mismos procedimientos pueden usarse directamente para la preparación de los compuestos de esta invención al substituir el piperidin alqueno deseado por las piperazin amidas utilizadas en las solicitudes previas. Preparación del intermediario 5a de la PCT/US02 /0 455 puede usarse como un procedimiento para Preparación del intermediario 4 a partir de la PCT/USOl /20300 puede usarse como un procedimiento para Una vez enlazados por medio de un enlace amida similar, las porciones piperazin benzamidas y piperidinil alqueno son relativamente inertes, y de esta manera, las 183 condiciones de reacción usadas para funcionalizar índoles o azaindoles en presencia de piperazin benzamidas, son útiles para llevar, a cabo las .mismas .. transformaciones en presencia de los piperidin alquenos. De esta manera, los métodos y transformaciones descritas en las referencias 93-95 y 106, incluyen los procedimientos experimentales que describen métodos para funcionalizar la porción indol o azaindol en la serie piperazin amida, generalmente son aplicables para la construcción y funcionalización de los piperidin alquenos de esta invención. Estas mismas solicitudes describen métodos generales y preparaciones específicas para obtener reactivos de estanano y ácido borónico para sintetizar los compuestos de la fórmula I . Preparación del Ejemplo 1 a partir de la PCT/US02/00455 Procedimiento de acoplamiento típico boro/paladio puede usarse como un procedimiento para o aún como un procedimiento para 184 Grupo-B(OH)¾ indol o azaindol funcionalizado donde Rx es como se describe para el esquema de reacción 7 Preparación del Ejemplo 39 a partir de la PCT/US02/00455 Un ejemplo del procedimiento de acoplamiento de estanano/paladio típico indol o azaindol funcionalizado 185 donde Rx es como se describe para el esquema de reacción 7 Preparación del Ejemplo 20 a partir de la PCT/USOl/20300 Un ejemplo para mostrar cuales procedimientos de funcionalización de las oxoacetil piperazin benzamidas pueden usarse para llevar a cabo transformaciones similares en los correspondientes piperidin alquenos o aún un procedimiento para indol o azaindol funcionalizado donde Rx es como se describe para el esquema de reacción 7 186 Procedimientos Generales y Preparación de Ejemplos Seleccionados : A. Procedimiento general para la preparación de piperidinas 4-substituidas : Método I-A: Preparación de los intermediarios con la siguiente sub-estructura Método Ejemplo 1 - Preparación del intermediario H-W-a (Donde H es hidrógeno, W corresponde a la reivindicación 1 y a es un identificador para los intermediarios) El NaHMDS (3 mi, 1M en THF) se agregó a una solución de l-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (500 mg) y cianuro de bencilo (352 mg) en THF seco (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo agitando durante 12 horas antes de apagar con MeOH (2 mi) . Después de que los solventes se removieron bajo vacio, el residuo se cargó con 5 mi de TFA y la mezcla 187 resultante se agitó durante 12 horas. Luego, el TFA se removió bajo vacio y el residuo se dividió entre NaHC03 saturado (20 mi) y EtOAc (10 mi). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). La capa orgánica combinada se filtró y se concentró para proporcionar un producto crudo del intermediario H-W-a, que se usó en las reacciones adicionales sin ninguna purificación.

Método I-B: Preparación los intermediarios con la siguiente sub-estructura D = grupo fenilo o heteroarilo A = como se define por los compuestos de la Fórmula I Método Ejemplo 2 - Preparación del intermediario H-W-b El PhMgl (3 mi, 3M en THF) se agregó a una solución de clorohidrato de 4-benzoilpiperidina (200 mg) en THF seco (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo agitando durante 12 horas antes de apagar con MeOH (2 188 mi) . Después de que los solventes se removieron bajo vacío, el residuo se cargó con 5 mi de TFA y la mezcla resultante se agitó durante 12 horas. Luego, el TFA se removió bajo vacío y el residuo se dividió entre NaHCC>3 saturado (20 mi) y EtOAc (10 mi). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi) . La capa orgánica combinada se filtró y se concentró para proporcionar un producto crudo de H-W-b, que se usó en las reacciones adicionales sin ninguna purificación .

Método I-C: Preparación de los intermediarios con la siguiente sub-estructura D = F, Cl, Br A = como se define por los compuestos de la Fórmula I Método Ejemplo 3 - Preparación del intermediario 189 El NaHMDS (0.84 mi, 1M en THF) se agregó a una solución de l-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (139 mg) and ( -clorobencil ) fosfonato de di.fenilo (250 mg) en THF seco (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo agitando durante 12 horas antes de apagar con MeOH (2 mi).

Después de que los solventes se removieron bajo vacio, el residuo se cargó con 5 mi de TFA y la mezcla resultante se agitó durante 12 horas. Luego, el TFA se removió bajo vacio y el residuo se dividió entre aHC03 saturado (20 mi) y EtOAc (10 mi) . La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi) . La capa orgánica combinada se filtró y se concentró para proporcionar un producto crudo de H-W-c, que se usó en las reacciones adicionales sin ninguna purificación .

Método I-D: Preparación de los intermediarios con la siguiente sub-estructura D = Cl, Br, I A = como se define por los compuestos de la Fórmula I 190 Método Ejemplo 4 - Preparación del intermediario H-W-d El bromo (0.21 mi) y DMAP (535 mg) se agregó a una solución de l-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (1 g) en CH2CI2 seco (50 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo agitando durante 12 horas antes de agregarse con MeOH (2 mi) . Después de que los solventes se removieron bajo vacio, el residuo se cargó con 20 mi de TFA y la mezcla resultante se agitó durante 12 horas. Luego, el TFA se removió bajo vacio y el residuo se dividió entre NaHCCh saturado (50 m\) y EtOAc (20 mi) . La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) . La capa orgánica combinada se filtró y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió luego en una solución ¦ mezclada de THF (20 mi) y trietilamina (5 mi) en un tubo sellado. La mezcla se calentó hasta 110°C durante 12 horas. Después de enfriar, los solventes se removieron para proporcionar un producto crudo de H-W-d, que se usó en las reacciones adicionales sin ninguna purificación. 191 Método I-E: Preparación de los intermediarios con la siguiente sub-estructura por medio de reacciones McMurry Método Ejemplo 5 - Preparación del intermediario H-W-003 El tricloruro de titanio (5 g) y DME (60 mi) se agregaron al matraz (250 mi) que se rellenó con nitrógeno. Se grabó el lirio (0.72 g) para abrillantar en metanol, lavando rápidamente en éter de petróleo, y se cortó en pequeñas piezas directamente en la suspensión agitada. La mezcla se puso a reflujo durante tres horas. La mezcla espesa negra se enfrió luego hasta temperatura ambiente, y la N-Boc-piperidin-4-ona (755 mg) y acetofenona (455 mg) disueltas en DME (20 mi) se sometieron a esta. Y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 16 ¦horas ,. La solución Na2C03 saturada (30 mi) y agua (20 mi) se agregaron en la mezcla de reacción después de esto se enfrió hasta temperatura ambiente. Los insolubles se filtraron. Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa 192 acuosa se extrajo luego con cloruro de metileno (3 x 50 mi) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO* . La remoción de los solventes proporcionó un residuo, que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar el producto deseado H-W-003 (410 mg) .

Método I-F: Preparación de los intermediarios con la siguiente sub-estructura por medio de metátesis Método Ejemplo 6 - Preparación del intermediario El catalizador Grubb se le agregó en una solución de N-Boc-4 -metilenpiperidina (100 mg) y l-fluoro-2-vinilbenceno (123 mg) en cloruro de metileno (10 mi). Después de .que la reacción se calentó a 40°C durante 10 horas, el TFA (2 mi) se sometió a la solución a temperatura ambiente y la mezcla resultante se mantuvo agitando durante otras 10 horas. Los solventes se removieron bajo vacío para dar un residuo, que se purificará usando un sistema CLAR preparativo 193 automatizado Shimadzu. Método I-G: Preparación de los intermediarios con la siguiente sub-estructura Ejemplo de Método - Preparación del intermediario H-W-x 194 etapa a Una solución de bicarbonato di-terc-butílico (80 g) en THF (200 mi), se agregó gota a gota en una solución de 1 , 4-dioxa-8-azaspiro [ 4 , 5] decano (50 g) y trietilamina (66.8 mi) en THF (500 mi) durante una hora. Después, la reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante tres horas, los solventes se removieron bajo vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (600 mi) y la solución orgánica resultante se lavó posteriormente con agua (300 mi), NaHC03 al 5% (300 mi) y salmuera (300 mi ) . La capa orgánica se secó luego sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el producto crudo (93 g) que se llevó a cabo en la etapa b sin purificación. etapa b El sec-butil litio (1.3 M en ciclohexano, 168 mi) se le agregó en una solución del producto crudo obtenido en la etapa a y N, , ' , N' -tetrametiletilendiamina (55.3 mi) en THF (1000 mi) gota a gota a -78°C durante dos horas, t el Mel (43 mi) se le agregó cuatro horas después a esta temperatura. Después, la reacción se entibió hasta temperatura ambiente durante' 12 horas, se apagó con agua (300 mi) . La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 500 mi) y la capa orgánica combinada se secó sobre MgSC y se concentró para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (42 g) . 195 etapa c El TFA (132 mi) se agregó al producto (27 g) obtenido en la etapa b a 0°C, seguido por la adición de agua (3 mi) . La mezcla de reacción se calentó luego hasta reflujo durante 2.5 horas. Después de que los solventes se removieron bajo vacio, el residuo se disolvió en EtOAc (30 mi) y éter (60 mi) . La suspensión se dejó en el congelador durante dos horas. Y la filtración final dio la 2-metil-4 -piperidona (16.5 g) . etapa d Una mezcla de 2-met il-4-piperidona (16.3 g) , NaHC03 (9.5 g) y bicarbonato di-terc-butilico (17.4 g) en agua (50 mi) y CHC13 (125 mi) se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. Luego se agregaron 40 mi de agua y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con CHCb (4 x 30 mi) y la capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar la N-Boc-2-metil-4-piperidona (13.3 g) . etapa e El cianuro de bencilo (2.75 g) y N-Boc-2-metil-4-piperidona (5 g) se agregaron en una solución de KOH (3.52 g) en MeOH (23 mi) y la mezcla se agitó a 65°C durante 4.5 196 horas. Luego, los solventes se removieron bajo vacío para proporcionar un residuo que se disolvió en EtOAc (200 mi) . La solución orgánica se lavó con agua y se concentró para dar otro residuo que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar los productos deseados (5.5 g) · etapa f A una solución agitada del producto (5.5 g) obtenido en la etapa e en cloruro de metileno (40 mi) , se le agregó TFA (17.6 mi) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante dos horas antes de remover los solventes bajo vacío. El residuo se dividió entre EtOAc (50 mi) y agua (50 mi) . Después de ajustar el pH hasta 10, la capa acuosa se extrajo por EtOAc (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre gS04 y se concentraron para proporcionar el producto deseado (2.7 g) , que se llevó a la siguiente etapa con purificación.

Método I-H: Preparación de los intermediarios con la siguiente sub- estructura etapa a El NaHMDS (1M en THF, 6.4 mi ) se le agregó en una solución de l-bencil-3-metil-4-piperidona (1 g) y bromuro de bencil trifenilfosfonio (2.56 g) en THF a temperatura ambiente, y la reacción se calentó hasta reflujo durante 12 horas. Después de que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron agua (50 mi) y EtOAc (50 mi) . Las capas orgánica y acuosa se separaron luego y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar un residuo que se llevó a la siguiente etapa con ¦purificación. etapa b El residuo (200 mg) obtenido de la etapa previa se disolvió en una solución de 1 -cloroetilcloroformiato (1 mi) 198 en cloruro de metileno (20 mi), y la reacción se puso a reflujo durante 12 horas. La remoción de los solventes bajo vacio proporcionó un residuo. etapa c El residuo obtenido en la etapa b se disolvió en TFA (2 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se mantuvo agitando durante 12 horas. La concentración posterior bajo vacio proporcionó un residuo que se usó en las siguientes reacciones sin purificación.

Ejemplo de Método 9-Preparación del intermediario H-W-z etapa a El NaHMDS (1M in THF, 6.4 mi) se le agregó en una solución de l-bencil-3-metil-4-piperidona (1 g) y cianuro de bencilo (0.68 mi) y la reacción se agitó a temperatura 199 ambiente durante 12 horas. Después de que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, el agua (50 mi) y EtOAc (50 mi) se agregaron. Las capas orgánica y acuosa se separaron luego y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar un residuo que se llevó a la siguiente etapa con purificación, etapa b El residuo (200 mg) obtenido de la etapa previa se disolvió en una solución de 1-cloroetilcloroformiato (1 mi) en cloruro de metileno (20 mi), y la reacción se puso a reflujo durante 12 horas. La remoción de los solventes bajo vacío proporcionó un residuo, etapa c El residuo obtenido en etapa b se disolvió en TFA (2 mi) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se mantuvo agitando durante 12 horas. La concentración posterior bajo vacío proporcionó un residuo que se usó en las siguientes reacciones sin purificación.

Método I-I: Preparación de los intermediarios con la siguiente sub-estructura 200 Ejemplo de Método 10 - Preparación del intermediario H- W-004 etapa a Una solución de LDA (2M en THF, 13.8 mi) en THF (20 mi), se agregó gota a gota a una solución de bencil metil sulfona (4.27 g) en THF (25 mi) a -30°C. La mezcla de reacción se agitó a -30°C durante una hora antes de agregar la N-Boc-4-piperidona (5 g) en THF (20 mi) gota a gota. Después de una y media hora, la reacción se apagó con HCl 1N (28 mi) . La solución se extrajo con éter (3 x 100 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO¡, se concentró para proporcionar un residuo que se usó en la etapa b sin purificación. 201 Etapa b El MsCl (8 mi) se agregó a una solución enfriada en hielo del residuo obtenido en etapa a y trietilamina (20 mi) en cloruro de metileno (150 mi) durante 15 minutos. La reacción se calentó luego hasta reflujo durante tres horas. Después de que los solventees se removieron bajo vacio, se agregó ua solución de NaHC03 saturado (150 mi), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04/ se concentró para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar el producto deseado (3.1 g) . e-tapa c El producto obtenido en etapa b (2 g) se disolvió en TFA (10 mi) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante una hora. Después de que los solventees se removieron bajo vacío, se agregó solución de NaHC03 saturado para ajusfar el pH hasta 8. La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 50 mi). Después de que el pH de la solución de agua se ajustó hasta 10, la · capa acuosa se extrajo además con cloruro de metileno (3 x 50 mi ) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró para proporcionar un residuo (1.4 g) que se usó en las siguientes reacciones sin purificación . 202 zación de los intermediarios con la siguiente sub-estructura: 203 204 205 206 207 *E1 compuesto se preparó al remover el grupo protector tBoc de la N-BOC- -FENILMETILEN PIPERIDINA comercialmente disponible que puede adquirirse de Arch Corporation, New Brunswick, NJ. Alternativamente, la preparación de ya sea la base libre o la sal de clorohidrato se ha descrito en la literatura de patente: Base libre: Fujita, Kazushi; Murata, Shinobu; Kawakami, Hajime. 1999, JP 11001481 A2 208 Sal del clorohidrato : Kato, Kaneyoshi; Terauchi, Jun; Suzuki, Nobuhiro; Takekawa, Shiro. Sol. Int. PCT (2001), O 0125228 Al .

B . Procedimiento general para la preparación de los productos finales con la siguiente sub-estructura: Método F-A: Preparación de las estructuras rei indicación I a partir de cloruro de acilo Ejemplo 1 - Preparación de compuesto I-a i-a El intermediario H-W-a (160 mg, crudo) y cloruro de indol-3-glioxililo (100 mg) se disolvió en una solución mezclada de THF (10 mi) y trietilamina (1 mi). Después de que la reacción se agitó durante 11 horas, los solventes se 209 removieron bajo vacio y el residuo se purificó usando el Sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para dar el compuesto I-a (6.3 mg) . Método F-B: Preparación de las estructuras en la reivindicación I a partir del ácido Ejemplo 2 - Preparación de compuesto I-b El intermediario H-W-a (235 mg, crudo) , ácido 7-azaindol-3-glioxilico (200 mg, ang et al, U.S. 6476034 (WO 01/62255) referencia 94) y EDAC (280 mg) , se disolvieron en una solución mezclada de THF (10 mi) y trietilamina (1 mi) . Después de que la reacción se agitó durante 11 horas, los solventes se removieron bajo vacio y el residuo se purificó usando el Sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para d-ar el compuesto I-b (2.9 mg) . 210 Caracterización de los compuestos finales de la fórmula I con la siguiente fórmula: 211 212 If F-A 431.44 431.09 (usó Ej emplo Tr=2.53 min 6 columna G t, tiempo de Inici ando% gradiente=3 min B=20, Relación de tiemp flujo=4 mi/min) o de gradí ente= 8 min , 1 » relac ión de flujo = 40 mi/mi n / colum na Xterr e MSC- 18 5 uM 30x10 0 mm) 213 214 215 216 217 Procedimientos Generales para la preparación de pirazoles Los pirazoles 3-substituidos pueden prepararse por medio de las siguientes rutas: Ruta P-A El alquino (1 eq.) se disolvió en una solución 2M de -diazometano (5-10 eq. ) en hexano y la mezcla resultante se calentó hasta 110-115°C durante 12 horas. Después de que la reacción se apagó con MeOH, la remoción de los solventees proporcionó un residuo que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación. 218 Ruta ?·? La metil cetona (1 eq. ) se agregó en una solución de dimetoxi-DMF (5-10 eq.) en D F y la mezcla resultante se calentó hasta 110-115°C durante 12 horas. Los solventes se removieron luego bajo vacio para proporcionar un residuo. El residuo anterior se mezcló con hidrazina (5-10 eq.) en etanol y la reacción se mantuvo a reflujo duranLe 12 horas. La remoción de los solventes in vacuo dio - un- residuo, que se llevó en reacciones adicionales sin purificación.

Ruta P-C H La hidrazina (10-20 eq.) se agregó en una solución de alquenona o alquenal (1 eq. ) en THF y la mezcla resultante se calentó hasta 110-115°C durante 12 horas. Después de que 219 la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó luego un exceso de NÍ02-2H20 (5-10 eq. ) en la mezcla de reacción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los materiales insolubles se filtraron después y se concentraron bajo vacio para proporcionar un residuo que se usó en las reacciones adicionales sin purificación .

Tabla XX Preparación de pirazoles Compuesto ¡Estructura Usó de CLA Tr método (columna ( +H) + o (M+Na) " Pirazolo-001 P -A 0.35 min (columna L) Pirazolo-002 P-A 0.59 min (columna L) 220 221 222 Pirazolo-012 H P-A 0.38 min (columna G) Pirazolo-013 P-A Pirazolo-014 P-A ¦—N \ Pirazolo-015 P-A 0.26 min H (columna L) \ /EM (M+Na) +: Cale . 149.07 HO' > Encontrado 149.11 223 224 225 226 227 Procedimiento general para reticular N-nitrógeno de heterociclos que contienen N (por ejemplo, triazol, pirazol e imidazol , etc) con Haluros de Azaindol o Indol Método G-A: para heterociclos que contienen N con puntos de fusión inferiores a o iguales a 160°C Se combinaron el indol o haluro de azaindol (30 mg, 1 eq.), triazol o pirazol o imidazol (3 - 20 eq. ) , Cu (0.1 -1 eq. ) y K2CO3 (2 - 5 eq.) en un tubo sellado que se desgasificó antes de sellar. La mezcla se calentó hasta 160°C durante 4 - 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se agregó con MeOH (14 mi) y diclorometano (7 mi) . Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar un residuo que se purificó usando el Sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para proporcionar el compuesto deseado.

Método G-B: Para heterociclos que contienen N con puntos de fusión inferiores o superiores a o igual a 160°C El pirazol substituido, imidazol or triazol (> 3 eq. ) se mezclaron con un exceso de HMDS (> o = 10 eq.) o TMS-Cl (> o = 10 eq.) . Después de que la mezcla resultante se calentó hasta 140°C durante 4 - 16 horas, el HMDS o TMS-C1 se 228 removió in vacuo y el residuo se combinó con haluro de indol o azaindol, bajo la condición descrita en el Método G-A para proporcionar los productos deseados.

Ejemplo 25 Preparación del Producto I-N-001 El Compuesto Iy 100 mg), triazol (470 mg) , Cu (28 mg . ) y K2C03 (60 mg), se combinaron en un tubo sellado gue se desgasificó antes de sellar. La mezcla se calentó hasta 160°C durante 6 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se agregó con MeOH (30 mi) y diclorometano (20 mi). Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar un residuo que se purificó usando el Sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para proporcionar el compuesto deseado I-N-001 (18 mg) . 229 Caracterización de los compuestos finales de la fórmula I : Procedimientos Generales para reticular Agentes de Estaño o Borónico con Haluros de Azaindol o Indol (WO-02/062423 publicada el 15 de agosto de 2003) Todos los agentes de estaño o borónicos descritos en WO-02/062423 y sus solicitudes de continuación en parte, 230 se aplican en la construcción de la Fórmula I definida en esta solicitud.

Acoplamiento con agentes de Estaño: A un tubo sellado, el haluro de indol o azaindol (20 mg, 1 eq.), agente de estanilo (1 - 2 eq.) y Pd(Ph3P)4 (0.1-1 eq.) se combinaron en 1.5 mi de dioxano. La reacción se calentó a 110-170°C durante 4 - 16 horas (se requiere un tiempo mucho más corto cuando la reacción se corre en un reactor de microondas . Después de que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vació en 5 mi de agua. La solución se extrajo con EtOAc (4 x 5 mi) . El extracto combinado se concentró in vacuo para dar un residuo que se purificó usando el Sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para dar el compuesto deseado.

Ejemplo 26 Preparación del Ejemplo I-C-001 231 A un tubo sellado, el compuesto Iy (41 g) , tri-butilestaño pirazina (55 mg) y . Pd(Ph3P) 4 (0.3 eq.) se combinaron en 3 mi de dioxano. La reacción se calentó a 150°C durante 5 horas. Después de que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vació en 5 mi de agua. La solución se extrajo con EtOAc (4 x 5 mL) . El extracto combinado se concentró in vacuo para dar un residuo que se purificó usando el Sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para dar el compuesto deseado I-C-001 (6 mg) .

Acoplamiento con ácidos borónicos A un tubo sellado, el haluro de indol o azaindol (20 mg, 1 eq.), ácido borónico (1-5 eq.), Pd(Ph3P)4 (0.1 - 1 eq. ) y K2C03 (2 - 5 eq.) se combinaron en 1.5 mi de DMF o dioxano con o sin 1.5 mi de agua. La reacción se calentó a 110-170°C durante 4 - 16 horas (se requiere un tiempo mucho más corto cuando la reacción se corre en un reactor de microondas) . Después de que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vació en 20 mi de agua. La solución se extrajo con EtOAc (4 x 20 mi) . El extracto combinado se concentró para dar un residuo que se purificó usando el Sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para dar el producto deseado. 232 Ejemplo 32 Preparación del Ejemplo I-C-007 A un tubo sellado, el compuesto Iy(30 mg) , ácido 4- metilsulfonilfenil borónico (42 mg) y Pd(Ph3P)4 (0.3 eq. ) , se combinaron en 3 mi de dioxano. La reacción se calentó a 150°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. Después de que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vació en 20 mi de agua. La solución se extrajo con EtOAc (4 x 20 mi) . El extracto combinado se concentró para dar un residuo que se purificó usando el Sistema , CLAR preparativo automatizado Shimadzu para dar el producto deseado I-C-007 (5 mg) .

Caracterización de los compuestos finales de la fórmula I : 234 235 236 237 238 239 Procedimiento general para la hidrólisis de CN para amida El derivado de nitrilo (40 mg) se disolvió en 0.1 mi de H2SO4 concentrado y la reacción se calentó hasta 40 -100°C durante 1 - 12 horas. Después de que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mi) y metanol (10 mi) . La solución saturada de NaHCC>3 se agregó para ajustar el pH hasta 5. Luego, los solventees se removieron bajo vacio para dar un residuo que se purificó usando el Sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para proporcionar el compuesto deseado.

Ejemplo 47 Preparación de Ejemplo I-A-001 El compuesto Ic (40 mg) se disolvió en 0.1· mi de H2S0 concentrado y la reacción se calentó to 60°C durante tres horas. Después de que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mi) y metanol (10 mi). La solución saturada de NaHCC>3 se agregó para ajustar el pH hasta 5. Luego, los solventees se removieron bajo vacio para dar un residuo que se purificó usando el Sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para proporcionar el 240 compuesto deseado I-A-001 (1.2 mg) . Caracterización de los compuestos finales de la fórmula I : 241 Síntesis de Intermediarios de Vinilpiperidina Adicionales Preparación del éster terc-butilico del ácido 4-(l-Fenil-metilen) -piperidin-l-carboxílico : B A una suspensión de cloruro de benciltrifenilfosfonio (2.24 g, 5.76 mmol) se le agregó n-BuLi (2.3 en hexanos, 3.0 mL, 6.9 mmol) a 0°C. La mezcla se permitió que se agitara durante 30 minutos, después de cuyo tiempo se volvió una solución rojo profundo. A esto se le agregó N-Boc-4-piperidona (0.748 g, 6.05 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se apagó con NH4C1 y se extrajo con EtOAc (X2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron, (H20, salmuera) y se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02/hexano-EtOAc, 4:1) para proporcionar el producto (1.41 g, 90%) como un líquido incoloro que se solidificó en reposo: JH rmn (400 Hz, CDC13) d 7.33-7.29, (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 3.50 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 3.39 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J=5.5 Hz, 2H) , 2.32 (app t, J=5.3, 5.6 Hz, 2H) , 1.47 (s, 9H) . 242 Preparación de éster terc-butí lico del ácido 4 - (1-Bromo 1-fenil-metilen) -piperidin-l-carboxilico: BO A una solución de éster terc-butílico del ácido 4- ( 1-fenil-metilen') -piperidin-l-carboxílico (30.0 g, 0.11 mol) en CHC13 (300 mL) que contiene K2C03 (22.5 g, 0.16 mol), se le agregó una solución de Br2 (5.9 mL, 0.16 mol) en CHC13 (50 mL) a 0°C durante 1 hora. La mezcla se permitió que se agitara durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera), se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo se disolvió en MeOH (300 mL) y una solución de NaOH (75 g, 1.88 mol) en H20 (250 mL) se agregó lentamente, seguido por otros 100 mL de MeOH para mantener la homogeneidad. La mezcla se calentó a 40°C durante 4 horas y luego la mayoría del MeOH se removió in vacuo y la mezcla se extrajo con EtOAc (X3). Las capas, orgánicas combinadas se lavaron, (H20, salmuera), se secaron (Na2SO,j) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02/hexano-EtOAc, 4:1) para proporcionar el producto (36.2 g, 94%) como un sólido amarillo-anaranjado : 243 XH rmn (400 MHz, CDC13) d 7.39-7.27 (m, 5H) , 3.56 (app t, J=5.9, 5.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J=5.9 Hz, 2H) , 2.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.26 (t, J=5.9 Hz, 2H) , 1.49 (s, 9H) .

Ejemplo 48a Preparación de 1- [4- (1-Bromo-l- enil-metilen) -piperidin-1-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : Una solución del éster terc-butílico del ácido 4- ( 1-bromo-l-fenil-metilen) -piperidin-l-carboxilico en HC1 4N-dioxano (10 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se removieron luego in vacuo y el residuo se disolvió en CHCI3 (15 mL) . A esta solución se le agregó ácido 4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il-oxoacético (0.906 g, 3.37 mmol) y base Hunig (2.40 mL, 13.8 mmol). Después de 5 minutos, el BOPC1 (0.950 g, 3.73 mmol) se le agregó como un sólido y la mezcla se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se absorbió luego directamente en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea (SiC>2/EtOAc) para dar el compuesto del título (1.101 g, 71%) como un sólido amarillo: 244 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 12.98 (d, J= 14.2 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J= 12.4, 3.0 Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 6H) , 3.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H) , 3.71 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H), 3.27 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 2.56 (m, 1H) , 2.34 (m, 1H) , 2.20 (m, 1H) . CLEM m/e 484, 486 (M+H)+.

Ejemplo 49a Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (tiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : Una mezcla de 1- [4- ( 1-bromo-l-fenil-metilen) -piperidin-l-il] -2- (4, 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il ) -etano-1 , 2-diona (0.032 g, 0.066 mmol), 2- (tri-n-butilestanil ) tiazol (0.-025 g, 0.066 mmol) y dicloruro de bistrifenilfosfinpaladio (0.001 g, 1 raol%) en THF (4 mL) , se calentó a 90°C en un tubo sellado bajo Ar durante 15 horas. La mezcla enfriada se diluyó luego con EtOAc, se lavó (KF 1M, salmuera), se secó (Na2S04) y se evaporó para dar un aceite amarillo claro. La 245 purificación por CLAR preparativa proporcionó el producto (0.011 g, 34%) como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 9.38 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 3.5, 4.5 Hz, 1H) , 7.84 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 7.76 (d, J= 3.1 Hz, 0.5H), 7.44-7.19 (m, 7H) , 4.02 (d, J= 4.6 Hz, 3H) , 3.92 (s, 3H), 3.87 (app t, 1H) , 3.73 (app t. 1H) , 3.60 (app t, 1H), 3.47 (app t, 1H), 3.12 (app t, 1H) , 3.03 (app t, 1H) , 2.41 (app t, 1H) , 2.32 (app t, 1H) . CLEM: m/e 489 (M+H)+.

Ejemplo 50 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (piridin-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1,2-diona : • A una. solución de 1- [4- ( 1-bromo-l-fenil-metilen) -piperidin-l-il ] -2- ( 4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il ) -etano-1 , 2-diona (0.030 g, 0.062 *mmol) , ácido piridin-3-borónico (0.011 g, 0.093 mmol) en 4 mL de DME, se le agregó carbonato de sodio 2M (0.12 mL, 0.24 mmol) y EtOH (1 mL) , y la mezcla 246' resultante se desgasificó con una corriente de burbujas de Ar durante 10 minutos. A esta mezcla se le agregó Pd(dppf)2Cl2 (0.003 g, 5 mol%) y la mezcla de reacción se calentó con agitación a 90 °C durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró luego (cartucho C-18 y filtro de 0.45 µp?) , el residuo se lavó con MeOH y el filtrado se evaporó. La purificación del material residual por CLAR preparativa proporcionó el compuesto del titulo (0.011 g, 37%) como un sólido gris ligero : XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.38 (s, 1H) , 8.50-8.40 (m, 2H) , 8.00 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7'.46-7.18 (m, 6H) , 7.12-7.06 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H) , 3.77 (q, J= 5.1, 5.5 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.50 (m, 2H) , 2.43 (m, 2H) . CLEM: ra/e 483 (M+H)\ Preparación del éster terc-butilico del ácido 4- (ácido 1-Fenilmetilen-l-carboxilico) -piperidin-l-carboxilico : A una solución del éster terc-butilico del ácido 4-( 1-bromo-l-fenil-metilen) -piperidin-l-carboxilico (6.85 g, 19.4 mmol) en 50 mL de THF seco se le agregó n-BuLi (1.8M en hexanos, 13.0 mL, 23.4 mmol) a -78°C bajo Ar . La mezcla se 247 permitió que se agitara durante 20 minutos, después de cuyo tiempo se burbujeó gas de CO2 (secado previamente al pasarlo a través de un tubo de secado de CaCl2) a través de la solución durante 30 minutos y luego se agregó un exceso grande de C02 sólido. La mezcla la mezcla se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente durante 12 horas y luego se apagó con NH4C1 acuoso saturado y la fase acuosa se lavó con EtOAc. El pH de la fase acuosa se ajustó hasta alrededor de 2 con HC1 al 10% y luego se extrajo con EtOAc (X3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera) , se secaron ( a2S04) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02/ hexano-EtOAc, 4:1) para proporcionar el producto (2.49 g, 40%) como un líquido incoloro que se solidificó en reposo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) d 10.54, (br s, 1H) , 7.38-7.34 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H) , 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.40-3.37 (m, 2H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 2.18 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) . CLEM: m/e 316 (M-H) " .

Preparación del éster terc-butílico del Fénilmetilen-l-carboxilhidrazida) -piperidin-carboxilico : 248 Una mezcla del éster terc-butilico del ácido 4-(ácido 1-fenilmetilen-l-carboxilico) -piperidin-l-carboxilico (0.153 g, 0.481 mmol), EDCI (0.113 g, 0.590 mmol), y HOBt ( g, 0.602 mmol) en DMF (3 mL) , se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y el hidrato de hidrazina (1.0 mL) se le agregó. La agitación continuó durante 12 horas y luego la mezcla se vació en agua y se extrajo con EtOAc (X3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, (H20 X5, salmuera) y se secaron (Na2S04) . El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite incoloro (147 mg, 92%) : CLEM: m/e 330 (M-H) " .

Preparación del éster terc-butilico del ácido 4-(l-Fenilmetilen-1- (N' -formil) carboxilhidrazida) -piperidin-l-carboxilico : Preparado como por el ejemplo previo para dar el compuesto del titulo (52% de rendimiento) como una espuma incolora : XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 10.09 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.41-7.35 (m, 2H) , 7.32-7.25 (m, 3H) , 3.46 (br m, 249 2H) , 3.32 (br m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.16 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 2H) , 1.41 (s, 9H) . CLEM: m/e 358 (M-H ) ~ .

Preparación del éster terc-butilico del ácido Fenilitietilen-1- (N' -acetil) carboxilhidrazida) -piperidin carboxilico : Preparado como por el ejemplo previo para dar el compuesto del titulo (45% de rendimiento) como un aceite incoloro : XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.19-8.12 (m, 1H, br) , 7.40-7.21 (m, 5H) , 3.93 (s, 1H, br) 3.54 (dd, J= 5.3, 5.6 Hz, 2H) , 3.39 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 2H) , 2.81 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H) , 2.17 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H), 2.08 s, 1H), 2.02, 2.01 (s, 3H) , 1.45, 1.44 (s, 9H). CLEM: m/e 372 (M-H)".

Preparación del éster terc-butilico del ácido 4-[l-Fenilmetilen-1- (1,3, 4-oxadiazol-2-il) ]piperidin-l-carboxilico : 250 Método A: A una suspensión del éster terc-butí lico del ácido 4- ( 1- feni lmetilen-1- (N ' -formil ) carboxilhidrazida ) -piperidin-1-carboxilico (0.106 g, 0.294 mmol) en CH3CN (2 mL) , se le agregó iPr2NEt (0.30 mL, 1.7 mmol) y PPh3 (0.137 g, 0.523 mmol), seguido después de 5 minutos por hexacloroetano (0.162 g, 0.685 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego el solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió con EtOAc-H20. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron (¾0, salmuera) , se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (0.050 g, 50%) como un sólido incoloro; ½' RMN (400 MHz, CDC13) d 8.28 (s, 1H) , 7.41-7.36 (m, 3 H) , 7.18-7.16 (m, 2H) , 3.59 (dd, J= 5.6, 5.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, J= 5.5, 5.9 Hz, 2H), 2.91 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 2H) , 2.31 (dd, J= 5.8, 5.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H) . CLE : m/e 342 (M+H) + . 251 Preparación del éster terc-butilico del ácido 4-[l-Fenilmetilen-1- (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) ]piperidin-l-carboxilico : Método B: A una solución del éster terc-butílico del ácido 4-( 1-fenilmetilen-l-carboxilhidrazida) -pipe idin-l-carboxilico (0.056 g, 0.169 mmol) y iPr2NEt (0.20 mL, 1.16 mmol) en CH3CN (1 mL) , se le agregó anhídrido acético (0.02 mL, 0.212 mmol) y la mezcla se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se le agregó luego PPh3 (0.182 g, 0.694 mmol), seguido por hexacloroetano (0.093 g, 0.394 mmol). La mezcla se permitió que se agitara durante 12 horas y luego se trabajó y se purificó como en el Método A anterior para dar el compuesto del título (0.040 g, 64%) como un sólido incoloro: XH R N (400 MHz, CDC13) d 7.44-7.34 (m, 3H) , 7.39-7.23 (m, 2H), 3.56 (m, 3H) , 3.40 (m, 3H) , 2.85 (br m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) . 252 Preparación del éster terc-butilico del ácido 4-[l-fenilmetilen-1- (5-trifluorometil-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) ] piperidin-l-carboxilico : Preparado de conformidad con el método B para dar el compuesto del título (77% de rendimiento) como un sólido incoloro : XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7.42-7.37 (m, 3H) , 7.18-7.16 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 9.42 (s, 9H) .

Preparación del éster terc-butilico del ácido 4-[l-fenilmetilen-1- (5-trifluorometil-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) ] piperidin-l-carboxilico : Preparado de conformidad con el método B y purificado por cromatografía instantánea (Si02/EtOAc-hexano 1:1) para dar el compuesto del título (68% de rendimiento) 253 como un sólido incoloro: XH RMN (400 Hz, CDC13) d 7.43-7.36 (m, 3H) , 7.21-7.19 (m, 2H) , 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.46 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 5.6, 6.0 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 7.6 Hzr 2H) , 2.33 (dd, J = 5.5, 6.1 Hz, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . CLEM: m/e 370 ( +H)+.

Ejemplo 51 Preparación de 1- [4- (1-fenil-1- (1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il)metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etan-1 , 2 -diona : Método General: Una solución del éster terc-butílico del ácido 4- [ 1-fenilmetilen- 1- (l,3,4-oxadiazol-2-il)]piperidin-l-crboxilico (0.050 g, 0.148 mmol) en CH2C12 seco (1 mL) , se trató con TFA (0.25 mL).. Después de agitar la mezcla durante 1 horas, el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en CHCI3. A esta mezcla se le agregó ácido 4,7-dimetoxi-6-azaindol-3-iloxoacético (0.044 g, 0.163 mmol), iPr2NEt (0.10 mL, 0.57 mmol) y luego BOPC1 (0.049 g, 0.193 254 mmol) . La mezcla se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 6 horas y luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se dividió con EtOAc-H20, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera), se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (0.015 g, 21%) como un sólido incoloro: ? RMN (400 MHz , CDC13) d 9.96 (br s, 1H) , 8.32, 8.28 (s, 1H) , 7.96, 7.93 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H) , 7.21-7.14 (m, 2H) , 3.99, 3.98 (s, 3H) , 3.93-3.90 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H), 3.74 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 5.2, 5.9 Hz, 1H) , 3.47 (dd, J= 5.3, 5.8 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 5.9 Hz, 1H) , 3.02 (dd, J= 5.6, 5.8 Hz, 1H) , 2.50 (dd , J= 6.1, 5.8 Hz, 2H) , 2.41 (dd . J=5.9, 5.5Hz, 2H) . CLE : m/e 474 ( +H)+. Los compuestos en los Ejemplos 52-68 se prepararon por un procedimiento análogo al del Ejemplo 51. Ejemplo 52 Preparación de 1- [4- (1-Feriil-l- (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona . 255 Preparado como un sólido incoloro (33% de rendimiento) : :H RMN (400 MHz , CDC13) d 10.5 (br s, 1H) , 7.94, 7.91 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 2H) , 3.96, 3.95 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.72 (dd, J = 5.9, 6.0 Hz, 1H) , 3.61 (dd, J = 5.6, 5.8 Hz, 1H) , 3.44 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 3.02 (t, J= 5.8 Hz, 1H), (dd, J = 5.8, 5.6 Hz, 1H) , 2.45-2.48 (m, 1H), 2.46, 2.43 (s, 3H) , 2.38 (dd, J = 5.6, 5.8 Hz, 1H) . CLEM: m/e 488 (M+H)+. Ejemplo 53 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-trifluorometil-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona .

Preparado de conformidad con el método general como un sólido amarillo ligero (77% de rendimiento) : ^nmr (400 MHz, CDC13) d 9.23 (br s, 1H) , 8.03, 8.02 (s, 1H) , 7.47-7.34 (m, 4H) , 7.21-7.14 (m, 2H) , 4.04, 4.03 (s, 3H) , 3.93-3.91 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.75 (dd, J = 5.8, 6.1 Hz, 1H) , 3.66 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.10 256 (dd, J = 5.6, 6.3 Hz, 1H) , 3.04 (dd, J = 5.6, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 5.8, 5.6 Hz, 1H). CLEM: m/e 542 (M+H)+ TABLA 1: Derivados representativos de 4 , 7-dimetoxi-6-azamdol 257 258 Preparación de éster terc-butilico del ácido 4- (1-Fenil-l-(pirazin-2-il) -metilen) -piperidin-l-carboxilico: A una solución del éster terc-butilico del ácido 4-( 1-bromo-l-fenil-metilen) -piperidin-l-carboxilico (0.352 g, 1.0 mmol) en 4 mL de THF seco, a -78°C bajo Ar, se le agregó solución de n-butillitio (1.6M en hexanos, 0.75 mL, 1.2 mmol) gota a gota. Después de 15 minutos, una solución de ZnCl2 recientemente fusionado en 1.2 raL de THF seco se le agregó gota a gota y luego el baño de enfriamiento se removió y la 259 mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. A esta mezcla se- le agregó luego 2-yodopirazina (0.119 rtiL, 1.2 mmol) y (Ph3P)4Pd (0.058 g, 5mol%) y el recipiente de reacción se selló y luego se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla enfriada se apagó con NH^Cl acuoso saturado y luego se dividió con EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó (salmuera) , se secó (Na2SO<}) y se evaporó para dar una goma café oscura. La cromatografía instantánea de este material [Si02/ 1-2% MeOH-NH4OH (9:1) en CH2iCl2] proporcionó el compuesto del título (0.237 g, 68%) como un sólido amarillo ligero: Hnmr (400 MHz, CDCI3) ) d 8.58 (m, 1H) , 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 5H) , 3.51 (m, 4H) , 2.44 (app t, 2H), 2.40 (app t, 2H) , 1.49 (s, 9H) . CLEM: m/e 352 (M+H)+ Preparación del éster terc-butilico del ácido 4- (1-Fenil-l-(tiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-carboxilico : Una solución del éster terc-butílico del ácido 4-( 1-bromo-l-fenil-metilen) -piperidin-l-carboxílico (0.205 g, 0.58 mmol) y 2- ( tri-n-butilestanil ) tiazol (0.239 g, 0.64 260 mmol) en 6 mL de DMF seco, se desgasificó con una corriente de burbujas de Ar durante 10 minutos. A -esta solución, se le agregó (Ph3P)4Pd (0.067 g, 10mol ) y Cul (0.011 g, 10 mol%), y luego el recipiente de reacción se selló y se calentó a 90°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró y luego se dividió con EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó (salmuera), se secó (MgSCM) y se evaporó. La cromatografía instantánea del residuo (Si02/ hexano-EtOAc, 3:2) proporcionó el compuesto del título (0.195 g, 94%) como un sólido amarillo: ^nmr (400 MHz, CDC13) d 7.93-7.84 (m, 1H) , 7.49-7.25 (m, 6H) , 3.61 (app t, 2H), 3.47 (app t, 2H) , 2.94 (app t, 2H) , 2.28 (app t, 2H) , 1.48 (s, 9H) . CLEM: m/e 357 (M+H)+.

Preparación del éster terc-butilico del ácido 4- (1-Fenil-l- yodo-metilen) -piperidin-l-carboxilico : A una solución de éster terc-butílico del ácido 4- ( 1-bromo-l-fenil-metilen) -piperidin-l-carboxílico (0.742 g, 2.11 mmol), en THF seco (15 mL) a -78°C, se le agregó n-BuLi (1.7 M solución en hexanos, 1.6 mL, 2.72 mmol) gota a gota durante alrededor de 5 minutos. Después de agitar la mezcla a 261 -78°C durante 20 minutos, el I2 sólido (0.729 g, 2.87 mmol ) se le agregó y la mezcla de reacción se permitió que se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla luego se apagó con NH4C1 saturado y Na2S203 saturado, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (X3) . La fase orgánica combinada se lavó (H20, salmuera), se secó (Na2SO,s) y se concentró para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo anaranjado (0.800 g) que se usó en las etapas posteriores sin purificación adicional. Se obtiene una muestra analítica por la recristalización a partir de hexano (5°C) para proporcionar el yoduro puro como un polvo de color crema : ^nrar (400 MHz , CDC13) d 7.33-7.30 (m, 3H) , 7.21-7.19 (m, 2H) , 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.24 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H). CLEM: m/e 385 (M-CH3)+ Preparación de éster terc-butílico del ácido 4- (1-Fenil-l-carboxietilpirazol-3-il) -metilen) -piperidin-l-carboxilico: Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-(l-yodo-l-fenil-metilen) -piperidin-l-carboxílico (0.094 g, 0.235 262 mmol), Pd2dba3 (0.008 g, 0.0086 mmol)), tri-2-furilfosfina (0.014 g, 0.062 mmol) y 3- ( tri-n-butilestanil ) -5-carbetoxipirazol (0.107 g, 0.249 rrmol) en THF (2 mL) , se calentó a 70°C durante 18 horas. La reacción luego se dividió con H2O- EtOAc, las capas se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (X2) . La fase orgánica combinada se lavó (H2O, salmuera) , se secó (Na2S04) y se evaporó, y el residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (0.054 g, 55%) como un sólido amarillo ligero: JHnmr (400 MHz, CDCI3) ? 7.34-7.29 (m, 3H) , 7.13-7.11 (m, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.52 (dd, J = 5.3, 5.6 Hz, 2H) , 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.60 (dd, J = 5.3, 5.6 Hz, 2H), 2.29 (t,- J= 5.6 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . CLEM: m/e 412 (M+H)+.

Preparación del éster terc-butilico del ácido 4- (1-Fenil-l-(3 , 5-di luorofenil) -metilen) -piperidin-l-carboxilico : A una mezcla del éster terc-butilico del ácido 4-( 1 -bromo-1 - fenil-met ilen ) -piperidin-l-carboxilico (0.115 g, 263 0.33 mmol) y ácido 3 , 5-difluorofenil borónico (0.052 g 0.33 mmol) en DME (3mL), se le agregó carbonato de sodio 2M (0.65 mL, 1.30 mmol) . El recipiente de reacción luego se hizo fluir con Ar durante 10 minutos, el Pd2dba3 (0.015 g, 0.016mmol) se le agregó, el recipiente se selló y la mezcla se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla enfriada se filtró (0.45µp? filtro de jeringa) y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (0.080 g, 64%) como un sólido blanco: xHnmr (400 MHz, CDC13) d 7.27 (m, 3H) , 7.08 (m, 2H) , 6.64 (m, 3H) , 3.45 (m, 4H) , 2.30 (m,4H), 1.45 (s,9H) . CLEM: -m/e 386 (M+H) + Preparación del éster terc-butilico del ácido 4- (1-Fenil-l- (3-hidroximetilfenil) -metilen) -piperidin-l-carboxilico : A una mezcla del éster terc-butilico del ácido 4- ( 1-yodo-l-fenil-metilen) -piperidin-l-carboxilico (0.132 g, 0.33 mmol) y ácido 3-hidroximetilfenil borónico (0.050 g 0.33 mmol) en DME (3mL), se le agregó carbonato de sodio 2M (0.65 mL, 1.30 mmol) . El recipiente de reacción se hizo fluir luego con Ar durante 10 minutos, el Pd2dba3 (0.015 g, 0.016mmol) se 264 le agregó, -el recipiente se selló y la mezcla se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla enfriada se filtró (0.45µt? filtro de jeringa) y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (0.037 g, 71%) como un sólido blanco: ^nmr (400 MHz, CDC13) 6 7.70-7.26 (m, 3H) , 7.22-7.20 (m, 2H) , 7.11-7.04 (m, 4H) , 4.64 (s, 2H) , 3.44 (m, 4H) , 2.30 (m, 4H) , 1.57 (br s, 1H) , 1.44 (s, 9H) .

Preparación del éster terc-butilico del ácido 4- (1-Fenil-l- (2 , 6-dimetoxipiridin-3-il) -metilen) -piperidin-l-carboxilico: A una solución de 2 , 6-dimetoxipiridina (0.211 g, 1.51 mmol) en THF seco (7 mL) a -78°C bajo Ar, se le agregó n-BuLi (1.53 M en hexanos, 1.18 mL, 1.81 mmol) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 10°C durante 30 minutos y luego se volvió a enfriar hasta -78 °C. A esta mezcla se le agregó una solución de (previamente fusionado in vacuo) bromuro de zinc (0.407 g, 1.81 mmol) en THF (2 mL) y la mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se canuló en un matraz secado en flama que contiene el éster terc-butílico 265 del ácido 4- ( 1-bromo-l-fenil-metilen) -piperidin-1-carboxilico (0.532 g, 1.51 mmol) y Pd-(PPh3)4 bajo Ar. El recipiente se selló y la mezcla se calentó a 90°C (temperatura del baño de aceite) durante 4 horas. La mezcla enfriada luego se apagó con NH^Cl saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó ( gS04) , se filtró y se concentró hasta secarse. El residuo luego se purificó por cromatografía instantánea (Si02/CH2Cl2-hexano, 7:3) para proporcionar el compuesto del título (0.295 g, 48%) como una goma amarilla: ^nmr (400 MHz, CDC13) 6 7.19 (m, 6H) , 6.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H),-3.44 (m, 4H) , 2.32 (br s, 2H), 2.13 (br s, 2H) , 1.45 (s, 9H) . CLEM: m/e 411 (M+H)+.

Preparación del éster terc-butílico del Fenilmetilen-l-fonnil) -piperidin-l-carboxilico A una solución del éster terc-butílico del ácido 4-( 1-bromo-l-fenil-metilen) -piperidin-l-carboxílico (1.078 g, 3.06 mmol) en THF seco (100 mL) , se le agregó n-BuLi (1.8M en 266 hexanos, 2.15 rnL, 3.87 mmol) a -78°C bajo Ar . La mezcla se permitió que se agitara durante 20 minutos y luego el DMF anhidro (0.36 mL, 4.65 mmol) se le agregó. Después de agitar durante 1.5 h a -78°C, el baño de enfriamiento se removió y la solución se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción luego se apagó con NH4CI acuoso saturado, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera) , se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea ( SiOz/ exano-EtOAc , 4:1) para dar el compuesto del título (0.568 g, 62%) como un aceite incoloro: ^nmr (400 MHz , CDC13) ) d 10.29 (s, 1H) , 7.46-7.37 (m, 3H) , 7.07-7.05 (m 2H) , 3.67 (dd, J = 5.8, 5.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.8, 2H), 3.01 (t, J = 5.8, 2H) , 2.33 (t, J = 5.5 Hz,2H), 1.49 (s, 9H) . CLEM: m/e 300 (M-H ) ~ .

Preparación del éster terc-butilico del ácido 4- (1-Fenilmetilen-l-oxazol-5-il) -piperidin-l-carboxilico : 267 A una solución del éster terc-butilico del ácido 4-( 1-fenilmetilen-l-formil ) -piperidin-l-carfooxílico (0.060 g, 0.199 mmol) y tosilmetilisocianuro (0.046 g, 0.236 mmol) en MeOH (5 mL) , se le agregó K2C03 (0.034 g, 0.247 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó con NH¿¡C1 acuoso saturado. El etanol se removió posteriormente in vacuo y la mezcla acuosa se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron (H2O, salmuera), se secaron ( a2SO,i) y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (0.060 g, 89%) como un sólido de color crema: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) d 7.80 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H) , 7.14-7.12 (m, 2H), 6.65 (s, 1H) , 3.55 (dd, J = 5.5, 5.1 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 5.8, 5.3 Hz, 2H) , 2.73 ' (br s, 2H) , 2.22 (dd, J = 5.6, 5.3 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H) .

Preparación del éster terc-butilico del ácido 4- U- Fenilmetilen-l-acetil) -piperidin-l-carboxílico : 268 A una solución del éster terc-butílico del ácido 4-( 1-fenilmetilen-l-formil ) -piperidin-l-carboxí lico (0.518 g, 1.471 mmol) en THF (30 mL) , a -78°C bajo Ar, se le agregó n-BuLi (1.8M en hexanos, 1.13 mL, 2.034 mmol) y la solución se permitió que se agitara durante 20 minutos. Una solución de ZnCl2 (0.211 g, 1.548 mmol) en THF (5 mL) se le agregó, y la mezcla se permitió que se agitara durante otros 30 minutos antes de entibiar hasta temperatura ambiente. La mezcla se enfrió luego hasta 0°C y el Pd(PPh3)4 (0.085 g, 0.734 mmol) se le agregó, seguido por cloruro acetilico (0.21 mL, 2.95 mmol) . La solución se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente durante 16 horas y luego se apagó con NH4CI acuoso saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera) , se secaron (Na2S04) y se evaporaron, y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (0.237 g, 51%) como un liquido anaranjado: 'Hnmr (400 MHz., CDC13) d 7.39-7.31 (m, 3H), 7.15-7.13 m, 2H) , 3.51 (dd, J = 5.8, 5.6 Hz, 2H) , 3.38 (dd, J = 5.9, 5.6 Hz, 1H) , 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.13 (m, 2H) , 2.02 (s,3H), 1.44 (s, 9H) .

CLEM: m/e 316 (M+H)+ 269 Preparación del éster tert-butilico del ácido 4-(l-Fenilmetilen-1- {2 ' -bromoacetil) -piperidin-l-carboxilico : Una solución del éster tert-butílico del ácido 4-( 1-fenilmetilen-l-acetil ) -piperidin-l-carboxilico (0.074 g, 0.234 mmol) en THF (2 mL) se le agregó una solución de LDA [preparada a partir de iPr2NH (0.04 mL, 0.285 mmol) y n-BuLi (1.8M en hexanos, 0.15 mL, 0.270 mmol)] a -78°C, y la solución se agitó durante 30 minutos antes de agregar el TMSC1 (0.04 mL, 0.326 mmol). La mezcla se permitió que se agitara durante 1 hora y luego el baño de enfriamiento se removió y la solución se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. La reacción posteriormente se apagó con NH4C1 acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron (¾0, salmuera) , se secaron ( a2S04) y se evaporaron, y el producto crudo (0.093 g) se disolvió en THF seco (lmL) y el NaHC03 se le agregó. Esta mezcla se enfrió hasta 0°C y el NBS (0.046 g, 0.256 mmol) se le agregó. Después de 2 horas, la solución se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y el NaHCÜ3 saturado (2 mL) se le agregó. La mezcla se extrajo 270 luego con Et2<3 (2x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera) y se secaron . El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (0.045 g, 47%) como un liquido anaranjado: xHnmr (400 MHz , CDC13) d 7.41-7.35 (m, 3H) , 7.18-7.16 (m, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.54 (dd, J = 5.8, 5.6 Hz, 2H) , 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.61 (dd, J = 5.8, 5.6 Hz, 2H) , 2.18 (dd, J = 6.0, 5.6 Hz, 2H) , 1.44 (s, 9H) .

Preparación del éster tert-butilico del ácido 4-(l-Fenilmetilen-1- (2-metiltiazol-4-il) -piperidin-l-carboxilico: A una solución del éster tert-butilico del ácido 4-( 1-fenilmetilen-1- (2' -bromoacetil ) -piperidin-l-carboxilico (0.045 g, 0.113 mmol) y NaHC03 (0.0104 g, 0.123 mmol) en EtOH (1 mL) se le agregó tioacetamida (0.009 g, 0.118 mmol) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 2 horas, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó (NaHCÜ3 acuoso saturado, H2O, salmuera) , se secó (Na2S04) y el solvente se removió in vacuo. El residuo se 271 purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (0.033 g, 78%) como un liquido anaranjado: ^nmr (400 MHz, CDC13) d 9.42 (br s, 1H) , 7.36-7.30 (m, 3H) , 7.17-7.15 m, 2H) , 6.95 (s, 1H), 3.54-3.56 (m, 4H) , 2.84 (s, 3H) , 2.43 (dd, J = 5.8, 5.6 Hz, 2H) , 2.35 (dd, J = 5.8, 5.6 Hz, 2H) , 1.48 (s, 9H) . CLEM: m/e: 371 (M+H)+.

Preparación del éster tert-butilico del ácido 4-(l-Fenilmetilen-1- (N' -isobutiril) carboxilhidrazida) -piperidin-1-carboxilico : Método General: A una suspensión del éster tert-butilico del ácido 4- ( 1-fenilmetilen-l-carboxilhidrazida) -piperidin-l-carboxilico (0.280 g, 0.85 mmol) en H20 (5 mL) , que contiene Na2CC>3 (0.085 g, 0.85 mmol) a 0°C, se le agregó cloruro de isobutirilo (0.089 mL, 0.85 mmol). Después de 48 horas a temperatura ambiente, 0.089 mL adicionales (0.85 mmol) de cloruro de isobutirilo se le agregaron y la agitación continuó durante 4 horas. La mezcla luego se apagó con NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc (X3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron, (H20, salmuera), se secó 272 (Na2S04) y se evaporó para dar el compuesto del titulo (0.163 g, 48%) como una espuma incolora. --Este material fue suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM: m/e 400 (M-H ) ~ .

Preparación del éster tert-butilico del ácido 4-(l-Fenilmetilen-1- <N' -ciclopropilcarbonil) carboxilhidrazida) -piperidin-l-carboxilico : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como una es incolora (59% de rendimiento) : CLEM: m/e: 400 (M+H)+ Preparación del éster tert-butilico del ácido 4 Fenilmetilen-1- (N' -propanoil) carboxilhidrazida) -piperidin-carboxilico : 273 Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como una espuma incolora (20% de rendimiento) : CLE : m/e: 388 (M+H)+.

Preparación del éster tert-butilico del ácido 4-(l-Fenilmetilen-1- (N' -metoxicarbonil) carboxilhidrazida) -piperidin-l-carboxilico : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como una espuma incolora (40% de rendimiento): CLEM: m/e: 388 (M-H) ~ .

Preparación del éster tert-butilico del ácido 4-(l-Fenilmetilen-1- ( ' -hidroximetilcarbonil) carboxilhidrazida) -piperidin-l-carboxilico : 274 Una solución del éster tert-butilico del ácido 4-( 1-fenilmetilen-l-carboxilhidrazida) -piperidin-l-carboxílico (0.250 g, 75 mmol), EDCI (0.202 g, 1.06 mmol) y HOBt (0.143 g, 1.06 mmol) en CH2C12, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se agregó ácido glicólico (0.060 g, 0.75 mmol) . La solución se agitó durante 48 horas y luego se diluyó con agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (X2) y Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) . Después de la remoción del solvente in vacuo, el residuo se purificó por cromatografía instantánea CSi02/15% epH-C¾Cl2)__para dar el compuesto del título (0.058 g, 20%) como una espuma incolora: CLEM: m/e 388 (M-H)~ Preparación del éster tert-butilico del ácido 4-(l-fenilmetilen-1- (N' -tert-butildimetilsililoximetilcarbonil) carboxil-hidrazida) -piperidin-l-carboxílico : Una solución del éster tert-butilico del ácido 4-( 1-fenilmetilen-1- (N' -hidroximetilcarboni 1 ) carboxilhidrazida ) -piperidin-l-carboxílico (0.058 g, 0.15 275 mmol) y cloruro de tert-butildimetilsililo (TBS-C1) (0.027 g, 0.18 mmol) en DMF (3 mL) se trató a 0°C con imidazol (0.022 g, 0.33 mmmol), y la mezcla luego se permitió que se entibiará hasta temperatura ambiente y la agitación se mantuvo durante 48 horas. La reacción luego se vació en agua y se extrajo con EtOAc (X3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron (¾0 X3, salmuera), se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SÍO2/ hexano-EtOAc, 7:3) para proporcionar el compuesto del título (0.022 g, 29%): CLF.M : rr./e 502 (M-H) ~.

Preparación del éster tert-butilico del ácido 4- (1-Fenilmetilen-1- (5-isopropil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) ]piperidin-1-carboxilico : Método A: A una suspensión del éster tert-butílico del ácido 4- ( 1-fenilmetilen-1- (N' -isobutiril) carboxilhidrazida) -piperidin-l-carboxílico (0.163 g, 0.41 mmol) en CH3CN (5 mL) se le agregó iPr2NEt (0.49 mL, 2.8 mmol) y PPh3 (0.435 g, 1.66 mmol), seguido después de 5 minutos por hexacloroetano (0.221 g, 0.93 mmol). La mezcla se agitó a 276 temperatura ambiente durante 4 horas y luego el solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió con EtOAc-H20. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera), se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02/ hexano-EtOAc, 1:1) para dar el compuesto del título (0.077 g, 49%) como un sólido incoloro: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) d 7.42-7.35 (m, 3H), 7.21-7.19 ( (m, 2H) , 3.61 (dd, J = 5.5, 6.1 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 5.8, -6.-1 Hz 2H). , 2..88. Jt , J 5_._8 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.33 (d, J = 7 Hz, 6H) . CLEM: m/e 384 (M+H)+ Preparación del éster tert-butilico del ácido 4-[l-Fenilmetilen-1- (5-ciclopropil-l , 3 , -oxadiazol-2-il) ]piperidin-l-carboxilico : Preparado de conformidad con el método A anterior, para dar el compuesto del título (57% de rendimiento) como un sólido incoloro: 'Hnrar (400 MHz, CDC13) d 7.42-7.35 (m, 3H) , 7.20-7.17 (m, 2H) 277 3.60 (t, J = 5.8 Hz,2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.86 (dd, J = 5.5, 6.1 Hz, 2H), 2.32 ( (dd, J = 5.5·, 6.1 Hz, 2H), 2.11-2.5 (m, 1.48 (s,9H), 1.12-1.02 (m.4H). CLEM: 382 (M+H)+.

Preparación de éster tert-butílico del ácido 4-[l-fenilmetilen-1- (5-metoxi-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) ]piperidin-l-carboxilico : ¦ 'Preparado de conformidad con el método A anterior, para dar el compuesto del titulo (85% de rendimiento) como un sólido incoloro: 'Hmnr (400 MHz, CDC13) d 7.42-7.35 m, 3H) , 7.21-7.19 (m, 2H) , 4.16 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 5.5, 6.1 Hz, 2H)., 3.45 (dd, J = 5.8, 6.1 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.48. (s, 9H) . CLEM: m/e 372 (M+H)+ Preparación de éster tert-butílico del ácido 4-[l-fenilmetilen-1- (5-tert-butildimetilsililoximetil-l ,3,4-oxadiazol-2-il) ]piperidin-l-carboxílico : 278 Preparado de conformidad con el método A anterior, y se purificó por cromatografía instantánea (SiC /hexano-EtOAc, 65:35) para dar el compuesto del título (74% de rendimiento) como un sólido incoloro: 1Hnmr*(400 MHz , CDC13) d 7.41-7.35 (m, 3H) , 7.18-7.21 (m, 2H) , 4.80 (s, 2H), 5.8 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.46 (t, J = 5.8 'Hz, 2H), 2.93. (t, J = 5.8_Hz, 2H) , 2.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.49 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.03 (s, 6H) . CLEM: m/e 486 (M+H)+ Preparación de 4-Metoxi-7- (1 , 2 , 4-triazol-l-il) -6-azaindol : Método General: Una mezcla de 7-cloro-4-metoxi-6-azaindol (1.029 g, 5.62 mmol), 1 , 2 , 4 -triazol (11.6 g, 30 equiv) , bronce cobre (0.72 g, 11.2 mgatom) y finalmente KOH pulverizado (0.63 g, 11.2 mmol) se calentó en un tubo sellado a 160°C (temperatura del baño de aceite) durante 18 horas. La 279 mezcla enfriada se tomó en MeOH y la mezcla espesa resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se evaporó, el residuo se tomó en EtOAc y la suspensión resultante se filtró. Este proceso se repetió y la solución resultante se absorbió posteriormente en gel de sílice y los volátiles se removieron in vacuo. Este sólido se aplicó a la parte superior de una cromatografía de columna en gel de sílice, que se eluyó con 10-50% EtOAc-CH2Cl2 para dar el compuesto del título (0.697 g, 58%) como un sólido blanco opaco : :Hnmr ' 00 KHz, CDCl^ ó 10.23 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.40 (dd, J = 2.2, 3.1, 1H) , 6.74 (dd, J = 2.2, 3.1, 1H), 4.06 (s, 3H) . CLEM: m/e 216 (M+H)+ Preparación del ácido 4-Metoxi-7- (1 , 2 , 4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il-oxoacético : Método General: A una mezcla de A1CI3 (0.665 g, 5.0 mmol) en 4 mL de CH2Cl2-MeN02 (4:1), se le agregó 4-metoxi-7- ( 1, 2, 4-triazol-l-il) -6-azaindol (0.108 g, 0.50 mmol) como un 280 sólido. A la solución resultante, se le agregó cloruro de metil oxalilo (0.185 mL, 2.0 mmol) gota-- a gota, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se vació cuidadosamente en acetato de amonio acuoso al 20%, y el EtOAc se le agregó. La emulsión resultante se filtró y el residuo se lavó con EtOAc adicional. La fase orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na2S04) y se evaporó, y el residuo se trituró con MeOH para dar el éster metílico del ácido 4 -metoxi-7- ( 1 , 2 , 4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il-oxoacético (0.069 g, 46%) como un sólido amarillo :._.EM m/e 300 (M-H) ~ . Este material (0.069 q , 0.229 mmol) se tomó en 3 mL de MeOH, K2C03 1M (0.9 mL, 0.9 mmol) se le agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se diluyó luego con un volumen igual de agua y se concentró in vacuo. La solución resultante acuosa se enfrió a 0°C y se hizo ácida hasta pH 1-2 con HC1 6 . Esto dio un precipitado amarillo brillante el cual se filtró, se lavó con HC1 0.1N frío y luego con éter. El sólido húmedo se suspendió en éter con sonicación y luego se filtró y se secó in vacuo para -dar el compuesto del título (0.049 g, 75%) como un polvo amarillo: JHnmr (400 MHz, DMSO) d 12.53 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) . CLEM: m/e 286 (M-H)". 281 Preparación de 4-Metoxi-7- (3-metil-pirazol-l-il) -6-azaindol : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar un sólido de color crema (46% rendimiento) : LHnmr (400 MHz, CDC13) d 10.66 (br s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 3.2, 2.3 Hz, 1H) , 6.71 (dd, J = 3 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 2.45 3H) . CLEM: m/e 229 (M+H)+.

Preparación del ácido 4-metoxi-7- (3-metil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il-oxoacético : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar un sólido de color crema (25% rendimiento general ) : 282 ^nmr (400 MHz , DMSO) d 12.33 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.47 (s, 1H) , 3.98 (s,- 3H), 2.54 (s, 3H) . CLEM: m/e 301 (M+H)+. Preparación de 4-Metoxi-7- (3-metil-l , 2 , 4-triazol-l-il) -6-azaindol : Preparado de conformidad con el método general anterior _y se purificado por CLAR preparativa (YMC-Pack C-18, 30x lOOmm; 10-90% MeCN-H2O/0.05% NH4OAc) para dar el compuesto del titulo como un sólido de color crema (30% de rendimiento) : xHnmr (400 MHz, CDC13) d 10.26 (br s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.45 (dd, J = 2.5, 3.1 Hz, 1H) , 6.77 (dd, J = 3.2, 2.5 Hz), 4.09 (s, 3H), 2.61 (s, 3H) . CLEM: m/e 230 (M+H)+. Preparación del ácido 4-metoxi-7- (3-metil-l , 2 , 4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il-oxoacético : H Me 283 Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del título como un sólido ( de rendimiento) : :Hnmr (400 MHz , DMSO) d 12.4 (br s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) . CLEM: m/e 302 (M+H)+. Preparación de 4- etoxi-7- (1,2, 3-triazol-l-il) -6-azaindol : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del título como un sólido blanco (32% de rendimiento): xHnmr (400 MHz, CDC13) 8 10.36 (br s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H) , 6.81 (br s, 1H) , 4.11 (s, 3H) . CLEM: m/e 216 (M+H)+ Preparación del ácido 4-metoxi-7- (1 , 2 , 3-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il-oxoacético : 284 Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido color beige (26% rendimiento general): 'Hnrar (400 MHz, DMSO) d 12.75 (br s, 1H) , 8.94 (s, 1H), 8.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H), 3.99 (s, 3H) . CLEM: m/e 288 (M+H)+.

Preparación de 4-Metoxi-7-pirazinil-6-azaindol : Una mezcla de 7-bromo-4-metoxi-6-azaindol (1.160 g, 5.11 mmol) y 2- (tri-n-butilestanil ) pirazina (2.07 g, 5.62 mraol) en 25. mL de DMF seco, se desgasificó con una corriente de burbujas de Ar durante 10 minutos. A esta solución se le agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.590 g, 0.511 mmol) y Cul (0.097 g, 0.511 mmol), y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 90°C durante 4 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de cartuchos SCX de ácido metansulfónico (7 x 3 g) con MeOH, para remover el óxido de trifenilfosfina . El filtrado se evaporó y el residuo se trituró con MeOH para dar el compuesto del titulo (0.612 g, 53%) como un sólido amarillo ligero: 285 'Hnmr (400 MHz, DMSO-d6) d 11.79 (br s, 1H) , 9.63 (d, J =1.5 Hz, 1H) , 8.75 (m, 1H) , 8.64 (d, J = 2.-6 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 3.0, 2.6 Hz, 1H) , 6.64 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H) , .08 (s, 3H) . CLEM: m/e 227 (M+H)+.

Preparación del ácido 4-Metoxi-7-pirazinil-6-azaindol-3-il-oxoacético : A una mezcla de AlCi3 (3.09 g, 23.2 mmol) en 20 mL de CH2Cl3-MeN02 (4:1), se le agregó 4-metoxi-7-pirazinil-6-azaindol (0.525 g, 2.32 mmol) como un sólido. A la solución color vino tinto, se le agregó cloruro de metil oxalilo (0.853 mL, 9.28 mmol) gota a gota, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción luego se vació cuidadosamente en acetato de amonio acuoso al 20% frió y EtOAc se le agregó. La emulsión resultante se filtró y el residuo se lavó con EtOAc adicional. La fase orgánica se separó y la fase acuosa nuevamente se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se evaporó para dar el éster metílico del ácido 4-metoxi-7-pirazinil-6- 286 azaindol-3-il-oxoacético (0.494 g, 68%) sólido color café: CLEM m/e 313 (M+H) + . Este material (0.456 g, 1.46 mmol) se tomó en 20 mL de MeOH, K2C03 1M (5.84 mL, 5.84 mmol) se le agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se diluyó luego con agua (4 mL) y se concentró in vacuo. La solución resultante acuosa se enfrió a 0°C y se hizo ácida hasta un pH 1-2 con HC1 6N. Esto dio un precipitado amarillo brillante que se filtró, se lavó con HC1 0.1N frió y éter y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo (0.309 g, 71%) como un sólido amarillo: ½nmr- (400. MHz, DMSO-d6) d 12.72 (br s, 1H) , 9.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.78 (m, 1H) , 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) . CLEM: m/e 299 (M+H)+.

Ejemplo 70 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (pirazinil) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4-metoxi-7-pirazinil-6-azaindol-3-il) -etaño-1 , 2-diona : 287 Método General: Una solución del éster tert-butílico del ácido 4- (1-fenil-l- (pir-azin-2-il ) -metilen) -piperidin-l-carboxilico (0.028 g, 0.080 mmol) en CH2C12 seco (2 mL) , se trató con TFA (0.40 mL) . Después de agitar la mezcla durante 1 hora, los volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en CHC13 (4 mL) . A esta mezcla se le agregó ácido 4-metoxi-7-pirazinil-6-azaindol-3-il-oxoacético (0.027 g, 0.080 mmol), iPr2NEt (0.14 mL, 0.80 mmol) y luego BOPC1 (0.020 g, 0.080 mmol). La mezcla se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 1 hora y luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se dividió con EtOAc- H20, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (0.014 g, 37%) como un sólido amarillo: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) : d 11.72, (s, br, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 8.60 (s, 2H), 8.51 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 2.5, ,1.5 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.40-7.30 (m, 2H) , 7.20-7.13 (m, 2H) , 4.12 (s, 3H) , 3.86 (dd, J = 5.8, 6.0 Hz, 1H) , 3.81 (dd, J = 5.8, 6.0 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 5.8, 5.3 Hz, 1H) , 3.55 (dd, J = 5.8, 5.6 Hz, 1H) , 2.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.55 (m, 2H) , 2.49 (dd, J = 5.8, 288 5.6 Hz, 1H) . CLEM: m/e 532 (M+H)+ Los Ejemplos de compuesto 71-100 se prepararon de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 70.

Ejemplo 71 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (piridin-3-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4-metoxi-7-pirazinil-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido color beige (42% de rendimiento): ^nmr (400 MHz, CDC13) d 11.72 (s, 1H) , 9.82 (s, 1H) , 8.52-8.42 (m, 2H), 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.51-7.45 (m, 1H), 7.37-7.22 (m, 4H) , 7.09 (m, 2H) , 4.12 (s, 3H) , 3.80 (m, 2H) , 3.54 (m, 2H) , 2.49 (m, 4H) . CLEM: m/e 531 (M+H)+. 289 Ejemplo 72 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4-metoxi-7-pirazinil-6-azamdol-3-il) -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo ligero (35% de rendimiento): 'Hnrar (400 MHz, CDC13) d 11.72 (s, 1H), 9.83 (s, 0.5H), 9.81 (s, 0.5H), 8.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J = 5.3, 3.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.44-7.32 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.11 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 3.93 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 5.8, 5.6 Hz, 1H) , 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 6.0, 5.6 Hz, 1H) , 2.49 (dd, J = 6.0, 5.6 Hz, 1H) , 2.40 (dd, J - 6.0, 5.8 Hz, 1H) , 2.47 (s, 1.5H) , 2.42 (s, 1.5H) . CLEM: m/e 536 (M+H)+. 290 Ejemplo 73 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (1,2, 3-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (50% de rendimiento): xHnmr (400 MHz, CDC13) d 11.07 (br s, 1H) , 8.80 (br s, 1), 8.30 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H) , 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 3), 7.23 (d, J =8.1 Hz, 1H) , 7.20 (d, J =8.1 Hz, 1H), 4.1 (3H 2s), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 3.05 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 2.52 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 2.50 (s, 1.5H), 2.47 (s, 1.5H), 2.46 (t, J = 6.1 Hz, 1H) .

CLEM: m/e 525 (M+H)+ 291 Ejemplo 74 Preparación de 1- [4- (1-fenil-l- (5-etil-l , 3 , -oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (1,2, 3-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (38% de rendimiento) : :Hnmr (400 MHz, CDC13) d 11.07 (m, 1H) , 8.85 (m, 1H) , 8.30 (br s, 1), 7.95 (br s, 1H) , 7.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.41 (m, 3), 7.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 4.13 (s, 1.5H), 4.08 (s, 1.5H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.09 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 2.81 (q, J = 7.58 Hz, 2H) , 2.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 2.47 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H) . CLEM: m/e 539 (M+H)+. 292 Ejemplo 75 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-isopropil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (1,2, 3-triazol-1-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (50% de rendimiento): xHnmr (400 MHz, CDC13) d 11.08 (m, 1H) , 8.80 (m, 1H) , 8.30 (t, J =3.0 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H) , 7.86 (d, J =6.1 Hz, 1H) , 7.41 (m, 3), 7.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 4.14 (s, -1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 3.96 (t, J =6.1 Hz, 1H) , 3.78 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J =6.1 Hz, 1H) , 3.54 (t, J =5.6 Hz, 1H) , 3.10 (ra, 1H ), 3.08 (t, J =5.6 Hz, 1H) , 3.03 (t, J =6.1 Hz, 1H), 2.54 (t, J =6.1 Hz, 1H) , 2.48 (t, J =6.1 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . CLEM: m/e 553 (M+H)+. 293 Ejemplo 76 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-ciclopropil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7-(1,2, 3-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (45% de rendimiento): xHnmr (400 MHz, CDC13) d 11.07 (m, 1H) , 8.80 (m, 1H) , 8.30 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H) , 7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.40 (m, 3H) , 7.22 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.11 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 3r.95 (t, J = 6.1Hz, 1H) , 3.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 56Hz, 1H) , 3.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 2.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 1.07 (m, 4H) . CLEM: m/e 551 (M+H)+. 294 Ejemplo 77 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-hidroxi-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (1,2, 3-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (6% de rendimiento): ln RMN (400 MHz , CDC13) d 11.08 (m, 1H m) , 8.74 (m, 1H) , 8.29 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H) , 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.23 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 6.1 Hz, 1H) , 4.14 (s, 1.5H), 4.09 (s, 1.5H), 3.94 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 3.76 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.69 (t, J= 5.6 Hz, 1H) , 3.52 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 2.99 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.46 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 2.40 (t, J= 6.1 Hz, 1H) .

CLEM: m/e 527 (M+H)+. 295 Ejemplo 78 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (3-hiiroximetilfenil) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (1,2 ,3-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona: Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (46% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, CDC13) d 11.02 (m, 1H) , 8.75 (br s, 1H) , 8.26 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.32 (m, 4H) , 7.15 (m, 5H), 4.71 (s, 1H), 4.66 (s, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 3.81 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 5.5 Hz, 2H) , 2.54 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J= 5.5 Hz, 2H) .

CLEM: m/e 549 (M+H)+ 296 Ejemplo 79 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-metil-l , 3 , -oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (1,2, 4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (501 de rendimiento): :H RMN (400 MHz, CDC13) d 10.98 (m, 1H) , 8.27 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.5 Hz, 1H) , 7.80 (d, J= 5.0 Hz, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H) 4.08 (s, 3H), 3.95 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 3.77 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J= 5.5 Hz, 1H) , 3.53 (t, J= 5.5 Hz, 1H) , 3.09 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 3.04 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 2.52 (t, J= 5.5Hz, 1H) , 2.50 (s, 1.5H), 2.46 (s, 1.5H), 2.46 (t, J= 5.5 Hz, 1H), CLEM: m/e 525 (M+H) + . 297 Ejemplo 80 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (3-metil-l , 2 , 4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (73% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 11.01 (s, 0.5H), 11.00 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 8.21 (m, 1H) , 7.74 (s, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.39 (m, 3H) , 7.19 (m, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.92 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H) , 3.49 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H) , 3.06 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 3.00 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H) , 2.56 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.49 (m, 1H) , 2.47 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H) , 2.42 (m, 1H) . CLEM: m/e 539 (M+H)+. 298 Ejemplo 81 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-isopropil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [ -metoxi-7- (3-metil-l ,2,4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (54% de rendimiento): JH RM (400 MHz , CDC13) d 11.02 (s, 0.5H), 11.00 (s, 0.5H), 9.11 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 8.21 (dd, J= 3.0, 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 0.5), 7.73 (s, 0.5H), 7.37 (m, 3H) , 7.18 (m, 2H), 4.03 (s, -3H), 3.92 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 3.75 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 5.6, 6.1. Hz, 1H) , 3.49 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.08 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.99 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 1.5H). 2.55 (s, 1.5H), 2.50 (dd, J =5.6, 6.1 Hz, 1H) , 2.44 (t, J=5.6Hz, 1H) , 1.30(m,6H). CLEM: m/e 567 (M+H)+. 299 Ejemplo 82 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-ciclopropil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (3-metil-1 , 2 , 4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (51% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, CDC13) d 11.02 (s, 0.5H), 11.01 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H) 9.09 (s, 0.5H), 8.21 (d. J= 3.0 Hz, 0.5H), 8.19 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.72 (s, 0.5H), 7.43-7.29 (m, 3H) , 7.19-7.14 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) . 3.91 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.48 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.03 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 2.48 (t, J= 6.1 Hz, 1H) . 2.42 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 1.03 (m, 4H) . CLEM: m/e 565 (M+H)+. 300 Ejemplo 83 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-hidroxi-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (3-metil-l , 2 , 4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-dion : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (52% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 11.03 (s, 0.5H), 11.01 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 8.23 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 8.21 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 7.76 (s, 0.5H), 7.74 (s, 0.5H), 7.45-7.30 (m, 3H) , 7.20-7.14 (m, 2H) , 4.04 (s,' 3H) , 3.90 [dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H), 3.00 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H) , 2.95 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.42 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 2.36 (t, J= 5.6 Hz, 1H) , 1.68 (br s 1H) . CLEM: m/e 541 (M+H)+. 301 Ejemplo 84 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (3-hidroximetilfenil) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (3-metil-l , 2 , 4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (36% de rendimiento): 1ti RMN (400 Hz , CDC13) d 10.99 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.20 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35-7.03 (m, 9H) , 4.67 (s, 1H), 4.62 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.77 (t, J= 5.6 Hz, 2H) , 3.50 (m, 2H), 2.55 (s, 3H) , 2.50 (m, 2H) , 2.42 (m, 2H) , 1.55 (br s, 1H) .

CLEM: m/e 563 (M+H)+. 302 Ejemplo 85 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (3 , 5-difluorofenil) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (3-metil-l ,2 , 4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-l, ' Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (57% de rendimiento) : LH RMN (400 MHz, CDC13) d 11.00 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H), 8.21 (m, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.37-7.20 (m, 3H), 7.09 (m, 2H) , 6.73-6.60 (m, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H) , 2.55 (s, 3H), 2.50 (m, 2H) , 2.42 (m, 2H) . CLEM: m/e 569 (M+H)+. Ejemplo 86 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (2 , 5-dimetoxipryidin-3-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (3-metil-l ,2,4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : 303 Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (24% de rendimiento) : 1tt RMN (400 MHz, CDC13) d 10.99 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.19 (dd, J= 2.0, 3.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 7.31-7.08 (m, 6H) , 6.27 (d, J= 8.1 Hz, 0.5H), '6.22 (d, J= 8.1 Hz, 0.5H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 1.5H), 3.90 (s, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.78 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 2.51 (br s, 1H) , 2.44 (br s, 1H) , 2.32 (br s, 1H) , 2.24 (m, 1H) .

CLEM m/e 594 (M+H) +.

Ejemplo 87 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-carboxietil-pirazin-3-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (3-metil-l ,2,4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -e ano-l,2-diona: C02Et 304 Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del título como un sólido color beige (56% de rendimiento): *H RMN (400 MHz , CDC13) d 11.02 (s, 0.5H), 11.01 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 9.08 (s, 0.5H), 8.21 (m, 1H) , 7.74 (s, 0.5), 7.73 (s, 0.5H), 7.41-7.24 (m, 3H), 7.14 (m, 2H) , 6.68 (s, 0.5H), 6.63 (s, 0.5H), 4.36 (m, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.85 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 3.75 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H) , 3.60 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H) , 2.81 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H) , 2.55 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 2.48 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H) , 2.41 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 1.60 (br s, 1H) , 1.36 (m, 3H) . CLEM: m/e 595 (M+H)+. TABLA 2: Derivados de 4-metoxi-7-substituido-6-azaindol Representativos Ejemplo R R"' CIAR: m/e (M+H) * 88 Br 522 305 97 550 N-N 96 530 N-N 99 538 N-N' N-N 100 553 - 7 306 Ejemplo 101 Preparación de {1- [2- (7-Cloro-lH-pirrolo [3 , 2-b]piridin-3-il) -2-oxo-ace il] -piperidin-4-iliden} -fenil-acetonitrilo A una solución del ácido ( 7-cloro-lH-pirrolo [ 3 , 2-b] piridin-3-il ) -oxo-acético (1.5 g, 6.7 rnrnol) y fenilpiperidin-4-iliden acetonitrilo (1.3 g, 6.7 mmol) en DMF (50 mL) se le agregó DEPBT (3.15 g, 10.5 mmol) y etil diisopropilamina (6.1 mL, 35 mmol). La solución se agitó 20 horas, se concentró bajo vacio y se dividió entre Na2C03 al 5% (aq) (80 mL) y EtOAc (5 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0<¡), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía Biotage (SÍO2, 30% EtOAc/Hex hasta 100% EtOAc) y por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 0.74 mmol, 11%) como un sólido amarillo. XH RMN (500 MHz , CD3OD) d 8.80 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.64 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 8.61 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.49-7.30 (m, 5H), 3.96 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.79 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.77 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.60 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.88 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 307 1H), 2.65 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.56 (dd, J= 6.1, 1H). CLEM: m/e 405(M+H)+.

Ejemplo 102 { 1- [2-OXO-2- (7-pirazin-2-il-lH-pirrolo [3 , 2-b]piridin-3 acetil] -piperidin-4-iliden} -fenil-acetonitrilo Una mezcla del compuesto de Ejemplo 101 (30 0.074 mmol) , 2-tributilestanil pirazina (82 mg, 0.22 mmol) , Pd(PPh3)4 (88 mg, 0.076 mmol) y dioxano (1 mL) en un tubo sellado, se calentó a 140°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (2.6 mg, 0.0058 mmol, 9%) como un aceite amarillo. H RMN (500 Hz, CD3OD) d 9.65 (s, 0.5H), 9.64 (s, 0.5H), 8.98 tbr s, 1H) . 8.87 (br s, 1H) , 8.81 (d, J= 6.1 Hz, 0.5H), 8.78 (d, 7= 6.1 Hz, 0.5H), 9.77 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H), 8.50 (d, J= 6.1 Hz, 0.5H), 8.47 (d, J= 6.1 Hz, 0.5H), 7.52-7.31 (m, 5H) , 3.99 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 3.83 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 308 3.80 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 2.99 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.91 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 2.67 (t, J= 6.1 Hzr 1H) , 2.59 (t, 7=6.1 Hz, 1H) . CLEM: m/e 449 (M+H)+.

Ejemplo 103 {1- [2- (7-Oxazol-2-il-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) -2-oxo-acetil] -piperidin-4-iliden} -fenil-acetonitrilo Una mezcla del compuesto del Ejemplo 101 (30 mg, 0.074 mmol), 2 -tributilestanil oxazol (106 mg, 0.30 mmol) , Pd(PPh3)4 (129 mg, 0.112 mmol) y dioxano (1 mL) en un tubo sellado, se calentó a 120°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (11.3 mg, 0.026 mmol, 39%) como un aceite amarillo.

H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.80 (d, J= 6.1 Hz, 0.5H), 8.78 (s, 0.5H), 8.78 (s, 0.5H), 8.77 (d, J= 6.1 Hz, 0.5H), 8.38 (br s, 1H) , 8.36 (br s, 1H) , 8.32 (d, J= 5.8 Hz, 0.5H), 8.29 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.73 (br s, 0.5H), 7.72 (br s, 0.5H), 7.50- 309 7.32 (m, 5H) , 3.98 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 2.98 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, 7=6.1,5.8 Hz, 1H) , 2.58 (t, J= 5.8 Hz, 1H) . CLEM: m/e 438 (M+H)+.

Ejemplo 104 {1- [2-OXO-2- (7-tiazol-2-il-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) -acetil] -piperidin-4-iliden} -fenil-acetonitrilo Una mezcla del Ejemplo 101 (30 mg, 0.074 mmol), 2-tributilestanil tiazol (111 mg, 0.30 mmol), Pd(PPh3)4 (172 mg, 0.149 mmol) y dioxano (1 mL) en un tubo sellado, se calentó a 120°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (5.6 mg, 0.012 mmol, 19%) como un sólido anaranj ado .

CLEM: m/e 454 (M+H) +. 310 Ejemplo 105 { 1- [2-OXO-2- (7- [1 ,2 , 3] triazol-2-il-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-il) -acetil] -piperidin-4-iliden} -fenil-acetonitrilo Una mezcla del compuesto del Ejemplo 101 (34 mg, 0.084 mmol), 1 , 2 , 3-triazol (0.40 mL, 6.9 mmol) , metal de cobre (5.4 mg, 0.084 mmol), y K2C03 (11.5 mg, 0.083 mmol) en un tubo sellado, se calentó a 160°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (2 mL) , se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (3.1 mg, 0.026 mmol, 39%) como un sólido amarillo.

:H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.80-8.67 (m, 3H) , 8.45-8.35 (m, 3H), 7.52-7.30 (m, 5H), 3.98 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.84 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H) , 3.80 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.65 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.99 (dd, J= 6.7, 5.2 Hz, 1H) , 2.92 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.67 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.59 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H) .

CLEM: m/e 438 (M+H) +. 311 Ejemplo 106 (l-{2- [7- (6-Amino-pirazin-2-il) -lH-pirrolo [3 , 2-b]piridin-3-il] -2-oxo-acetil } -piperidin-4-iliden) -fenil-acetonitrilo Una mezcla del compuesto del ejemplo 101 (35 0.087 mmol) , 5-tri-n-butilestananilpirazina-2-ilaminal (135 mg, 0.35 mmol), Pd(PPh3)4 (202 mg, 0.174 mmol) y dioxano (1 mL) en un tubo sellado, se calentó a 160°C durante 0.5 h con microondas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (9.2 mg, 0.020 mmol, 23%) como un sólido anaranjado. H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.80 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.77 (s, 0.5H), 8.77 (s, 0.5H), 8.72 (d, J= 6.4 Hz, 0.5H), 8.69 (d, J= 6.4 Hz, 0.5H), 8.45 (d, J= 6.4 Hz, 0.5H), 8.45 (d, J= 6.4 Hz, 0.5H), 8.16 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 7.50-7.32 (m, 5H), 3.99 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.85 (t, J= 6.1 Hz, 1H) , 3.80 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.66 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H) , 2.98 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.93 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 2.66 (dd, J= 6.1,5.8 Hz, 1H) , 2.60 (t, J= 5.8 Hz, 1H). 312 CLEM: m/e 464 (M+H)+.

Ejemplo 107 1- [4- (Bromo-fenil-metilen) -piperidin-l-il] -2- (7-cloro-lH-pirrolo [3 , 2-b]piridin-3-il) -etano-1 , 2-diona A una solución de ácido (7-cloro-lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-3-il ) -oxo-acético (191 mg, 0.87 mol) , sal del clorohidrato de 4- (bromofenilmetilen) -piperidina (245 mg, 0.85 mmol) y diisopropiletilamina (440 mg, 3.4 mmol) en cloroformo (10 mL) , se le agregó BOPC1 (261 mg, 1.02 mmol). La solución de reacción se agitó dos días, se trató con diisopropiletilamina adicional (440 mg, 3.4 mmol) y BOPC1 (130 mg, 0.50 mmol) y se agitó tres días. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título mostrado (293 mg, 0.64 mmol, 75%) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.77 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H), 8.75-8.72 (m, 0.5H), 8.72 (s, 0.5H), 8.71 (s, 0.5H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 5H) , 3.80 (t, J= 5.5 Hz, 1H) , 3.67 (br s, 1H) , 3.58 (t, J= 5.5 Hz, 1H) , 3.48 (br s, 1H) , 2.78 (t, 7= 5.5 Hz, 1H), 2.68 (br s, 1H) , 2.39 (t, J= 5.5 Hz, 1H) , 2.32 (br s, 313 1H) , CLEM: m/e 458 (M+H)+.

Ejemplo 108 1- (7-Cloro-lH-pirrolo[3, 2-b]piridin-3-il) -2-{4- [ (5-metil-[1,3, 4] oxadiazol-2-il) -fenil-metilen] -piperidin-l-il } -etano-1 , 2-diona El éster tert-butílico del ácido 4-[(5-Metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -fenil-metílene ] -piperidin-1-carboxílico (30 mg, 0.085 mmol) se agitó con HC1 4.0M en dioxano (2.0 mL) durante 2 horas, y luego se concentró bajo vacio. El residuo resultante, ácido ( 7-cloro-lH-pirrolo [ 3, 2-b] piridin-3-il ) -oxo-acético (27 mg, 0.12 mmol), y diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.9 mmol) se disolvieron en cloroformo (2 mL) y se trataron con BOPC1 agregado (34 mg, 0.13 mmol) . La solución de reacción se agitó tres días, se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar la sal TFA del compuesto del titulo mostrado (43 mg, 0.075 mmol, 89%) como un sólido blanco opaco. *H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.78 (s, 0.5H), 8.77 (s, 0.5H), 8.61 314 (d, J= 6.1 Hz, 0.5H), 8.59 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.86 (d, 7=6.1, Hz, G.5H), 7.84(d, J = 6.1 Hz, 0-.5H), 7.46-7.18 (m, 5H) , 3.92 (dd, 7= 6.1,5.8 Hz, 1H) , 3.79 (t, 7= 6.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.48 (s, 1.5H), 2.43' (s, 1.5H), 2.48-2.42 (ni, 1H) . CLEM: m/e 462 (M+H)+.

Ejemplo 109 1- (7-Cloro-lH-pirrolo [3,2.b]piridin-3-il) -2- { - [(3,5-difluoro- enil) -fenil-metilen] -piperidin-l-il } -etano-1 , 2-diona El éster tert-butílico del ácido 4- [ (3, 5-Difluoro-fenil ) -fenil-metilen] -piperidin-l-carboxí lico (29 mg, 0.074 ramol) se agitó con HC1 4.0M en dioxano (2.0 mL) durante 2 horas y luego se concentró bajo vacio. El residuo resultante, ácido ( 7-cloro-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-il ) -oxo-acético (27 mg, 0.12 mmol), y diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.9 mmol) se disolvieron en cloroformo (2 mL) y se trataron con BOPC1 315 agregado (34 mg, 0.13 mmol). La solución de reacción se agitó tres días, se concentró, se disolvió en · MeOH y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título mostrado (37 mg, 0.061 mmol, 83%) como un sólido blanco. XH RMN (500 Hz, CD3OD) d 8.71 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H), 8.59 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.58 (d, 7=6.1 Hz, 0.5H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.79 (d, 7=6.1 Hz, 0.5H), 7.39-7.12 (m, 5H) , 6.87-6.71 (m, 3H), 3.81 (p, 7=5.8 Hz, 1H) , 3.60 (p, 7= 5.6 Hz, 1H) , 2.52 (p, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.41 (p, J = 6.0 Hz, 1H) , CLE : m/e 492 (M+H ) * .

Intermediario lzz El Intermed ario lzz, se preparó de conformidad con el siguiente esquema de reacción: intermediario 1zz A) vapor de HN03, H2S04; B) POBr3/DMF, ll"0°C; C) bromuro de vinilmagnesio, THF, -78°C ~ -20°C D) AICI3, cloruro de metiletilimidazolio, CICOC02Me El Intermediario lzz se aisló como un sólido 316 /EM: (ES+) m/z (M+H) = 289. Tr = 0.85min Intermediario 2zz El compuesto del titulo se preparó de conformidad con los Procedimientos Generales descritos antes.

Intermediario 3zz Una mezcla del intermediario lzz (760 mg, 2.65 mmol), Intermediario 2zz (577 mg, 2.92 mmol), HOBT (811 mg, 5.30 mmol) EDAC (1.0 g, 5.30 mmol) y NMM (1.80 mi, 15.90 mmol) en DMF. (5.0 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución resultante se diluyó con acetato etílico (30 mi), luego se lavó con agua (25 mi x 2) y salmuera (20ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cristalizó en metanol. Después de la filtración, el sólido was se secó 317 en aire para proporcionar el compuesto del titulo (385mg, 31%). XH RMN (300MHz, CDCI3) : 9.41 (bs,- 1H) ; 8.27-8.26 (m, 1H) ; 8.12-8.10 (m, 1H) ; 7.44-7.25 (m, 5H) ; 3.95-2.59 (m, 8H). CL/EM: (ES+) m/z (m+?G = 469. Tr = 1.52 min.

Ejemplo 110 { 1- [2- (4-Fluoro-7- [1,2,4] triazol-l-il-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il) -2-oxo-acetil] -piperidin-4-ilideno}-fen±l-acetonitrilo El compuesto del titulo se preparó a partir del intermediario 3zz (300 mg, 0.64 mmol) siguiendo el procedimiento descrito antes (Cu coupling) usando los siguientes reactivos y cantidades: 1 , 2 , 3-triazol (1.3g, 19.2minol ) ; carbonato de potasio (88mg, 0.6 4mmol) ; Cobre (41mg, 0.64mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un sólido café (78mg, 27%) . 1H RMN (500MHz, CDCI3) : 11.09(bs, 1H); 9.28-9.27 (m, 1H) ; 8.32-8.31(m, 1H) ; 8.22(m, 1H) ; 8.09-8.08(m, 1H) ; 7.49-7.25(m, 5H) ; 3.96-2.61 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (m+H)+ = 456, Tr = 1.56 min . 318 Ejemplo 111 (1- {2- [7- (3-Amino-pirazol-l-il) -4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il] -2-oxo-acetil}-piperidin-4-ilideno) -fenil-acetonitrilo El compuesto del título se preparó a partir del intermediario 3zz (105mg, 0.22mmol) de conformidad con los Procedimientos Generales descritos antes (acoplamiento de Cu) usando los siguientes reactivos y cantidades: 3-aminopirizol (450mg, 5.41mmol); carbonato de potasio (30mg, 0.22mmol); Cobre (16mg, 0.25mmol). El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo (13.6mg, 3.5%). 2H RMN (300MHz, DMSO) : 12.40 (bs, 1H); 8.37-8.29(m, 2H) ; 8.08-8.02(m, 1H) ; 7.55-7.35(m, 5H); 5.93-5.90(m, 1H) ; 3.85-2.49(m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (m+H)+ = 470, Tr = 1.57 min. ESQUEMA. DE REACCIÓN 31 R= TMS jCOs I MeOH / tiempo de retención ( ^ R= H 319 Ejemplo 112 Preparación de 1- [4- (1-fenil-1- (2-trimetilsililetin-l-il) -metalen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : Como se muestra en el Esquema de reacción 31, a una solución de 1- [ 4 -( 1-bromo-l-fenil-metileno) -piperidin-l-il ] -2- (4, 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1, 2-diona (0.094 g, 0.195 mmol), PdCl2(PhCN)2 (0.005 g, 0.0117 mmol), y Cul (0.005 g, 0.0252 mmol) en piperidina (1.5 mL) , se le agregó trimetilsililacetileno (0.070 mL, 0.495 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc y H20, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, (H20, salmuera) , se secaron (Na2S04) y se evaporaron, y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (0.038 g, 39%). ?? RMN (400 MHz , CDC13) d 10.32 (s, br, 1H) , 7.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 7.33-7.15 (m, 6H) , 3.89 y 3.87 (s, 3H) , 3.82 y 3.81 (s, 3H) , 320 3.59 (t , J = 6.0, 1H), 3.59 (dd. J= 5.3, 6.1 Hz, 1H), 3.50 (t, J= 5.8Hz, 1H), 2.82, (t, J= 5.8??,.· 1H), 2.75, (t, J= 5.8Hz, 1H), 2.43, (t, J= 5.8Hz, 1H) , 2.35, (t, J= 5.8Hz, 1H) , 0.12 y 0.06 (s. 9H) . CLEM m/e 502 ( +H)+.

Ejemplo 113 Preparación de 1- [4- (1-fenil-l-etinil-metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : A una solución de 1- [ 4- ( 1-fenil-1- (2-trimet ilsililet in-l-il ) -metileno ) -piperidin-l-il ] -2- ( , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1, 2-diona (0.035 g, 0.0699 mmol) en MeOH (1 mL) , se le agregó K2C03 (0.010 g, 0.0724 mmol) y la mezcla se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla luego se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (0.027.g, 91%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.10 (d, J= 5.3 Hz, 1H) , 7.84 (dd, J= 3.0, 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.18 (m, 6H) , 3.92 y 3.91 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H), 3.82 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 3.61 (t, J= 5.8 Hz, 321 1H) , 3.52 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 1H) , 3.32 (t, J 2.84 (dd, J= 5 .8, 6.1 Hz, 1H) , 2.76 (dd, J= 1H), 2.45 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, Hz, 1H) , 1.85 (br s, 1H) . CLEM m/e 430 (M+H)+.

ESQUEMA DE REACCIÓN 47 Ejemplo 114 Preparación de 1- [4- (1-fenil-l- (2-isopropiletin-l-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : 322 Método General: Como se muestra en el Esquema de reacción 47, a una mezcla de 1- [4- (1-bromo-l-fenil-metilen) -piperidin-l-il ] -2- ( , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il ) -etano-1, 2-diona (0.101 g, 0.208 mmol), PdCl2(PhCN)2 (0.004 g. 0.0107 mmol), tri-2-furilfosfina (0.010 g, 0.045 mmol), Cul (0.004 g, 0.023 mmol), se le agregó piperidina (2 mL) , seguido por isopropilacet ileno (0.11 mL, 1.07 mmol) . La mezcla se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 3 horas y el solvente luego se removió in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (0.212 g, 22%) .como un sólido amarillo ligero: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d (1:1 mezcla de rotámeros) 8.02 y 7.99 (s, 1H), 7.45 y 7.43 (s, 1H) , 7.37-7.23 (m, 6H) , 4.04 y 4.03, (s, 3H) , 3.93 y 3.92 (s, 3H) , 3.84 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 3.64 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H) , 3.57 (dd, J= 5.5, 5.8 Hz, 1H) , 3.36 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H) , 2.85 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H) , 2.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H) , 2.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 2.73 y 2.67 (pent, J= 6.8 Hz, 1H) , 2.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 2.41 (t, J= 5.6 Hz, 1H) , 1..21 y 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 6H) .

CLEM m/e 472 (M+H)+.

Los Ejemplos de compuesto 115-118 se prepararon de conformidad con el método del Ejemplo 114.

Ejemplo 115 Preparación de 1- [4- (1-fenil-l- (2-ciclopropiletin-l-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general para dar el compuesto del titulo (21% de rendimiento) como un sólido : XH RMN (400 MHz , CDC13) d 9.17 y 9.16, (s, 1H) , 8.02 y 8.01, (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.46 y 7.43 (s, 1H) , 7.37-7.20 (m, 5H) , 4.05 y 4.03 (s, 3H) , 3.93 y 3.92 (s, 3H) , 3.83 (dd, J =5.8, 6.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 1H) , 3.56 (dd, J= 5.6, 6.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J= 5.5, 5.8 Hz, 1H) , 2.83 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.75 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 2.46 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 2.38 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 1.43-1.32 (m, 1H) , 0,85-0.63 (m, 4H) . CLEM m/e 468 (M+H) +. 324 Ejemplo 116 Preparación de 1- [4- (1-fenil-1- (2-hid oximetiletin-l-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general para dar, después de la cristalización a partir de MeOH, el compuesto del titulo (22% de rendimiento) como un sólido: XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.08 y 8.05 (d J= 3.3 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H) , 7.33-7.23 (m, 5H) , 4.44 y 4.38 (s, .2H), 4.05 y 4.04 (s, 3H) , 3.95 y 3.94 (s, 3H), 3.85 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H) , 3.66 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 3.56 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 5.5, 5.8 Hz, 1H) , 2.89 (dd, J= 6.3, 5.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H) , 2.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 5.8 Hz, 1H) . CLEM m/e 460 (M+H)+. 325 Ejemplo 117 Preparación de 1- [4- (1-fenil-l- (2-metoximetiletin-l-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general para dar el compuesto del título (59% de rendimiento) como un sólido : l RMN (400 MHz , CDC13) d 9.19 y 9.14 (br s, 1H) , 8.02 y 8.01 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.46 y 7.44 (s, 1H) , 7.39-7.23 (m, 5H) , 4.28 y 4.22 (s, 1H) , 4.05 y 4.04 (s, 3H) , 3.93 y 3.92 (s, 3H), 3.90 (m, 1H) , 3.85 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H) , 3.66 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H) , 3.58 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H) , 3.39 y 3.34 (s, 3H), 2.88 (dd, = 5.8, 6.1 Hz, 1H) , 2.81 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J= 5.8, 6.3 Hz, 1H) , 2.43 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H) . CLEM m/e 474 (M+H)+. 326 Ejemplo 118 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (2-feniletin-l-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general para dar el compuesto del titulo (29% de rendimiento) como un sólido : ]H RMN (400 MHz, CDC13) d 9.10 (s, 1H), 8.04 y 8.02 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.46-7.27 (m, 11H) , 4.05 y 4.04, (s, 3H) , 3.94 y 3.93 (s, 3H), 3.89 (m, 1H) , 3.69 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 3.62 (dd, J= 5.5, 5.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J= 5.1, 6.0 Hz, 1H) , 2.97 (dd, J=5.8, 6.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J= 5.8, 5.5 Hz, 1H) , 2.56 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 2.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H) .

CLEM m/e 506 (M+H)+. 327 Ejemplo 119 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (2-carboxietin-l-il) -metilen) -piperidinl-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2- A una solución de LDA [preparada a partir de iPr2NH (0.15 mL, 1.070 mmol) y n-BuLi (0.52 mL, 0.936 mmol) ] en THF (3 mL) a -78°C bajo Ar, se le agregó 1- [ 4 - { 1-fenil-l-etinil-metilen) -piperidin-1-il ] -2- ( 4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona (0.160 g, 0.373 mmol) . La solución se permitió que se agitara durante 30 minutos y luego se le agregó un exceso grande de hielo seco en polvo directamente al matraz. La mezcla la mezcla se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente durante la noche y luego se apagó con HC1 acuoso al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3) y Las capas orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera), se secaron ( a2S04) y se concentraron. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (0.026 g, 15%) : XH RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.15 y 8.12 (s, 1H) , 7.42-7.26 (m, 6H) , 4.04 y 4.03, (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.86-3.88 (ra 1H) , 3.69 (dd, J= 5.3, 6.3 Hz, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 328 3.13-3.11 (m, 1H) , 2.97 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H) , 2.85 (dd, J= 5.1, 6.3 Hz, 1H) , 2.54 (dd, J= 5.5, 6.-4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J= 5.1, 6.3 Hz, 1H) . CLEM m/e 474 (M+H) +. Preparación de 3-Trimetilestanil-5-carboxietilpiridina : Una mezcla de 3-bromo-5-carboxietilpiridina (0.108 g, 0.469 mmol), hexametildiestaño (0.088 mL, 0.422 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.010 g, 0.008 mmol) en THF seco (2 iL) se desgasificó con una corriente de burbujas de Ar durante 10 minutos. El recipiente de reacción luego se selló y la mezcla se calentó a 80°C (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. La mezcla enfriada luego se evaporó hasta secarse y el residuo se procesó por cromatografía (SÍO2/ hexano-EtOAc , 1:1) para dar el compuesto del título (0.113 g, 77%) como un aceite amarillo claro: CLEM: m/e 316 (M+H)+. Preparación de áster tert-butilico del ácido 4- (1-Fenil-l- (5-carboxietilpiridin-3il) -metilen) -piperidin-l-carboxilico: 329 Una mezcla de 3-trimetilestanil-5-carboxietilpiridina (0.298 g, 0.949 mmol) y éster tert-butilico del ácido 4- ( 1-brómo-l-fenil-metilen) -piperidin-1-carboxilico (0.334 mL, 0.949 mmol) en THF seco (5 mL) se desgasificó con una corriente de burbujas de Ar durante 10 minutos. A esta solución se le agregó dicloruro de bis (trifenilfosfina ) paladio (0.033 g, 0.047 mmol) y luego el recipiente de reacción se selló y la mezcla se calentó a 90°C (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. La mezcla enfriada luego se evaporó hasta secarse y el residuo se procesó por cromatografía (Si02/ hexano-EtOAc, 7:3) para dar el compuesto del título (0.294 g, 73%) como un aceite amarillo claro: XH RMN (400 MHz , CDC13) d 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 4.38 (m, 2H) , 3.48 (s, 4H) , 2.36 (s, 2H), 2.30 (s, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.38 (m, 3H) . CLEM: m/e 423 (M+H)+.

Preparación de éster tert-butilico del ácido 4- (1-Fenil-l- (5-hidroximetilpiridin-3il) -metilen) -piperidin-l-carboxilico : A una solución de éster tert-butilico del ácido 4-(l- 330 fenil-1- ( 5-carboxietilpiridin-3il) -metilen) -piperidin-1-carboxílico (0.058 g, 0.137 mmol) en THF- seco (2 mL) , se le agregó LAH (0.334 mL, 0.949 mmol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales, y luego se apagó con una solución saturada acuosa de sal de Rochelle (5 mL) . La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró hasta secarse para dar el compuesto del titulo (0.046 g, 87%) como un aceite café claro: CLEM: m/e 381 (M+H)+.

Ejemplo 120 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-hidroximetilpiridin-3-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (3-metil-l ,2,4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : Preparado análogamente al Método General del Ejemplo 70 para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (8% de rendimiento) : 331 :H RMN (400 MHz , CDC13) d 11.00 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H), 8.49 8.41 (m, 2H), 8.34 (s, 1H) , 8.21 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H) 7.75 (s, 1H) , 7.43-7.22 (m, 3H) , 7.13-7.07 (m, 2H) , 4.71 (s 1H), 4.67 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.78 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) 2.55 (s, 3H) , 2.51-2.41 (m, 4H) , 1.60 (br s, 1H) . CLEM: m/e 564 (M+H)+.

Ejemplo 121 Preparación de 1- [4- (1-Fenil-l- (5-carboxietilpiridin-3-il) metilen) -piperidin-l-il] -2- [4-metoxi-7- (3-metil-l ,2 , 4-triazol-l-il) -6-azaindol-3-il] -etano-1 , 2-diona : Preparado análogamente al Método General del Ejemplo 70 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (12% de rendimiento): :H RMN (400 MHz, CDC13) d 11.00 (s, 1H), 9.09 (s, 1H) , 8.56 (m, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.37-7.07 (m, 6H), 4.38 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H) , 3.79 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 2.65-2.40 (m, 4H) , 2.55 (s, 3H) , 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H) .

CLEM: m/e 606 ( +H)+.

Procedimientos Experimentales Adicionales Ejemplo 129a {1- [2- (4-Fluoro-7- [1 , 2 , 3] triazol-l-il-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il) -2-oxo-acetil] -piperidin-4-iliden} -fenil acetonitrilo El Ejemplo 129a se preparó análogamente al Ejemplo 110.

Preparación de 4- [1-Ciano-l- (5-fenil-1 , 3 , 4-oxadiazol-2 metilen] -piperidina: A una mezcla de N-Boc-4-piperidona (0.200 g , 1.00 mmol) y 2- (cianometil) -5-fenil-1, 3, 4-oxadiazol en THF seco (5 mL) , a 5°C bajo Ar, se le agregó una solución de NaHMDS (1M en TH F, 1.1 mL, 1.1 mmol) y la mezcla se agitó l uego a 333 temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se apagó con MeOH (1 mL) y luego la mezcla se evaporó hasta secarse. El residuo se tomó en HCl-dioxano (4 M, 2 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 horas antes de evaporar nuevamente hasta secarse. El residuo se tomó en EtOAc, se lavó (NaHC03 x2 saturado, salmuera) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del titulo (0.212 g, 80%) como un semi-sólido rojo oscuro, que se usó como tal en la siguiente etapa: CLEM m/e 267 (M+H)+. TABLA X: Intermediarios de cianovinilpiperidina representativos CN HN, 334 Ejemplo 122 Preparación de 1- [4- (1-Ciano-l- (5-fenil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 ,2-diona: j eO MeO Método General: A una solución de cloruro de oxalilo (0.030 mL, 0.34 mmol) en DCM (4 mL) , a 5°C bajo Ar, se le agregó DMF (0.02 mL) y la agitación continuó a la misma temperatura durante 10 minutos. La mezcla luego se enfrió a -20°C, una solución de ácido , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il- 335 oxoacético (0.060 g, 0.24 mmol) en NMP-DCM (1:2, 1.5 mL) se le agregó gota a gota, y la agitación continuó a -20°C durante 1 hora. A esta mezcla se le agregó una mezcla de 4-[ 1-ciano-l- (5-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il ) -metilen ] -piperidina (0.064 g, 0.24 mmol) y base Hünig (0.080 mL, 0.48 mmol) en DCM (1.5 mL) . Esta mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora y luego se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (0.037 g, 31%) como un sólido color beige: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.34 (m, 1H) , 8.02 (m, 3H), 7.50 (m, 3H) , 7.40 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 3H) , 3.64 (m, 2H), 3.34 (m, 2H) , 2.99 (m, 2H) . CLEM m/e 499 (M+H) +. Los Ejemplos de compuesto 123-129 se prepararon análogamente al Ejemplo 122. Ejemplo 123 Preparación de 1- [4- (l-Ciano-l-benzotiazol-2-il-mefcilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 ,2-diona : 336 Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del- titulo (20% de rendimiento) como un sólido color beige: :H RMN (400 MHz , CDC13) d 9.50 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.47 (m, 2H) , 7.38 (m, 2H) , 4.04 (s, 3H), 3.87 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H), 3.62 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) . CLEM m/e 488 ( +H) +.

Ejemplo 124 Preparación de 1- [4- (l-Ciano-l-tiazol-5-il-metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo (51% de rendimiento) como un sólido blanco: XH RMN (400 MHz , CDC13) d 9.56 (br s, 1H) , 8.79 (s, 0.5H), 337 8.72 (s, 0.5H), 7.96 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.37 (s, 0.5H), 7.36 (s, 0.5H), 3.99 (s, 3H),3.86 (m, 1?)-> 3.85 (s, 3.H), 3.76 (dd,J= 6.1, 5.5 Hz, 1H) , 3.60 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H) , 3.50 (dd,J= 6.0, 5.6 Hz, 1H) , 3.14 (dd,J= 6.1, 6.0 Hz, 1H), 3.08 (dd,J= 6.1, 5.5 Hz, 1H) , 2.90 (dd, J= 6.1, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 5.6, 3.9 Hz, 1H) .

CLEM m/e 438 (M+H) +.

Ejemplo 125 Preparación de 1- [4- (1-Ciano-l- (2 , 3 , 5-trimetiltien-4-il) -metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo (2% de rendimiento) como un sólido amarillo: CLEM m/e 479 (M+H) +.

Ejemplo 126 Preparación de 1- [4- (l-Ciano-l-tien-3-il-metilen) -piperidin-1-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : . Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo (7% de rendimiento) como un sólido blanco: XH RMN (400 MHz , CDCl3) d 9.79 (br s, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 7.3-7.4 (m, 3H), 7.01 (m, 1H) , 4.19 (s, 1.5H), 4.17 (s, 1.5H), 3.86 (s, 3H) , 3.67 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 1H) , 2.83 (m, 2H), 2.61 (m, 2H). CLEM m/e 437 (M+H)+. Ejemplo 127 Preparación de 1- [ 4- (1-Ciano-l-benzofuran-3-il-met:ilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-dion : 339 Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo- (5% de rendimiento} como un sólido blanco: :H RMN (400 MHz, CDC13) d 9.09 (br s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.60 (m, 1H) , 7.5-7.2 (m, 5H) , 4.03 (s, 1.5H), 4.01 (s, 1.5H), 3.89 (m, 2H) , 3.85 (s, 1.5H), 3.83 (s, 1.5H), 3.63 (m, 1H) , 3.39. (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.56 (m, 2H). CLEM m/e 471 (M+H) +.

Ejemplo 128 Preparación de 1- [ 4- (l-Ciano-l-benzotien-3-il-metilen) -piperidin-l-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-.il) -etano-1 ,2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo (20% de rendimiento) como un sólido blanco: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.46 (br s, 1H) , 8.00 (s, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H), 7.83 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.36 (m, 5H) , 4.05 (s, 1.5H), 4.02 (s, 1.5H), 3.90 (t, J= 6.1 Hz, 2H) , 3.86 340 (s, 1.5 Hz) , 3.85 (s, 1.5H), 3.63 (m, 3H), 3.35 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H) , 2.92 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H) , 2.42 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H) , 2 .38 (dd, J= 5.6, 5.5 Hz, 1H) . CLEM m/e 487 (M+H) Ejemplo 129 Preparación de 1- [4- (1-Ciano-l- (4-feniltiazol-2-il) -metilen) -piperidin-1-il] -2- (4 , 7-dimetoxi-6-azaindol-3-il) -etano-1 , 2-diona : Preparado de conformidad con el método general anterior para dar el compuesto del titulo (15% de rendimiento) como un sólido blanco: :H RMN (400 Hz , CDC13) d 9.46 (br s, 1H), 8.0-7.75 (m, 3H) , 7.55-7.49 (m, 1H) , 7.41-7.27 (m, 4H), 4.02 (s, 1.5H), 4.01 (s, 1.5H), 3.91 (dd, J= 6.0, 6.1 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.64 (m, 2H) , 3.42 (dd, J= 6.0, 5.6 Hz, 1H) , 3.39 (dd, J= 5.6, 5.5 Hz, 1H) 2.96 (dd, J= 6.0, 5.6 Hz, 1H) , 2.90 (dd, J= 6.1, 5.6 Hz, 1H) . 341 CLEM m/e 514 (M+H) + Biología • "µ?" significa micromolar; · "mL" significa mililitro; .· "µ?" significa microlitro; • "mg" significa miligramo; Los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados reportados en las Tablas 1-2 se describen a continuación.

Células : Producción de virus-Linea celular de riñon embriónica humana, 293T, se propagó en un medio Eagle modificado de Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contiene suero de bovino fetal al 10% ( FBS , Sigma, St . Louis , MO) . Infección del virus- Linea celular epitelial humana, HeLa, que expresa el receptor del VIH-1 CD4 se propagó en un medio Eagle modificado de Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contiene suero de bovino fetal al 10% (FBS; Sigma, St . Louis, MO) y complementado con 0.2 mg/mL de Geneticina (Invitrogen, Carlsbad, CA) .

Virus - Los virus que reportan infección de ronda sencilla se producen al co-transfectar 293 células de riñon 342 embriónico humanas con un vector de expresión de ADN que envuelve el VIH-1 y un ADNc proviral que contiene una mutación de retiro envuelta y el gen reportero de luciferasa insertado en lugar de las secuencias nef del VIH-1 (Chen et al, Ref. 41). Las transíecciones se realizan usando reactivo lipofectAMINA PLUS como se describe por el fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA) .

Experimento 1. Se colocan células HeLa CD4 en placas de 96 pozos a una densidad de células de 1 X 104 células por pozo en 100 µ? de un medio Eagle modificado de Dulbecco que contiene suero de bovino fetal al 10 % y se incubó durante la noche. 2. El compuesto se le agregó en 2 µ? de una solución de dimetilsulfóxido, para que la concentración del ensayo final fuera de <10 µ?. 3. 100 µ? de virus reportero infeccioso de ronda sencilla en un medio Eagle modificado de Dulbecco se le agregó luego a las células en la placa y el compuesto a una multiplicidad de infección (MOI) de 0.01, resultando en un volumen final de 200 µ? por pozo. . Las células viralmente infectadas se incubaron a 37 grados Celsius, en un incubador de C02, y se cosecharon 72 horas después de la infección. 5. La infección viral se observó al medir la expresión de 343 luciferasa del ADN viral en las células infectadas usando un kit de ensayo del gen reportero de -luciferasa, como se describe por el fabricante (Roche Molecular Biochemicals , Indianapolis , IN) . Los sobrenadantes de las células infectadas se removieron y 50 µ? de solución amortiguadora de lisis se le agregó por pozo. Después de 15 minutos, 50 µ? de reactivo de luciferasa recientemente reconstituido se le agregó por pozo. La actividad de la luciferasa luego se cuantificó al medir la luminiscencia usando un contador de escintilación microbeta Wallac. 6. El porcentaje de inhibición de cada compuesto se calculó al cuantificar el nivel de expresión de luciferasa en las células infectadas en presencia de cada compuesto como un porcentaje del que se observa por la células infectadas en la ausencia del compuesto y se substrajo como un valor determinado desde 100. 7. Un EC5c proporciona un método para comparar la potencia antiviral de los compuestos de esta invención. La concentración efectiva por cincuenta por ciento de inhibición (EC50) se calcula con el software de colocación de curva Microsoft Excel Xlfit. Para cada compuesto, las curvas se generan a partir del porcentaje de inhibición calculado a 10 diferentes concentraciones usando un modelo logistico de cuatro parámetros (modelo 205) . Los datos EC50 para los compuestos se muestran en la Tabla 2. La Tabla 1 es la 344 principal para los datos en la Tabla 2.

Resultados Tabla 1. Datos biológicos importantes para ECsos Tabla 2 Compuesto Estructura EC50 Grupo de Núme o Tabla 1 la E emplo 1 B NC Ib Ejemplo 2 A Ic Ejemplo 3 A 345 Id Ejemplo 4 B le Ejemplo 5 A If Ejemplo 6 A Ig Ejemplo 7 A ??? 347 25 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 Ejemplo 60 A Ejemplo 61 A Ejemplo 62 A Ejemplo 63 A 359 360 Ejemplo 68 A Ejemplo 70 A Ejemplo 71 A Ejemplo 72 Me A MeO 0 N— 361 Ejemplo 73 Ejemplo 74 Ejemplo 75 Ejemplo 76 362 Ejemplo 77 A Ejemplo 78 A Ejemplo 79 A Ejemplo 80 A 363 364 365 Ejemplo 89 A ¡ Ejemplo 90 A Ejemplo 91 A Ejemplo 92 A Ejemplo 93 A 366 367 368 Ejemplo 103 A \_/ Eieraplo 104 A Ejemplo 105 A Ejemplo 106 A 369 Ejemplo 107 A Ejemplo 108 A Ejemplo 109 A Ejemplo 109A A Ejemplo 110 A F ~\ 370 371 j Ejemplo 115 A Ejemplo 116 A Ejemplo 117 A Ejemplo 118 A 372 Ejemplo 119 A Ejemplo 120 A Ejemplo 121 AA Eiemplo 122 C 373 374 Los compuestos de la presente invención p-ueden. administrarse oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramuscular, inyección intrasternal o técnicas de infusión) , por rocío de inhalación, o rectalmente, en formulaciones de dosis unitaria que contienen 375 portadores, adyuvantes y diluyentes farmacéuticamente aceptable no tóxicos. De esta manera, de conformidad con la presente invención, se proporciona además un método para tratar y una composición farmacéutica para tratar infecciones virales tales como la infección por VIH y el SIDA. El tratamiento involucra administrar al paciente que necesite de tal tratamiento, una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. La composición farmacéutica puede estar en forma de una suspensión o tabletas oralmente administrables rocios nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones acuosos u olagenosos estériles inyectables o supositorios Cuando se administran oralmente como una suspensión, estas composiciones se preparan de conformidad con las técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica, y pueden contener célula microcristalina para impartir volumen, ácido alginico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como un aumentador de viscosidad, y agentes endulzantes/saborizantes conocidos en la técnica. Como tabletas de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearatos de magnesio y 376 lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegrantes, diluyentes, y lubricantes conocidos en la técnica . Las soluciones o suspensiones inyectables pueden formularse de conformidad con la técnica conocida, usando diluyentes o solventes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, tales como manitol, 1, 3-butanediol , agua, solución de Ringer, o solución de cloruro de sodio isotónica, o agentes dispersantes o humectantes y de suspensión apropiados, tales como aceites fijados, blandos, estériles, que incluyen mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico. Los compuestos de esta invención pueden administrarse oralmente a humanos en un rango de dosis de 1 hasta 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un rango de dosis preferida es de 1 hasta 10 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Otro rango de dosis preferido es de 1 hasta 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de dosis para cualquier paciente particular pueden variar y. dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de tal compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, relación de 377 excreción, combinación del fármaco, la severidad de la condición particular, y el hospedador que experimenta la terapia .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. 378 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de Fórmula I, caracterizado porque incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, w (I) en donde: Q se selecciona del grupo que consiste de 379 R1, R2, R3, R4, y R5, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR8 , XR9 , y B; m es 1 ó 2 ; R6 es 0, o no existe; R7 es (CH2)nR10; n es 0- 6 ; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-6) , alquilo -C (0) - (Ci-6) , C(0)-fenilo y CONR^R12; R11 y R12 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-6) o fenilo; --representa un enlace carbono-carbono o no existe; D se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (Ci_6) , alquinilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3-6) , halógeno, ciano, -CONR33R33, -S02 R32, COR32, COOR8, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, fenilo y heteroarilo; en donde alquilo (Ci-6) , alquinilo (Ci_6) , fenilo y heteroarilo son cada uno independientemente opcíonalmente substituidos con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de., furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y 380 heteroarilo en donde el fenilo y heteroarilo son cada uno independientemente opcionalmente substituidos con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo ; y heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-ilo, lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; con la condición de que cuando m es 1 y A es benzoimidazolilo, IH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-ilo o IH-imidazo [4 , 5-c] piridin-2-ilo, D no es -H; R15 , R16, R17 , R18, R19, R20, R21 , R22 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H y alquilo (Ci_6) ; en donde alquilo (Ci-6> está opcionalmente substituido con uno hasta tres iguales o diferentes halógeno, amino, OH, CN o N02; B se selecciona del grupo que consiste de alquilo (Ci-6) , cicloalquilo (C3-6) , C(0)NR23R24, fenilo y heteroarilo; en donde alquilo (Ci-6) , fenilo y heteroarilo están independientemente opcionalmente substituidos con uno hasta tres iguales o diferentes halógenos o desde uno hasta tres substituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, 381 tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, lH-iraidazo [ 4 , 5-b]piridin-2-ilo, lH-imidazo [4, 5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo , tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; F se selecciona del grupo que consiste de alquilo (Ci-6) , cicloalquilo (C3-6) ciano, fenilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi ( Ci-6 ) , halógeno, bencilo, NR25C( 0 ) - alquilo (Ci-6) , -NR26R27 , morfolino, nitro, alquilóS ( C i- 6 ) , -SPh, NR25S ( 0 ) 2-R26, piperazinilo, N-Me piperazinilo, C(0)H, (CH2) nCOOR2 8 y -CONR29R30; en donde alquilo ( C i_6 ) , heteroarilo, o fenilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres iguales o diferentes halógenos o uno hasta tres grupos metilo; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo ; heteroaliciclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, N-metil piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano , azepina y morfolina; G se selecciona del grupo que consiste de alquilo ( Ci - 6 ) , cicloalquilo ( C3_6) ciano, trimetilsililo, fenilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi ( C i_6 ) , 382 halógeno, bencilo, -NR25C (0) -alquilo (Ci-6) , -NR26R27, C(0)NR26R27, morfolino, nitro, alquilo -S(Ci-6), -SPh, NR25S(0)2-R26, piperazinilo, N-Me piperazinilo, (CH2)nCOOR28 y -CONR29R30; en donde alquilo (Ci-6) , heteroarilo, o fenilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres iguales o diferentes halógenos o uno hasta tres grupos metilo; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; heteroaliciclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, N-metil piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano , azepina y morfolina; K se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C1-3) , hidroxi, alcoxi (C1-3) , halógeno y -NR26R2 ; en donde el alquilo (C1-6) está opcionalmente substituido con uno hasta tres iguales o diferentes halógenos; R8, R9 y R28 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (Ci-ß) ; - · X se selecciona del grupo que consiste de NR31, 0 y S; se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (Ci-6) , alcoxi (Ci_6) , fenilo y heteroarilo; en donde 383 alquilo (Ci-6) , fenilo, y heteroarilo están independientemente opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos J iguales o diferentes; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadia zolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; J se selecciona del grupo que consiste de alquilo ( Ci-6 ) , fenilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi (Ci-é) , halógeno, bencilo, -NR32C (O) alquilo- (Ci-g) , -NR32R33, morfolino, nitro, alquilo-S (Ci-6) , -SPh, NR3 S (O) 2-R33, piperazinilo, N-Me piperazinilo, (CH2)nCOOR28 y -CONR32R33; en donde el alquilo (Ci. 6) , heteroarilo, o fenilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres iguales o diferentes grupos halógeno, amino, o metilo; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; y R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo ( Ci-d) en donde alquilo (Ci-6) está opcionalmente substituido con uno hasta tres iguales o diferentes grupos halógeno, metilo, o CF3. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: 384 R es hidrógeno; --representa un enlace carbono-carbono; y R6 no existe. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R7 es hidrógeno; y R1S, R 20 R 21 R 22 son cada uno independientemente H o metilo con la condición de que un máximo de uno de R15-R22 es metilo. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: Q es un miembro seleccionado de los grupos (A) y (B) que consisten de: (A) con la condición de que R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, metoxi o halógeno; y (B) 385 con la condición de que R2 es hidrógeno, raetoxi o halógeno. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: Q es un miembro seleccionado de los grupos (A) , (B) y (C) que consisten de: (A) con la condición de que R2 es hidrógeno, metoxi o halógeno; R3 es hidrógeno; con la condición de que R2 y R3 son hidrógeno; y con la condición de que R2 es hidrógeno, metoxi o halógeno; y R3 y R4 son hidrógeno. 386 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: Q es con la condición de que R2 es hidrógeno, metoxi o halógeno; R3 es hidrógeno; y A es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo y heteroarilo cada uno están opcionalmente substituido independientemente con un flúor, hidroxi, metilo, o amino; y heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, furanilo y tienilo. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: Q es R2 y R3 son hidrógeno; y A es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente substituidos independientemente con un flúor, 387 hidroxi, metilo, o amino; y heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, furanilo y tienilo. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: Q es R" es hidrógeno, metoxi o halógeno; RJ y R4 son hidrógeno; y A es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente substituidos independientemente con un flúor, hidroxi, metilo, o amino; y heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, furanilo y tienilo. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: Q es: R2 es hidrógeno, metoxi o halógeno; R3 y R4 son hidrógeno; y 388 A es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente substituidos independientemente con un flúor, hidroxi, metilo, o amino; y heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, furanilo y tienilo. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: B es seleccionado del grupo que consiste de -C (O) NR23R24 , fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: B es seleccionado del grupo que consiste de -C (O) NR23R24 , fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, -caracterizado - porque : B es seleccionado del grupo que consiste de -C (O) NR23R24 , fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes 389 iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: B es seleccionado del grupo que consiste de -C (0) NR23Ri4, fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: B es seleccionado del grupo que consiste de -C (0) NR23R24 , fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: B es -C (0)NR23R24. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: B es heteroarilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 390 11, caracterizado porque: B es -C (0)NR23R24. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque: B es heteroarilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: B es -C (O) NR23R2,Í . 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: B es heteroarilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: B es -C (0)NR23R24. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: B es heteroarilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes 391 seleccionados del grupo F. 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque: B es -C (O) NR23R2 . 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque: B es heteroarilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: D es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (Ci-g) , alquinilo ( Ci-¿) , cicloalquilo (C3_6) , halógeno, ciano, -CONR32R33, -S02 R32, COR32, COOR8, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, fenilo y heteroarilo; en donde alquilo (Ci-e) / alquinilo (Ci_6) , fenilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente substituidos independientemente con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G; heteroarilo es (1) un anillo de cinco miembros seleccionado ¦ de.l _. grupo- que consiste de furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo; o (2) un anillo de seis miembros seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y 392 pirimidinilo; y A es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente substituidos independientemente con un flúor, hidroxi, metilo, o amino; y heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, furanilo y tienilo. 26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: D es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (Ci_6) , alquinilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3-6) , halógeno, ciano, -CONR32R33, -S02 R32, COR32, COOR8, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo fenilo y heteroarilo; en donde el alquilo (Ci_6) , alquinilo (C1-6) fenilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente substituidos independientemente con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G; heteroarilo es (1) un anillo de cinco miembros seleccionados del grupo que consiste de furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo o (2) un anillo de seis miembros seleccionados del g-rupo- que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; y A es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde el fenilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente substituidos independientemente con un flúor, 393 hidroxi, metilo, o amino; y heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, furanilo y tienilo. 27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque: D es alquilo (Ci-6) , en donde alquilo (Ci_6) está opcionalmente substituido con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque: D es alquilo (Ci-6) , en donde alquilo (Ci-6) está opcionalmente substituido con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque: D es alquinilo <Ci_6) , en donde el alquinilo (Ci-6> está opcionalmente substituido con uno del grupo G. 30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque: D es alquinilo (Ci-6) , en donde el alquinilo [ i-6) está opcionalmente substituido con uno del grupo G. . 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque: D es cicloalquilo (C3-6) · 32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque: 394 D es -CONR32R33. 33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque: D es -S02 R32. 34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque: D es halógeno. 35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: D es fenilo en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 36. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: D es fenilo en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 37. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque: D es fenilo en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 38. Compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque: D es fenilo en donde el fenilo está opcionalmente substituido 395 con uno hasta dos miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G; y A es fenilo o piridilo. 39. Compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque: D es 3,5-difluoro fenilo. 40. Compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque: D es 3 hidroximetilo fenilo. 41. Compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque: D es 3-metil-fenilo donde el metilo está substituido por un heteroarilo sencillo; en donde el heteroarilo, está opcionalmente substituido con · uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o uno hasta tres grupos metilo; heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste de furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilc, y pirimidinilo. 42. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: D es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 43. Compuesto de conformidad con la reivindicación 396 26, caracterizado porque: D es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 44. Compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque: A es fenilo o piridilo. 45. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: D es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 46. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: D es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G; y A es fenilo o piridilo. 47. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: D es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 48. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: A es fenilo o piridilo. 49. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: D es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres 397 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 50. Compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque: heteroarilo es piridilo es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 51. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: D es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 52. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: A es fenilo o piridilo. 53. Compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque: D es oxadiazolilo independientemente opcionalmente substituido con uno hasta dos miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 54. Compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque: D es oxadiazolilo independientemente opcionalmente ¦ substituido con uno hasta dos miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 55. Compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque: D es oxazolilo independientemente opcionalmente substituido 398 con uno hasta dos miembros iguales- o diferentes seleccionados del grupo G. 56. Compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque: D es oxazolilo independientemente opcionalmente substituido con uno hasta dos miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 57. Compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque: D es pirazolilo independientemente opcionalmente substituido con uno hasta dos miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 58. Compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque: D es pirazolilo independientemente opcionalmente substituido con uno hasta dos miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 59. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: D es cxadiazolilo independientemente opcionalmente substituido con. un grupo halógeno o metilo; A es piridilo o fenilo; y B es heteroarilo opcionalmente substituido con uno o dos grupos F. 60. Compuesto de conformidad con la reivindicación 399 6, caracterizado porque: D es oxadiazolilo independientemente opcionalmente substituido con un grupo halógeno o metilo; A es piridilo o fenilo; y B es imidazolilo, triazolilo, pirazolilo, o tetrazolilo, cada uno independientemente opcionalmente substituido con uno o dos grupos F. 61. Compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque: D es oxadiazolilo independientemente opcionalmente substituido con uno hasta dos miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo G. 62. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: B es -C (0) NH-heteroarilo en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, (alquiloCi-C6) , amino, -NHC (0) - (alquiloCi-C6) , -metoxi, -C00H, -CH2C00H, -CH2CH2COOH, -NH (alquiloCi-C6) y -N (alquiloCi-C6) 2. 63. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: B es -C (O) H-heteroarilo en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, (alquiloCi-C6) , amino, -NHC (O) - (alquiloCa-C6) , -metoxi, -C00H, -CH2C00H, 400 -CH2CH2COOH, - H (alquiloCi-C6) y -N (alquiloCi-C6) 2 · 64. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: B es -C (O) H-heteroarilo en donde el heteroarilo está opcicnalmente substituido con uno hasta dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, (alquiloCi- Cs) , amino, -NHC (O) - (alquiloCi-C6) , -metoxi, -C00H, -CH2C00H, -CH2CH2COOH, -NH (alquiloCi-C6) y -N ( alqui 1 oCx~C¾ ) 2 - 65. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: B es -C (O) NH-heteroarilo en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, (alquiloC}- C6) , amino, -NHC (O) - ( alquiloCi-C6) , -metoxi, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH (alquiloCi-C6) y -N(alquiloCi-C6)2. 66. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: B es -C(0)NH2 o -C(0)NHCH3. 6 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: - B. es -C(0)NH2 o -C(0)NHCH3. 68. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: B es -C(0)NH2 o -C(0)NHCH3. 69. Compuesto de conformidad con la reivindicación 401 9, caracterizado porque: B es -C(0)NH2 o -C(0)NHCH3. 70. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: B es heteroarilo opcionalmente substituico con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C3, tioalcoxi Ci-C3, amino, -C(0)H, -COOH, alquilo -COOCi-C6, -NHC (O) - (alquilo Ci~C6) , -NHS (O) 2- (alquilo C;L-C6) , -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)N e2, trifluorometilo, -NR26R27, C(0)NR29R30, -tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, pirrolidinilo y N-pirrolidonilo, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, - H (alquilo Ci-C6) y -N(alquilo Ci-Cg)2. 71. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: B es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi Ci~C6, tioalcoxi C1-C3, amino, -C(0)H, -COOH, alquilo -COOCa-Cg, -NHC (O) - (alquiloCi-Ce) , -NHS (O) 2- (alquiloCx-Ce) , -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NR26R27, C(0)NR29R30, -tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, pirrolidinilo y N-pirrolidonilo, -CH2C00H, -CH2CH2C00H, -NH (alquilo Ci-C6) y -N (alquilo Ci-C6) 2- 72. Compuesto de conformidad con la reivindicación 402 6, caracterizado porque: B es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, tioalcoxi C1-C3, amino, -C(0)H, -COOH, alquilo -COOCi-C6, -NHC (O) - (alquilo Ci-C6) , -NHS (O) 2- ( alquilo Ci-C6) , -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NR26R27, C(0)NR29R30, -tiazolilo, pirrolilo, pipera zinilo , pirrolidinilo y N-pirrolidonilo, -CH2C00H, -CH2CH2COOH, -NH (alquilo Ci~C6) y -N (alquilo C1-C6)2- 73. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: B es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, tioalcoxi C1-C3, amino, -C(0)H, -COOH, alquilo-COOCi-C6, -NHC (O) - (alquilo x-C6) , -NHS (O) 2- (alquilo d-Ce) , -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NR26R27, C(0)NR 9R30, -tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo , pirrolidinilo y N-pirrolidonilo, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH (alquilo C,-C6) y -N (alquilo Ci-C6)2- 74. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: B es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo 403 que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-Ce, tioalquilo C1-C3, amino, -C(0)H, -C00H, alquilo -COOCi-C6, -NHC (O) - (alquilo Ci-C6) , -NHS (O) 2- (alquilo Ci-C6) , -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NR26R27, C(0)NR29R30, -tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, pirrolidinilo y N- pirrolidonilo, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH (alquilo C!-C6) y -N (alquilo Ci-C6)2. 75. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo y piridilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F que consiste de hidroxi, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, tioalcoxi C1-C3, amino, -C(0)H, -COOH, alquilo-COOCi-C6, -NHC (O) - (alquilo Ci-C6) , -NHS (O) 2- (alquilo ¦ Ci-C6) , -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)N e2, -C (O) NR29R30, -NR26R27, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, ¦ -NH (alquilo Ci-Ce) , - (alquilo i~C6) , heteroarilo, piperazinilo,, pirrolidinilo, N-pirrolidonilo y t ri fluoromet i lo . 76. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: 404 B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazolilo, piridazinilo , pirazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo y piridilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F que consiste de hidroxi, alquilo Ci~C6, alcoxi Ci-C6, tioalcoxi Ci-C3r amino, -C(0)H, -COOH, alquilo-COOCi-C6, -NHC (O) - (alquilo Ci-C6) , -NHS (O) 2 " (alquilo Ci-C6) , -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, -C (O) NR29R3.0, -NR26R21, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) , heteroarilo, piperazinilo , pirrolidinilo, N-pirrolidonilo y t ifluorometilo . 77. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, • ·' triazinilo, triazolilo, tetrazolilo y piridilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F que consiste de hidroxi, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6/ tioalcoxi Ci-C3, amino, -C(0)H, -COOH, alquilo-COOCi-C6, -NHC (O) - (alquilo 405 Ci-C6) , -NHS (O) 2- (alquilo Ci-C6) , -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, -C (O) NR29R30, -NR26R27 , -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH (alquilo Ci-C6) , - (alquilo Ci-C6)2, heteroarilo, piperazinilo, pirrolidinilo, N-pirrolidonilo y trifluorometilo . 78. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo y piridilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F que consiste de hidroxi, alquilo Cj.-C6, alcoxi Ci~C6, tioalcoxi Cx-C3, amino, -C(0)H, -COOH, alquilo-COOCx-Ce, -NHC (O )-( alquilo Ci-C6) , -NHS (O) 2- (alquilo Ci-C6) , -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)N e2, -C (O) NR29R3Q, -NR26R27 , -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH (alquilo Ci-Ce) , -N (alquilo Ci-C6)2, heteroarilo, piperazinilo, pirrolidinilo, N-pirrolidonilo y trifluorometilo . 79. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, 406 isotiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo y piridilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F que consiste de hidroxi, alquilo ??-?ß, alcoxi C1-C6, tioalcoxi C!-C3, amino, -C(0)H, -COOH, alquilo-COOCi-C6, -NHC (O) - (alquilo Ci-Cg) , -NHS (O) 2- (alquilo Ci-C6) , -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, -C (O) NR29R30, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) , heteroarilo, piperazinilo, pirrolidinilo, N-pirrolidonilo y trifluorometilo . 80. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo y piridilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos ¦· substituyentes iguales .o diferentes seleccionados del grupo F que consiste de hidroxi, alquilo Ci~C6, alcoxi i~ e, tioalcoxi C1-C3, amino, -C(0)H, -COOH, alquilo-COOCi-C6, -NHC (O )-( alquilo Ci-C6) , -NHS (O) 2- (alquilo Ci-C6) , -C (O) -NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, -C (O) NR29R30, -NR26R27 , -CH2COOH, -CH2CH2COOH, 407 - H (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo . Ci-C6)2, heteroarilo, piperazinilo, pirrolidinilo, N-pirrolidonilo y trifluorometilo . 81. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo y piridilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo CI-CQ, amino, metoxi, -NHC (O) - (alquilo Cx-C6) , -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2 y -NR26R27. 82. Compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo Ci~C6, amino, metoxi, -NHC (O) -( alquilo Ci~C6) , -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C (O) -NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2 . y -NR26R27. 408 83. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, triazolilo, y tetrazolilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Cg, amino, metoxi, -NHC (O) - (alquilo Ci-C6) , -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2C00H, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2 y -NR26R27. 84. Compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo Ci~C6, amino, metoxi, -NHC (O) - (alquilo Ci-C6) , -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C (0) -NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2 y -NR26R27. 85. Compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque: B" es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de triazolilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo Ci~C6, amino, metoxi, -NHC (O) - (alquilo Ci-C6) , 409 -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C (0) -NH2, . C(0)NHMe, C(0)NMe2 y -NR2SR27. 86. Compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tetrazolilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, amino, metoxi, -NHC (0) - (alquilo Ci-C6) , -COOH, - CH2COOH , - CH2CH2COOH , -C (0) -NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2 y -NR26R27. 87. Compuesto, caracterizado porque es seleccionado de los ejemplos 1-121. 88. Formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-87, y un portador farmacéuticamente aceptable. 89. Formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 88, caracterizada porque es útil para el tratamiento por infección del VIH, que comprende adicionalmente una cantidad efectiva antiviral de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: 410 (a) un agente . antiviral . para, el SIDA; (b) un agente anti- infección; (c) un inmunomodulador; y (d) inhibidores de la entrada del VIH. 90. Método para tratar mamíferos infectados con el virus, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-87. 91. Método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de Fórmula I en combinación con una cantidad efectiva antiviral de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: un agente antiviral del SIDA, un agente antiinfección, un inmunomodulador e inhibidores de la entrada del VIH. 92. Método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el virus es VIH. 93. Método de conformidad con la reivindicación 91 caracterizado porque el virus es VIH.