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MXPA04002973A - Formas de dosis de liberacion modificada. - Google Patents

Formas de dosis de liberacion modificada.

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Publication number
MXPA04002973A
MXPA04002973A MXPA04002973A MXPA04002973A MXPA04002973A MX PA04002973 A MXPA04002973 A MX PA04002973A MX PA04002973 A MXPA04002973 A MX PA04002973A MX PA04002973 A MXPA04002973 A MX PA04002973A MX PA04002973 A MXPA04002973 A MX PA04002973A
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MX
Mexico
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dosage form
active ingredient
further characterized
matrix
release
Prior art date
Application number
MXPA04002973A
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English (en)
Inventor
Shun-Por Li
Original Assignee
Johnson & Johnson
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Publication date
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Priority claimed from US09/966,450 external-priority patent/US6982094B2/en
Priority claimed from US09/966,509 external-priority patent/US6767200B2/en
Priority claimed from US09/966,497 external-priority patent/US7122143B2/en
Priority claimed from US09/966,939 external-priority patent/US6837696B2/en
Application filed by Johnson & Johnson filed Critical Johnson & Johnson
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Abstract

En una modalidad, una forma de dosificacion comprende por lo menos un ingrediente activo y una matriz moldeada que comprende de 10 a 100% de un material que tiene un punto de fusion menor a alrededor de 100¦C, seleccionado a partir de la estampacion que consiste en oxidos de polialquileno termoplasticos, materiales hidrofobos de fusion baja, polimeros termoplasticos, almidones termoplasticos y combinaciones de los mismos, y la matriz tiene la capacidad de proveer liberacion modificada del ingrediente activo cuando la forma de dosificacion entra en contacto con un medio liquido; la forma de dosificacion ademas puede comprender particulas no recubiertas que pueden contener por lo menos un ingrediente activo; en otra modalidad, una forma de dosificacion comprende por lo menos un ingrediente4 activo, una pluralidad de particulas y una matriz moldeada, en donde por lo menos una porcion de las particulas esta recubierta; las particulas recubiertas, la matriz o ambas pueden comprender por lo menos un ingrediente activo, y las particulas recubiertas o la matriz o una combinacion de las mismas tiene la capacidad de proveer liberacion modificada del ingrediente activo cuando la forma de dosificacion entra en contacto con un medio liquido.

Description

FORMAS DE DOSIS DE LIBERACION MODIFICADA ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a formas de dosis de liberación modificada, tales como composiciones farmacéuticas de liberación modificada. Más particularmente, la presente invención se refiere a formas de dosis de liberación modificada en las cuales se proporciona una matriz moldeada para la liberación modificada de por lo menos un ingrediente activo contenido dentro de la forma de dosis a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido.
INFORMACION ANTECEDENTE Las formas de dosis farmacéuticas de liberación modificada han sido utilizadas durante mucho tiempo para optimizar la administración de fármacos y mejorar la condición del paciente, especialmente para reducir el número de dosis de medicamento que debe de tomar el paciente diariamente. Con este propósito, con frecuencia es deseable modificar el índice de liberación del fármaco (un tipo preferido de ingrediente activo) de una forma de dosis dentro de los fluidos gastrointestinales (g.i.) de un paciente, especialmente para disminuir la velocidad de liberación para proporcionar una acción prolongada del fármaco en el cuerpo.
El índice al que un ingrediente activo farmacéutico administrado en forma oral alcanza su sitio de acción en el cuerpo, depende de un número de factores, que incluyen el índice y duración de absorción del fármaco a través de la mucosa gastrointestinal. Para ser absorbido dentro del sistema circulatorio (sangre), el fármaco primero debe ser disuelto en los fluidos gastrointestinales. Para diversos fármacos, la difusión a través de las membranas gastrointestinales es relativamente rápida en comparación con la disolución. En estos casos, la disolución del ingrediente activo es el paso que limita el índice en la absorción del fármaco, y el control del índice de disolución permite al formulador controlar el índice de absorción del fármaco dentro del sistema circulatorio del paciente. Un objetivo importante de las formas de dosis de liberación modificada es proporcionar una concentración en sangre deseada contra el perfil de tiempo (farmacocinético ó PK) para el fármaco. Fundamentalmente, el perfil PK para un fármaco es controlado por el índice de absorción del fármaco en la sangre y el índice de eliminación del fármaco desde la sangre. El tipo de perfil PK deseado depende, entre otros factores, del ingrediente activo en particular y la condición fisiológica que se está tratando. Un perfil PK particularmente deseable para un número de fármacos y condiciones, es aquel en que el nivel del fármaco en la sangre es mantenido esencialmente constante {es decir, el índice de absorción del fármaco es aproximadamente igual al índice de eliminación del fármaco) durante un período de tiempo relativamente largo. Dichos sistemas tienen el beneficio de reducir la frecuencia de dosificación, mejorar la condición del paciente, así como minimizar los efectos secundarios mientras que se sostiene una eficacia terapéutica completa. Una forma de dosis la cual proporciona un índice de liberación del "orden de cero", o constante del fármaco es útil para este propósito. Debido a que los sistemas de liberación de orden cero son difíciles de lograr, los sistemas que se aproximan a un índice de liberación constante, tales como por ejemplo, perfiles de primer orden o de raíz cuadrada del tiempo, son utilizados con frecuencia para proporcionar una liberación sostenida (prolongada, extendida o retardada) del fármaco. Otro perfil PK particularmente deseable es logrado por la forma de dosis que administra un perfil de disolución de liberación demorada, en el que la liberación del fármaco desde la forma de dosis es demorada para un período previamente determinado después de ser ingerido por el paciente. El período de demora ("tiempo de demora" puede ser seguido ya sea por liberación inmediata de un ingrediente activo ("despliegue demorado") o por liberación sostenida (prolongada, extendida o retardada) del ingrediente activo ("demorada posteriormente sostenida"). Los mecanismos bien conocidos, mediante los cuales una forma de dosis (o sistema de administración de fármacos) puede administrar un fármaco en un índice modificado (por ejemplo, liberación demorada, por pulsos, sostenida, prolongada, extendida o retardada) incluyen la difusión, erosión y osmosis. Un sistema de liberación clásico de difusión controlada comprende un "depósito" que contiene el ingrediente activo distribuido rodeado por una "membrana" a través de la cual el ingrediente activo debe difundirse con el objeto de ser absorbido en el torrente sanguíneo del paciente. El índice de liberación del fármaco (dM/dt) depende del área (A) de la membrana, la longitud de trayectoria de difusión (I) el gradiente de concentración (??) del fármaco a través de la membrana, el coeficiente de partición (K) del fármaco en el interior de la membrana, y el coeficiente de difusión (D): d /dt = {ADKAC}/1 Debido a que uno o más de los términos anteriores, particularmente la trayectoria de difusión y el gradiente de concentración tiende a ser inconstante, los sistemas de difusión controlada generalmente administran a un índice de liberación no constante. En general, el índice de liberación del fármaco desde los sistemas de liberación de difusión controlada normalmente sigue la cinética del primer orden. Una desventaja de los sistemas de tipo depósito-membrana es su vulnerabilidad a la "descarga de dosis". La membrana de difusión debe permanecer intacta sin ser atravesada a través de la vida funcional de la forma de dosis con el objeto de evitas su ocurrencia y la posibilidad de una sobredosis junto con ios efectos secundarios tóxicos asociados. Un tipo típico de sistema de membrana-depósito de difusión comprende un núcleo de tableta comprimida la cual actúa como el depósito, rodeado por una cubierta (o recubrimiento) la cual funciona como una membrana de difusión. Los sistemas de núcleo-cubierta actuales están limitados por los métodos disponibles para fabricarlos, así como los materiales que son adecuados para ser utilizados con los métodos actuales. Una cubierta o recubrimiento, los cuales confieren propiedades de liberación modificadas, normalmente son aplicados por medio de métodos convencionales, tales como por ejemplo, recubrimiento por rocío en un molde de recubrimiento. El molde de recubrimiento produce una cubierta única, la cual esencialmente rodea el núcleo. Los defectos que ocurren comúnmente durante el recubrimiento incluyen "selección", "adhesión" y "adhesión simétrica" todo los cuales dan como resultado agujeros indeseados en el recubrimiento, los cuales conducen a la descarga de la dosis. Las composiciones de recubrimiento que pueden ser aplicadas por medio de rocío es limitado por su viscosidad. Las soluciones para alta viscosidad son difíciles o poco prácticas para el bombeo y administración a través de una boquilla de rocío. Los métodos de recubrimiento por rocío padecen las limitaciones adicionales de ser costosos y lentos. Se pueden requerir varias horas para aplicar el rocío en una cantidad efectiva de recubrimiento para controlar la liberación de un ingrediente activo. Es común que una aplicación de recubrimiento dure de 8 a 24 horas. Otro tipo común de sistema de liberación de difusión controlada comprende un ingrediente activo distribuido a través de matriz porosa insoluble a través de la cual, el ingrediente activo debe difundirse con el objeto de ser absorbido en el torrente sanguíneo del paciente. La cantidad de fármaco (M) liberado durante el tiempo determinado en condiciones de hundimiento (es decir, la concentración del fármaco en la superficie de la matriz es mucho mayor que la concentración de fármaco en la solución a granel) depende del área (A) de la matriz, el coeficiente de difusión (D), la porosidad (E) y la tortuosidad (T) de la matriz, la solubilidad del fármaco (Cs) en el medio de disolución, el tiempo (t) y la concentración del fármaco (Cp) en la forma de dosis: M = A (DE/T(2Cp - ECs)(Cs)i)1/;> Se debe observar en la relación anterior que la cantidad de fármaco liberado es generalmente proporcional a la raíz cuadrada del tiempo. Asumiendo que los factores, tales como porosidad y tortuosidad de la matriz son constantes dentro de la forma de dosis, un esquema de la cantidad de fármaco liberado, contra la raíz cuadrada del tiempo, debe ser lineal. Un tipo típico del sistema de matriz de difusión puede ser preparado por compresión del ingrediente activo junto con una mezcla de materiales solubles e insolubles diseñados para producir una porosidad y tortuosidad deseadas conforme los materiales solubles se disuelven en el medio de disolución o los fluidos gastrointestinales. Un sistema de liberación de erosión controlada comúnmente utilizado comprende una "matriz" a través de la cual es distribuido el fármaco. La matriz normalmente comprende un material, el cual se dilata en la superficie, y se disuelve lentamente capa por capa, liberando el fármaco conforme disuelven las capas. El índice de liberación del fármaco (dM/dt) en estos sistemas depende del índice de erosión (dx/dt) de la matriz, el perfil de concentración en la matriz, y el área de superficie (A) del sistema: dM/dt = A {dx/dt} {f(C)} Nuevamente, la variación en uno o más términos, tales como área superficie, normalmente conduce a un índice de liberación inconstante del fármaco. En general, el índice de liberación del fármaco de los sistemas de liberación de erosión controlada normalmente sigue el primer orden cinético. Un método típico para preparar dichos sistemas de matriz de erosión es por compresión del ingrediente activo combinado con una mezcla de los excipientes que se pueden comprimir que comprenden materiales que se pueden erosionar dilatados los cuales crean una barrera temporal conforme se dilatan y permite que sean liberadas pequeñas cantidades del ingrediente activo conforme la capa de superficie se retira continuamente en el medio de disolución o los fluidos gastrointestinales. Otro tipo de sistema de administración de erosión controlada emplea materiales, los cuales se dilatan y disuelven lentamente por erosión de la superficie es adicionalmente útil para proporcionar una liberación demorada de un ingrediente activo farmacéutico. La liberación demorada es útil, por ejemplo, en los sistemas de administración de acción de pulsos y de repetición, en los cuales, una dosis de liberación inmediata es administrada, seguida por un tiempo de demora previamente determinado antes de que una dosis se administrada subsecuente desde el sistema. En estos sistemas, el tiempo de demora (??) depende del espesor (h) de la capa que se puede erosionar, y el índice de erosión (dx/dt) de la matriz, el cual a su vez, depende el índice de dilatación y solubilidad de los componentes de la matriz: = h (dx/dt) La cantidad acumulativa de fármaco (M) liberado desde estos sistemas en un momento determinado, generalmente siguen la ecuación: en donde dM/dt es descrito generalmente, ya sea por las ecuaciones de difusión controlada o de erosión controlada anteriores y T-i es el tiempo de demora. Las formas de dosis de liberación modificada preparadas por compresión para obtener matrices de difusión y erosión están ejemplificadas en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,738,874 y 6,294,200 y el documento WO 99/51209. Las formas de dosis comprimidas están limitadas por la geometría que se puede lograr, así como los materiales adecuados para producirlas.
El documento WO 97/49384 describe una mezcla que se puede formar por extrusión de fusión caliente de un compuesto terapéutico de un compuesto terapéutico y un poli(óxido de etileno) de alto peso molecular. En algunas modalidades, la formulación comprende adicionalmente poli(etilónglicol). Los poli(óxido de etileno)s de alto peso molecular empleados tienen pesos moleculares dentro del rango de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 millones de Daltons. La proporción mínima del poli(óxido de etileno) de alto peso molecular para un ingrediente activo es de 80:20. Las formas de dosis de esta referencia están limitadas en la cantidad del ingrediente activo que éstas pueden administrar. La cantidad máxima del ingrediente activo que puede ser administrado en la composición no es mayor al 20 por ciento en peso de la composición. Los sistemas de fusión caliente típicos están limitados adicionalmente por las altas temperaturas de procedimiento, y por lo tanto no son óptimas para administrar ingredientes activos de baja fusión o inestables en caliente. Los sistemas de fusión caliente típicos no son adicionalmente óptimos para la administración de partículas recubiertas de ingredientes activos, debido a que, tanto las altas temperaturas de procesamiento como el gran corte impartido durante el procesamiento a través de los extrusores o boquillas de roció. Sería deseable tener un método versátil y rentable para preparar sistemas de matriz de liberación modificada, los cuales no sean susceptibles a la descarga de dosis. Sería adicionalmente deseable tener un método para preparar sistemas de matriz de liberación modificada en una variedad de formas, tanto para propósitos funcionales, por ejemplo, lograr un perfil de liberación deseado utilizando ciertas geometrías ventajosas, como para propósitos de preferencia de! consumidor, tales como capacidad de deglución, elegancia de la forma de dosis e identificación y diferenciación del producto. Sería adicionalmente deseable tener sistemas de matriz de liberación modificada que comprenden una matriz la cual es transparente, semi-transparente o translúcida a través de la cual, el consumidor puede ver los diversos tipos de partículas. Sería adicionalmente deseable tener sistemas de matriz de liberación controlada con capacidad de administrar un nivel relativamente alto de ingrediente activo en una forma de dosis relativamente pequeña. Sería adicionalmente deseable tener sistemas de matriz de liberación modificada para administrar ingredientes activos de alta fusión o inestables al calor. Seria adicionalmente deseable tener sistemas de matriz de liberación modificada con capacidad de administrar partículas recubiertas del ingrediente activo. Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis en la cual, por lo menos un ingrediente activo contenido en la misma exhibe un perfil de liberación modificado a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la materia a partir de la descripción detallada que se establece más adelante.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la forma de dosis de la presente invención comprende una matriz moldeada y por lo menos un ingrediente activo. La matriz comprende del 10 al 100% de un material que tiene un punto de fusión menor de aproximadamente 100°C, seleccionado del grupo que consiste de óxidos de polialcaleno termoplásticos, materiales hidrofóbicos de baja fusión, polímeros termoplásticos, almidones termoplásticos y combinaciones de los mismos y la matriz tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En otra modalidad, la forma de dosis comprende una matriz moldeada y por lo menos un ingrediente activo en un nivel de más de aproximadamente el 20 por ciento en peso. La matriz comprende del 10 al 100% de un material que tiene un punto de fusión menor de aproximadamente 100 grados C, y la matriz tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En otra modalidad, la forma de dosis comprende una pluralidad de partículas y por lo menos una porción de las partículas comprende por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, por lo menos una porción de las partículas son recubiertas con un recubrimiento que tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo contenido en el mismo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En otra modalidad, por lo menos una porción de las partículas es recubierta con un recubrimiento que comprende medios para proporcionar liberación modificada del ingrediente activo contenido en el mismo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido.
En otra modalidad, por lo menos una porción de las partículas es recubierta con un recubrimiento que comprende del 10 al 100 por ciento en peso de un polímero de modificación de liberación seleccionado del grupo que consiste de polímeros que dependen del pH, polímeros solubles en agua, polímeros insolubles en agua y copolímeros, derivados y mezclas de los mismos. En otra modalidad, la matriz comprende por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, por lo menos una porción del ingrediente activo es liberada de una manera sostenida. En otra modalidad, la forma de dosis libera un ingrediente activo en un índice substancialmente constante. En otra modalidad, a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre una demora de tiempo antes de la liberación de por lo menos una porción del ingrediente activo. En otra modalidad, la porción del ingrediente activo liberada después de la demora de tiempo es liberado de una manera sostenida. En otra modalidad, la forma de dosis comprende adicíonalmente una pluralidad de partículas y una matriz, la cual comprende una primera dosis de ingrediente activo. Por lo menos una porción de partículas comprende una segunda dosis del ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente al primer ingrediente activo, y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación inmediata de la primera dosis del ingrediente activo seguida por un tiempo de demora seguido por liberación demorada de la segunda dosis del ingrediente activo. En otra modalidad, la forma de dosis comprende adicionalmente una pluralidad de partículas y una matriz, la cual comprende una primera dosis del ingrediente activo. Por lo menos una porción de las partículas comprende una segunda dosis del ingrediente activo, el cual es el mismo o diferente al primer ingrediente activo y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación inmediata de la primera dosis del ingrediente activo seguida por una liberación sostenida de la segunda dosis del ingrediente activo. En otra modalidad, la forma de dosis comprende por lo menos un ingrediente activo, una matriz moldeada y una pluralidad de partículas dispersas en la matriz, en donde por lo menos una porción de las partículas son recubiertas, y la forma de dosis tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio liquido. En otra modalidad, la matriz tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En otra modalidad, la forma de dosis comprende adicionalmente por lo menos un ingrediente activo no recubierto disperso en la matriz. En otra modalidad, por lo menos una porción de las partículas recubiertas comprende por lo menos un ingrediente activo y es recubierta con un recubrimiento que tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo contenido en ésta a partir del contacto de la partícula recubierta con un medio líquido. En otra modalidad, por lo menos una porción de las partículas es recubierta con un recubrimiento que comprende del 10 al 100% en peso de un polímero de modificación de liberación seleccionado del grupo que consiste de polímeros que dependen del pH, polímeros solubles en agua, polímeros insolubles en agua y copolímeros, derivados y mezclas de los mismos. En otra modalidad, a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, por lo menos una porción del ingrediente activo es liberado de una manera sostenida. En otra modalidad, la forma de dosis libera por lo menos una porción del ingrediente activo en un índice substancialmente constante. En otra modalidad, a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre una demora de tiempo antes de la liberación de por lo menos una porción del ingrediente activo. En otra modalidad, la porción del ingrediente activo liberado después del tiempo de demora es liberado de una manera sostenida. En otra modalidad, la forma de dosis comprende una primera y segunda dosis de los ingredientes activos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, la primera dosis del ingrediente activo es liberada de una manera sostenida y una demora de tiempo precede a la liberación del segundo ingrediente activo.
En otra modalidad, la matriz contiene un primer ingrediente activo disperso en la misma y por lo menos una porción de las partículas comprende un segundo ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente al primer ingrediente activo, y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación inmediata del primer ingrediente activo seguido por una demora de tiempo seguida por la liberación del segundo ingrediente activo. En otra modalidad, la matriz contiene un primer ingrediente activo disperso en la misma y por lo menos una porción de las partículas comprende un segundo ingrediente activo el cual es el mismo o diferente al primer ingrediente activo, y a partir del contacto de la forma de dosis con el medio líquido ocurre la liberación inmediata del primer ingrediente activo seguido por una liberación sostenida del segundo ingrediente activo. En otra modalidad, el transportador térmico reversible es seleccionado del grupo que consiste de policaprolactonas, acetato de pollvinilo, polialquilénglicoles y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, en la cual el transportador térmico reversible es seleccionado del grupo que consiste de polietilénglicol que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 20,000 Daltons, óxido de polietileno que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 900,000 Daltos y combinaciones de los mismos En otra modalidad, el transportador térmico reversible es desde aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 70 por ciento en peso de la matriz.
En otra modalidad, la matriz moldeada comprende adicionalmente un excipiente que se puede moldear de modificación de liberación seleccionado del grupo que consiste de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, polímeros que dependen del pH, materiales comestibles insolubles, formadores de poros y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, el nivel de excipientes de modificación de liberación es desde aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 55 por ciento en peso de la matriz moldeada. En otra modalidad, el excipiente de modificación de liberación es goma laca. En otra modalidad, la matriz moldeada comprende adicionalmente un excipiente de modificación de liberación, y el excipiente de modificación de liberación es croscarmelosa de sodio. En otra modalidad, la forma de dosis comprende adicionalmente tributilcitrato como un plastificador.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1A, ilustra una vista lateral de sección transversal de una modalidad de la forma de dosis de la presente invención. La Figura 1 B, ilustra una vista lateral de sección transversal de otra modalidad de la forma de dosis de la presente invención.
La Figura 2, ilustra el porcentaje de liberación del ingrediente activo contra las horas medidas para la forma de dosis del Ejemplo 1 .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza en la presente descripción, el término "forma de dosis" se aplica a cualquier objeto sólido, semisólido, o composición líquida diseñada para incluir una cantidad específica previamente determinada (es decir, dosis) de un ingrediente definido, por ejemplo un ingrediente activo como se definirá más adelante. Las formas de dosis adecuadas pueden ser sistemas de administración de medicamento farmacéutico, incluyendo aquellos de administración oral, administración bucal, administración rectal, aplicación tópica o a una mucosa, o implantes subcutáneos, u otro sistema de administración de fármaco implantado; o composiciones para administrar minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes de. cuidado oral, saborizantes, y similares. Preferentemente, las formas de dosis de la presente invención están consideras para ser un sólido, sin embargo pueden contener componentes líquidos o componentes semi-sólidos. En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosis es un sistema administrado en forma oral para administrar un ingrediente activo farmacéutico al tracto gastrointestinal de un humano. Las formas de dosis de la presente invención exhiben liberación modificada de uno o más ingredientes activos contenidos en las mismas. Uno o más ingredientes activos se pueden encontrar dentro de la matriz moldeada, o las partículas recubiertas o no recubiertas a través de la misma. Como se utiliza en la presente descripción, el término "liberación modificada" se debe aplicar a formas de dosis, matrices, partículas, recubrimientos, porciones de los mismos, o composiciones que alteran la liberación de un ingrediente activo en cualquier forma. Los tipos de liberación modificada incluyen acción controlada, prolongada, sostenida, extendida, demorada, por pulsos, repetida y similares. Los mecanismos adecuados para lograr estos tipos de liberación modificada incluyen difusión, erosión, control de área de superficie por medio de la geometría y/o barreras impermeables u otros mecanismos conocidos en la materia. Además, las propiedades de liberación modificada de la forma de dosis se pueden lograr a través del diseño de la matriz o una porción de la misma o una combinación del diseño de la matriz con otras características de la forma de dosis. Una primera modalidad de la presente invención está ilustrada en la Figura 1 A, la cual es una vista lateral de sección transversal de una forma de dosis 2, la cual comprende una matriz moldeada 4 y una pluralidad de las partículas no recubiertas 6, las cuales están contenidas dentro de la matriz 4. En esta modalidad, la matriz comprende del 10 al 100% en peso de la matriz de un material que tiene un punto de fusión menor de aproximadamente 100°C. El ingrediente o ingredientes activos pueden estar contenidos en la matriz, las partículas o una combinación de las mismas. La matriz proporciona una liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido tal como agua, fluido gastrointestinal y los similares. En otras modalidades, la matriz moldeada 4 puede contener el ingrediente activo el cual no está en forma de partículas.
Otra modalidad de la presente invención está ilustrada en la Figura 1 B, la cual es una vista lateral de sección transversal de una forma de dosis 102, la cual comprende una matriz moldeada 104 que contiene una pluralidad de partículas y por lo menos una porción de las partículas están contenidas dentro de la matriz son partículas recubiertas 106. En esta modalidad en particular no se requiere que la matriz comprenda un material que tiene un punto de fusión menor de 100°C. El ingrediente o ingredientes activos pueden estar contenidos en la matriz, las partículas recubiertas o una combinación de los mismos. Ya sea el recubrimiento de la partícula, la matriz o ambas pueden proporcionar liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido tal como agua, fluido gastrointestinal y los similares. El ingrediente o ingredientes activos empleados en las formas de dosis de la presente invención se pueden encontrar dentro de la matriz, las partículas (ya sean recubiertas o no recubiertas) o una combinación de las mismas. Los ingredientes activos adecuados para ser utilizados en la presente invención incluyen, por ejemplo, farmacéuticos, minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes para el cuidado oral, saborlzantes y mezclas de los mismos. Los productos farmacéuticos adecuados incluyen analgésicos, agentes anti-inflamatorios, anti-artríticos, anestésicos, antihistamínicos, contra la tos, antibióticos, agentes anti-infectivos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antifúngicos, anti-espasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones de migraña, productos para el desorden del movimiento, mucolíticos, relajantes musculares, anticonceptivos orales, preparaciones para osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, auxiliares del sueño, agentes del tracto urinario y mezclas de los mismos. Los agentes del cuidado oral adecuados incluyen refrescante de aliento, blanqueador de dientes, agentes antibacteriales, mineralízadores para los dientes, inhibidores del deterioro de los dientes, anestésicos tópicos, mucoprotectores, y similares. Los saboreantes adecuados incluyen mentol, menta, saboreantes de menta, saborizantes de frutas, chocolate, vainilla, saborizantes de goma de mascar, saborizantes de café, saborizantes de licor y combinaciones y similares. Los ejemplos de los agentes gastrointestinales adecuados incluyen antiácidos tales como carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio dihidroxialuminio; laxantes estimulantes, tales como bisacodil, cáscara sagrada, dantron, senna, fenolftaleína, aloe, aceite de castor, ácido ricinoléico, y ácido dehidrocólico y mezclas de los mismos; antagonistas de receptor H2, tales como famotidina, ranitidina, cimetidina, nizatidina; inhibidores de bombeo de protón, tales como omeprazole o lansoplazole; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales, tales como prucaloprida, antibióticos para H. píloro, tales como claritromicina, amoxiciiina, tetraciclina, y metronidazol; antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tales como ondansetron, analgésicos tal como mesalamina. En una modalidad de la presente invención, el ingrediente o agente activo puede ser seleccionado de bisacodil, famotidina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos. En otra modalidad, el ingrediente activo es seleccionado de analgésicos, anti-inflamatorios y antipiréticos, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAIDs), que incluyen derivados de ácido propionico, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno y similares; derivados de ácido acético, por ejemplo, indometacina, diclofenaco, sulindaco, tolmetina, y similares; derivados de ácido fenámico, por ejemplo, ácido mefenámico, ácido meciofenámico, ácido flufenámico, y similares; derivados de ácido bifenilcarbodílico, por ejemplo, diflunisal, flufenisal, y similares; y oxicams, por ejemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, y similares. En una modalidad particularmente preferida, el ingrediente activo es seleccionado de NSAID derivado de ácido propionico, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, y sales, derivados, y combinaciones farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad particular de la presente invención, el ingrediente activo puede ser seleccionado de acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros, y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, el ingrediente activo puede ser seleccionado de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, astemizole, terfenadina, fexofenadina, loratidina, desloratidina, cetirizina, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos. Los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados, los cuales incluyen pero no están limitados a dimeticona y simeticona, son aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,906,478; 5,275,822 y 6,103,260. Como se utiliza en la presente descripción, el término "simeticona" se refiere a la clase más amplia de polidimetilsiloxanos, que incluyen pero no se limitan a simeticona y dimeticona. El ingrediente o ingredientes activos están presentes en la forma de dosis en una cantidad terapéuticamente efectiva, la cual es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada a partir de la administración oral y puede ser determinada fácilmente por un experto en la materia. Durante la determinación de dichas cantidades, se deben considerar factores tales como, el ingrediente activo particular que será administrado, las características de biodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de dosis, la edad y peso del paciente, y otros factores conocidos en la materia. En una modalidad preferida, la forma de dosis comprende uno o más ingrediente o ingredientes activos en un nivel combinado de más de aproximadamente 20 por ciento en peso, por ejemplo, por lo menos aproximadamente el 25 por ciento en peso, o por lo menos aproximadamente el 30 por ciento en peso o por lo menos el 50 por ciento en peso de la forma de dosis. El ingrediente o ingredientes activos pueden estar presentes en la forma de dosis en cualquier forma. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser dispersado a nivel molecular, por ejemplo, fundido o disuelto dentro de la forma de dosis, o puede estar en la forma de partículas, las cuales a su vez pueden estar recubiertas o no recubiertas. Si el ingrediente activo está en forma de partículas, las partículas (ya sea recubiertas o no recubiertas), normalmente tienen un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 1-2000 mieras. En una modalidad preferida, dichas partículas son cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1-300 mieras. En otra modalidad preferida, las partículas son gránulos o comprimidos que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50-2000 mieras, preferentemente de aproximadamente 50-1000 mieras, más preferentemente de aproximadamente 100-800 mieras. La matriz moldeada de la presente invención es elaborada por moldeo, preferentemente utilizando el procedimiento libre de solventes. En una modalidad preferida, la matriz comprende un material que puede fluir. El material que puede fluir puede ser cualquier material comestible que puede fluir a una temperatura entre aproximadamente 37°C y aproximadamente 250°C, y que es sólido, semi-sólido, o puede formar un gel a una temperatura de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 80°C. En una modalidad preferida, el material que puede fluir comprende aproximadamente del 10 al 100% en peso de un transportador térmico reversible que tiene un punto de fusión menor de aproximadamente 100°C, preferentemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 100°C; y opcionalmente, hasta el 30 por ciento en peso de diversos adyuvantes tales como por ejemplo plastificadores, agentes de gelificación, colorantes, estabilizadores, conservadores y similares conocidos en la materia. La matriz puede comprender adicionalmente de manera opcional hasta aproximadamente el 55 por ciento en peso de uno o más excipientes de modificación de liberación como los que se describen más adelante. En las modalidades de la presente invención en las que la matriz comprende del 10 al 100% en peso de un transportador térmico reversible que tiene un punto de fusión menor de aproximadamente 100°C, dichos materiales de baja fusión incluyen, por ejemplo, óxidos de polialcaleno termoplásticos, materiales hidrofóbicos de baja fusión, polímeros termoplásticos, almidones termoplásticos y similares. Los materiales de baja fusión preferidos pueden ser seleccionados de polímeros termoplásticos, óxidos de polialcaleno termoplásticos, materiales hidrofóbicos de baja fusión y combinaciones de los mismos. Los transportadores térmicos reversibles adecuados para elaborar la matriz moldeada, incluyen materiales termoplásticos que normalmente tienen un punto de fusión por debajo de aproximadamente 1 10°C, más preferentemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 100°C. Los ejemplos de los transportadores térmicos reversibles adecuados para moldeo libre de solventes incluyen polialcalénglicoles termoplásticos, óxidos de polialcaleno termoplásticos, materiales hidrofóbicos de baja fusión, polímeros termoplásticos, almidones termoplásticos, y similares. Los transportadores térmicos reversibles incluyen polietilenglicol y óxido de polietileno. Los polialcalénglicoles termoplásticos adecuados para utilizar como transportadores térmicos reversibles incluyen polietilenglicol que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 20,000, por ejemplo, desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 8,000, se puede decir que desde aproximadamente 1 ,000 hasta aproximadamente 8,000 Daltons. Los óxidos de polialcaleno termoplásticos adecuados incluyen óxido de polietileno que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 900,000 Daltons. Los materiales hidrofóbicos de baja fusión para ser utilizados como transportadores térmicos reversibles incluyen grasas, ásteres de ácido graso, fosfolípidos y ceras, las cuales son sólidas a temperatura ambiente, mezclas que contienen grasas, tales como chocolate y similares. Los ejemplos de grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo, mantequilla de cacao, aceite de corazón de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soya hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen esteres de ácido graso de sucrosa, mono, di y triglicéridos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroilo de macrogol 32, y glicéridos de estearoilo de macrogol 32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen fosfotidilcolina, fosfotidilsereno, fosfotidilenositol y ácido fosfotídico. Los ejemplos de ceras adecuadas las cuales son sólidas a temperatura ambiente incluyen cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina, y cera de parafina. En una modalidad preferida, la matriz comprende un transportador térmico reversible de baja fusión seleccionado de policaprolactonas, acetato de polivinilo, polialquilénglicoles y combinaciones de los mismos a un nivel de aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 70 por ciento en peso, por ejemplos desde aproximadamente el 35 hasta aproximadamente el 50 por ciento en peso de la matriz. El polímero térmico reversible de baja fusión tiene un punto de fusión menor de aproximadamente 100°C. En dicha modalidad, la matriz comprende adicionalmente un óxido de polietileno termoplástico en un nivel de aproximadamente el 15 hasta aproximadamente el 25% como un polímero de reforzamiento. Los óxidos de polietileno que tienen propiedades termoplásticas adecuadas para ser utilizados en la presente invención tienen un peso molecular desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 900,000. En otra modalidad, la matriz es substancialmente libre de poli(óxido de etileno), por ejemplo, contiene menos de aproximadamente el 1% o contiene menos del 0.1 por ciento en peso de poli(óxido de etileno). En otras modalidades de la presente invención, en las cuales no se requiere que la matriz comprenda un transportador térmico reversible que tien un punto de fusión menor a 100°C, la composición de la matriz puede comprender cualquiera de los materiales establecidos anteriormente que tienen un punto de fusión menor de 00DC y la composición de la matriz también puede comprender otros materiales tales como agentes de modificación de liberación, diversos adyuvantes tales como por ejemplo, plastificadores, agentes de gelificación, colorantes, estabilizadores, conservadores y similares conocidos en la materia. Los excipientes que se pueden moldear adecuados de modificación de liberación para elaborar la matriz moldeada o una porción de la misma por moldeo incluyen, pero no se limitan a materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, polímeros que dependen del pH, materiales comestibles insolubles y formadores de poros. Los materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados adecuados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar la matriz moldeada o una porción de la misma por moldeo incluyen derivados de celulosa solubles en agua, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de enlace cruzado, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxüsopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, polietilénglicoles de hidroxipropiletilcelulosa, poli(óxido de etileno), copolímero de metacrilatodivinilbenceno de potasio, polimetilmetacrilato, CARBOPOL (homopolímeros y copolimeros de ácido acrílico de enlace cruzado de peso molecular alto) y similares; hidrocoloides tales como por ejemplo alginatos, agar, goma de guar, goma de algarrobo, carrágena kappa, carrágena iota, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, goma de xantano, goma de gellan, maltodextrina, galactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, whelan, rhamsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan, arcillas, almidones de gelificación tales como almidones hidrolizados por ácido y derivados y mezclas del mismo; polivinilpirrolidona de enlace cruzado, agar de enlace cruzado, glicolato de almidón de sodio y croscarmelosa de sodio. Los polímeros que dependen del pH adecuados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar la matriz moldeada o una porción de la misma por moldeo, incluyen derivados de celulosa entérica, tales como por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa; goma laca, derivados de acetato entérico tales como, por ejemplo, ftalato de polivinilacetato y derivados de acrilato entérico tales como, por ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato, tales como poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1 :2, el cual está disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de polímeros de EUDRAGIT S, y poli(ác¡do metacrílico, metilmetacrilato) 1 :1 , el cual se encuentra disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de polímeros de EUDRAGIT L. Los materiales comestibles insolubles adecuados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar la matriz moldeada o una porción de la misma por moldeo, incluyen polímeros insolubles en agua tales como acrilatos, copolímeros de ácido acrílico, acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, propionato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftaltato de acetato de celulosa, acetato de acetaldehído de dimetilcelulosa, acetato de etilcarbamato de celulosa, acetato de rnetilcarbarnato de celulosa, acetato de dietilaminoacetato de celulosa, etilcelulosa, metracritlatos, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas y similares; grasas tales como por ejemplo mantequilla de cacao, aceites vegetales hidrogenados tales como aceite de corazón de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol y aceite de soya; mono, di y triglicéridos, fosfolípidos, ácidos grasos de cadena larga, ésteres de ácido graso; y ceras tales como por ejemplo, cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina, y cera de parafina. Los formadores de poros adecuados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar la matriz moldeada o una porción de la misma por moldeo, incluyen materiales orgánicos e inorgánicos solubles en agua. Los ejemplos de los materiales orgánicos solubles en agua adecuados incluyen polímeros solubles en agua que incluyen derivados de celulosa solubles en agua, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa; carbohidratos solubles en agua tales como azúcares, almidones; polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona, polietilénglicol; celulosa microcristalina; sales tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio y similares y/o mezclas de las mismas. Los plastificadores adecuados para elaborar la matriz moldeada o una porción de la misma por moldeo incluyen, triacetina, monoglicérido acetilado, aceite de rape, aceite de olivo, aceite de ajonjolí, acetiltributilcitrato, glicerina, sorbitol, dietiloxalato, dietilmalato, dietilfumarato, dibutilsuccinato, dietilmalonato, dioctilftalato, dibutilsuccinato, trietilcitrato, tributilcitrato, gliceroltributilcitrato, propilénglicol, polietilénglicoles, aceite de castor hidrogenado, ácidos grasos, triglicéridos y glicéridos sustituidos y similares La matriz puede estar en una variedad de diferentes formas. Por ejemplo, la matriz puede ser formada como un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma o similares; o puede tener la geometría de un figura espacial con algunas caras no planas, tal como un cono, un cono truncado, cilindro, esfera, anillo o similares. En ciertas modalidades, la matriz tiene una o más caras principales. Por ejemplo, en modalidades la superficie de la matriz puede tener dos caras principales opuestas formadas mediante el contacto con las caras moldeadas superior e inferior. En dichas modalidades, la superficie de la matriz puede comprender adicionalmente un "cinturón" localizado entre las dos caras principales y formado por contacto con las paredes laterales del molde. En una modalidad de la presente invención, la matriz es preparada utilizando el método y el aparato de moldeo de composición térmica descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,450 de la página 57 a la 63, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. En esta modalidad, la matriz es formada mediante la inyección de un material de partida en la forma de flujo dentro de una cámara de moldeo. El material de partida comprende preferentemente un ingrediente activo y un material de composición térmico a una temperatura por encima del punto de fusión del material de composición térmica, pero por debajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo. El material de partida es enfriado y solidificado en la cámara de moldeo en una forma determinada (es decir, que tiene la Forma del molde). De acuerdo con este método, el material de partida debe encontrarse en forma de fluido, por ejemplo, puede comprender partículas sólidas suspendidas en una matriz disuelta, por ejemplo, una matriz de polímero, el material de partida puede ser completamente disuelto o en la forma de una pasta. El material de partida puede comprender un ingrediente activo disuelto en un material derretido. De manera alternativa, el material de partida puede ser elaborado disolviendo un sólido en un solvente, cuyo solvente es entonces evaporado del material de partida después de que ha sido derretido. El material de partida pude comprender cualquier material comestible el cual se desea incorporar a la forma, que incluye ingredientes activos, nutricionales, vitaminas, minerales, saborizantes, endulzantes, y similares. Preferentemente, el material de partida comprende un ingrediente activo y un material de composición térmico. El material de composición térmica puede ser cualquier material comestible que puede fluir a una temperatura entre aproximadamente 37 y aproximadamente 120°C y que es sólido a una temperatura de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 35°C. Los materiales de composición térmica preferidos incluyen polímeros solubles en agua, tales como polialquilénglicoles, óxidos de polietileno y derivados, y esteres de sucrosa; grasas tales como mantequilla de cacao, aceites vegetales hidrogenados tales como aceite de corazón de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol y aceite de soya; mono, di y triglicéridos, fosfolípidos, ceras tales como cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina, y cera de parafína; mezclas que contienen grasa tales como chocolate, azúcar en la forma de un cristal amorfo tal como la utilizada para elaborar formas de caramelo macizo, azúcar en una solución supersaturada tal como la utilizada para elaborar formas de caramelos; soluciones de polímero de baja humedad tales como mezclas de gelatina y otros hidrocoloides con contenido de agua de hasta aproximadamente el 30%, tales como aquellos utilizados para hacer formas de confección "pegajosa". En una modalidad particularmente preferida, el material de composición térmico es un polímero soluble en agua, tal como polietilenglicol. En otra modalidad de la presente invención, la matriz es elaborada utilizando el método y aparato de moldeo de ciclo térmico descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497 de la página 27 a la 51 , cuya descripción también es incorporada a la presente descripción como referencia. En el método y aparato de moldeo de ciclo térmico de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497, se emplea un módulo de moldeo de ciclo térmico que tiene la configuración general mostrada en la Figura 3 de ésta. El módulo de moldeo de ciclo térmico 200 comprende un rotor 202 alrededor del cual está dispuesta una pluralidad de unidades de moldeo 204. El módulo de moldeo de ciclo térmico incluye un depósito 206 (ver la Figura 4) para conservar el material que puede fluir para elaborar la matriz. Adicionalmente, se proporciona el módulo de moldeo de ciclo térmico con un sistema de control de temperatura para calentar y enfriar rápidamente las unidades de moldeo. Las Figuras 55 y 56 ilustran dicho sistema de control de temperatura 600. Si las partículas están contenidas en la matriz, las partículas (ya sea recubiertas o no recubiertas) normalmente tienen una tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 -2000 mieras. En una modalidad preferida, las partículas son cristales del ingrediente o ingredientes activos, y el tamaño de partícula promedio es de aproximadamente 1 a 300 mieras. En otra modalidad preferida, las partículas son granulos o comprimidos, y el tamaño de partícula promedio es de aproximadamente 50-2000 mieras, preferentemente de aproximadamente 50-100 mieras, más preferentemente de aproximadamente 100-800 mieras. En modalidades particulares de la presente invención en las cuales se emplean las partículas no recubiertas, las partículas pueden comprender un ingrediente activo tal como los descritos en la presente descripción, o pueden ser partículas inactivas incluidas, por ejemplo, para proporcionar una distinción visual a la apariencia de la forma de dosis. En una modalidad particular, el material de la matriz puede ser transparente, semi-transparente o traslúcido. En dicha modalidad, las partículas ya sea recubiertas o no recubiertas y ya sean activas o inactivas pueden ser visibles desde el exterior de la forma de dosis. En modalidades particulares de la presente invención, en las cuales se utilizan las partículas, las partículas pueden ser como se describen en la presente descripción y el recubrimiento de la partícula puede comprender desde aproximadamente 10 hasta 100 por ciento en peso (con base en el peso del recubrimiento de un formador de película; opcionalmente hasta aproximadamente 50 por ciento en peso con base en el peso del recubrimiento de un formador de poros; y opcionalmente hasta aproximadamente el 30 por ciento en peso de diversos adyuvantes o excipientes tales como plastificadores, etc. Las partículas pueden ser recubiertas utilizando la tecnología de recubrimiento convencional que es bien conocida por aquellos expertos en la materia que incluye las técnicas de microencapsulación, tales como la reunión de partículas, secado por rocío y recubrimiento de cama licuada, que incluye un recubrimiento con un rotor de rocío tangencial y recubrimiento con un Wurster de rocío del fondo. Los ejemplos adecuados de métodos y materiales de recubrimiento de partículas se pueden encontrar en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,286,497; 4,863,742; 4,173,626; 4,980,170; 4,984,240; 5,912,013; 6,270,805 y 6,322,819. Dichas partículas recubiertas pueden proporcionar liberación controlada del ingrediente activo contenido en las mismas en ciertas modalidades. Los formadores de película adecuados para recubrimiento de partículas incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua para formar películas, proteínas para formar películas, polímeros insolubles en agua para formar películas y polímeros que dependen del pH para formar películas. En una modalidad, el formador de película para recubrir la partícula puede ser seleccionado de acetato de celulosa, copolímero de metacrilato de amonio tipo B, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno y combinaciones de los mismos. Los polímeros solubles en agua adecuados para formar películas para el recubrimiento de partículas incluyen polímeros de vinilo solubles en agua, tales como alcohol polivinílico; policarbohidratos solubles en agua tales como almidón de hidroxipropilo, almidón de hidroxietilo, pullulan, almidón de metiietilo, almidón de carboximetilo, almidones previamente gelatinizados y almidones modificados para formar películas; derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC), hidroxíetilmetilcelulosa (HEMC), hidroxibutilmetílcelulosa (HBMC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC) e hidroxietilhidroxipropilmetilcelulosa (HEMPIV1C); los copolímeros solubles en agua, tales como ácido rnetacrílico y copolímeros de éster de metacrilato, copolímeros de alcohol polivinílico y polietilénglicol, óxido de polietileno y copolímeros de polivinilpirrolidona; y derivados y combinaciones de los mismos. Las proteínas adecuadas para formar películas pueden ser naturales o modificadas químicamente e incluyen gelatina, suero de proteína, proteínas miofibrilares, proteínas que se pueden coagular tales como albúmina, caseína, proteína de leche y aislantes de caseína, proteína de soya y aislantes de proteína de soya, zeína y polímeros, derivados y mezclas de los mismos. En modalidades en las que el recubrimiento de partícula confiere liberación modificada a uno o más ingredientes activos contenidos en la partícula, los formadores de película adecuados pueden ser seleccionados de polímeros insolubles en agua para formar películas; polímeros que dependen del pH para formar películas y copolímeros y combinaciones de los mismos. En dichas modalidades, en las que el recubrimiento de la partícula funciona como una membrana de difusión, el recubrimiento de partícula de modificación de liberación comprende preferentemente un formador de poros. Los polímeros insolubles en agua adecuados para formar películas, para utilizarse en el recubrimiento de partículas de modificación de liberación incluyen, por ejemplo, etilcelulosa, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrilico y similares y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los polímeros que dependen del pH adecuados para formar películas para ser utilizados en los recubrimientos de partículas de modificación de liberación incluyen derivados de celulosa entérica, tales como por ejemplo, ftalato de hidroxipropllmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y zeína; derivados de acetato entérico tales como por ejemplo, ftalato de polivinilacetato, ftalato de acetato de celulosa, acetato de acetaldehído de dimetilcelulosa y derivados de acrilato entérico, tales como por ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato tales como, poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1 :2, el cual se encuentra disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT S, y poli(ác¡do metacrílico, metilmetacrilato) 1 :1 , el cual se encuentra disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH, bajo el nombre comercial de EUDRAGIT L; y similares y derivados, sales, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los formadores de poros adecuados para ser utilizados en recubrimientos de partícula para modificación de liberación incluyen materiales orgánicos e inorgánicos solubles en agua. En una modalidad, el formador de poro es seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxípropilcelulosa. Los ejemplos de materiales orgánicos solubles en agua adecuados incluyen derivados de celulosa solubles en agua, tale como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxípropilcelulosa; carbohidratos solubles en agua, tales como azúcares y almidones; polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona y polietilénglicol, y polímeros de puede funcionar como una matriz de difusión o una matriz de erosión. En modalidades en las que la matriz moldeada funciona como una matriz de erosión desde la cual el ingrediente activo disperso es liberado en una forma sostenida, extendida, prolongada o retardada, la matriz moldeada comprende preferentemente un excipiente que se puede moldear de modificación de liberación seleccionado de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, polímeros que dependen del pH, materiales comestibles insolubles y combinaciones de los mismos. En modalidades, en las que la matriz moldeada funciona como matriz de difusión a través de la cual el ingrediente activo contenido en ella es liberado de una manera sostenida, extendida, prolongada o retardada, la matriz moldeada comprende preferentemente un excipiente de modificación de liberación seleccionado de combinaciones de materiales comestibles insolubles y formadores de poros. De manera alternativa, en dichas modalidades en las que la matriz es preparada por moldeo libre de solventes, el transportador térmico reversible puede funcionar para disolverse y formar poros o canales a través de los cuales puede ser liberado el ingrediente activo. En otras modalidades preferidas de la presente invención, la forma de dosis libera por lo menos un primer y segundo ingredientes activos contenidos en la misma de manera sostenida, extendida, prolongada o retardada. En dichas modalidades, el primer y segundo ingredientes activos tienen características de liberación no modificadas diferentes; sin embargo, la forma de dosis proporciona de manera ventajosa diferentes tipos de modificación al primero y segundo ingredientes activos, de tal manera que los perfiles de disolución del primer y segundo ingredientes activos de la forma de dosis son similares. En otras modalidades, la forma de dosis proporciona de manera ventajosa diferentes tipos de modificación del primero y segundo ingredientes activos, de tal manera que los perfiles de disolución del primer y segundo ingredientes activos de la forma de dosis son substancialmente diferentes, por ejemplo, el primer y segundo ingredientes activos son liberados de la dosis en índices o momentos diferentes a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En una modalidad particularmente preferida, el primer y segundo ingredientes activos son liberados de la forma de dosis a un índice substancialmente constante a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En otras modalidades de la presente Invención, a partir del contacto de la forma de dosis con el medio líquido ocurre una demora de tiempo antes de la liberación de por lo menos una porción de uno o más ingredientes activos seguida por una liberación sostenida del ingrediente o ingredientes activos liberados demorados. En dichas modalidades, la demora de tiempo es proporcionada por la disolución de toda o una porción de la matriz moldeada y la liberación sostenida subsecuente es proporcionada por uno o más recubrimientos en las partículas del ingrediente activo. En dichas modalidades, la matriz moldeada preferentemente comprende un excipiente de modificación de liberación seleccionado de polímeros que dependen del pH. En dichas modalidades, el recubrimiento de partícula comprende preferentemente un excipiente de modificación de liberación el cual puede ser seleccionado de combinaciones de formadores de poros y materiales comestibles insolubles; materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados; polímeros que dependen del pH y combinaciones de los mismos.
En otra modalidad particular de la presente invención, la forma de dosis comprende un primer y segundo ingredientes activos los cuales pueden ser el mismo o diferentes, y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio liquido ocurre la liberación sostenida del primer ingrediente activo seguida por la liberación sostenida del segundo ingrediente activo. En dichas modalidades, la liberación sostenida del primer ingrediente activo es proporcionada por la disolución controlada de toda o una porción de la matriz moldeada, y la subsecuente liberación sostenida del segundo ingrediente activo es proporcionada por uno o más recubrimientos en las partículas del ingrediente activo. En dichas modalidades, la matriz moldeada preferentemente comprende un excipiente de modificación de liberación seleccionado de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados; polímeros que dependen del pH, materiales comestibles insolubles y combinaciones de los mismos. En dichas modalidades, el recubrimiento de partícula preferentemente comprende un excipiente de modificación de liberación el cual puede ser seleccionado de combinaciones de formadores de poros y materiales comestibles insolubles; materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados; polímeros que dependen del pH y combinaciones de los mismos. En otra modalidad particularmente preferida de la presente invención, la matriz comprende una primera dosis del ingrediente activo y las partículas contenidas en la misma que comprenden una segunda dosis del ingrediente activo, el cual puede ser el mismo ingrediente activo o un ingrediente activo diferente al primer ingrediente activo, y a partir del contacto de la forma de dosis con el medio líquido ocurre la liberación inmediata de la primera dosis del ingrediente activo seguido por un tiempo de demora, el cual a su vez es seguido por la liberación demorada de la segunda dosis del ingrediente activo. En dichas modalidades, la matriz comprende preferentemente materiales los cuales exhiben disolución rápida en los fluidos gastrointestinales. Por ejemplo, la porción o porciones de cubierta de liberación inmediata pueden comprender materiales fácilmente solubles seleccionados de formadores de película termoplásticos que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, agentes espesantes que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, carbohidratos que se puede cristalizar o no cristalizar. En ciertas modalidades, los formadores de película termoplásticos que se pueden dilatar en agua o solubles en agua adecuados pueden ser seleccionados de derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua, almidones termoplásticos, polialcalénglicoles, óxidos de polialcaleno y azúcar cristal amorfo y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los formadores de película adecuados pueden ser seleccionados de los polímeros solubles en agua para formar películas, tales como, por ejemplo, polímeros de vinilo solubles en agua, policarbohidratos solubles en agua, derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua, y copolímeros solubles en agua; proteínas para formar películas y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los agentes espesantes adecuados pueden ser seleccionados de polímeros o hidrocololdes de gelificación, almidones de gelificación y carbohidratos que se pueden cristalizar y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los carbohidratos que no se pueden cristalizar pueden ser seleccionados de polidextrosa, hidrolisatos de almidón y alcoholes de azúcar que no se pueden cristalizar, y combinaciones de los mismos. En dichas modalidades, la matriz de liberación inmediata preferentemente liberará las partículas recubiertas del ingrediente activo de liberación demorada siendo traspasados o disueltos dentro de un período de 30 minutos en 900 mi de agua ó 0.1 N de HCI, o en solución de regulador de fosfato a una temperatura de 37°C con agitación de un USP tipo 2 (método de paletas) a una velocidad de 50 ó 100 rpm. En estas modalidades, el tiempo de demora es proporcionado por un recubrimiento en las partículas que contienen la segunda dosis del ingrediente activo. Preferentemente, el recubrimiento de partícula de liberación demorada comprende un excipiente de modificación de liberación seleccionado de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, polímeros que dependen del pH y combinaciones de los mismos. En otra modalidad particularmente preferida de la presente invención, la matriz comprende una primera dosis de ingrediente activo y las partículas contenidas en la misma comprenden una segunda dosis del ingrediente activo el cual puede ser el mismo ingrediente activo o un ingrediente activo diferente al de la primera dosis del ingrediente activo y a partir del contacto de la forma de dosis con el medio líquido ocurre la liberación inmediata de la primera dosis del ingrediente activo seguida por la liberación sostenida de la segunda dosis del ingrediente activo. En dichas modalidades, la matriz comprende preferentemente materiales, los cuales exhiben una rápida disolución en los fluidos gastrointestinales. Por ejemplo, la porción o porciones de cubierta de liberación inmediata pueden comprender materiales fácilmente solubles seleccionados de formadores de película termoplástica que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, agentes espesantes que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, carbohidratos que se pueden cristalizar o no cristalizar. En ciertas modalidades, los formadores de película termoplásticos que se pueden dilatar en agua o solubles en agua adecuados pueden ser seleccionados de derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua, almidones termoplásticos, polialcalénglicoles, óxidos de polialcaleno, y azúcar cristal amorfo y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los formadores de película adecuados pueden ser seleccionados de polímeros solubles en agua para forma películas, tales como por ejemplo, polímeros de vinilo, carbohidratos solubles en agua, derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua, y copolímeros solubles en agua; proteínas para forma películas y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los agentes espesantes adecuados pueden ser seleccionados de polímeros o hidrocoloides de gelificación; almidones de gelificación y carbohidratos que se pueden cristalizar. En otras modalidades, los carbohidratos que no se pueden cristalizar adecuados pueden ser seleccionados de polidextrosa, hidrolisatos de almidón, y alcoholes de azúcar que no se pueden cristalizar. En dichas modalidades, la matriz de liberación inmediata, preferentemente liberará las partículas recubiertas del ingrediente activo de liberación demorada que es traspasada o disuelta dentro de un período de 30 minutos en 900 mi de agua ó 0.1 N de HCL, o solución de regulador de fosfato a una temperatura de 37°C con agitación con un USP tipo 2 (método de paleta) a una velocidad de 50 ó 100 rpm. En estas modalidades, la liberación sostenida es proporcionada por un recubrimiento sobre las partículas que contienen la segunda dosis del ingrediente activo. Preferentemente, el recubrimiento de la partícula de liberación sostenida comprende un excipiente de modificación de liberación, el cual puede ser seleccionado de combinaciones de formadores de poros y materiales comestibles insolubles; materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados; polímeros que dependen del pH. Preferentemente, la matriz moldeada de la presente invención es elaborada por inyección del material que puede fluir a través de un orificio dentro de la cavidad de molde, posteriormente solidificando el material que puede fluir, de acuerdo con el método establecido anteriormente. En dicha modalidad, en donde la forma de dosis comprende partículas, el orificio tiene un diámetro mayor al diámetro de las partículas, por ejemplo, desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 4000 mieras, se puede decir que desde aproximadamente 2000 hasta aproximadamente 3000 mieras. En dichas modalidades, las partículas son introducidas dentro de la cavidad de molde en la forma de una pasta o suspensión que puede fluir en el material de la matriz. La pasta o suspensión que puede fluir puede ser introducida por presión a través del orificio. En una modalidad, el ensamble de molde puede ser libre de una válvula en el punto de inyección. En otra modalidad, el ensamble de molde puede comprender una válvula de tipo conexión elastomérica la cual no aplasta las partículas al cerrar. De manera ventajosa, este método proporciona un procedimiento versátil y rentable para preparar los sistemas de matriz moldeada de liberación modificada de la presente invención. Ventajosamente, el método de la presente invención puede ser realizado a temperaturas de procesamiento relativamente bajas, posibilitando la incorporación de ingredientes activos de baja fusión, ingredientes activos inestables al calor, y partículas recubiertas en formas de dosis de matriz moldeada. De manera ventajosa, la combinación de métodos y materiales de la presente invención permiten la incorporación de niveles relativamente altos de ingrediente activo en la forma de dosis de matriz moldeada y permiten la producción de formas de dosis únicas y elegantes con matrices transparentes, semitransparentes y traslúcidas. La presente invención será ilustrada por los siguientes ejemplos, los cuales no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido.
EJEMPLO 1 Las formas de dosis de conformidad con la presente invención que comprenden una matriz moldeada fueron preparadas utilizando los ingredientes del Cuadro A de la siguiente manera.
Un vaso de precipitado fue sumergido en un baño de agua (Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA) en donde la temperatura fue ajustada a 70°C. El polietilénglicol (PEG) 3350 fue agregado al vaso de precipitado y fue mezclado con una espátula hasta que todo el PEG se disolvió. El polvo de goma laca, el cual fue filtrado a través de un filtro de malla 40, fue agregado al PEG disuelto y los ingredientes combinados fueron mezclados hasta que todo el polvo se dispersó. Entonces fue agregada la croscarmelosa de sodio y los ingredientes fueron mezclados durante 2 minutos más. Se agregó el cristal de clorhidrato de pseudoefedrina, seguido por mezclado durante 2 minutos. Las tabletas de Verapamil HCI E. R. obtenidas por la remoción de los comprimidos de las cápsulas de VERELAN PM 300 mg, fueron agregadas y la mezcla resultante fue mezclada durante 5 minutos más. De 410 a 500 mg de la mezcla disuelta fueron agregados a un punzón cóncavo inferior redondo y unidad de troquel (12.7 mm de diámetro) los cuales fueron unidos manualmente con el punzón superior para formar una forma de dosis de tableta moldeada. La forma de dosis de tableta moldeada es expulsada del troquel. La Figura 2, ilustra el porcentaje de liberación del ingrediente activo contra las horas para la forma de dosis del Ejemplo 1 y otras formas de dosis. Más particularmente, esta Figura muestra el índice de disolución de dos tipos diferentes de activos de la presente invención en comparación con dos productos comerciales. La curva (a) muestra el índice de liberación de Verapamil HCL de liberación sostenida de los comprimidos de verapamil HCL contenidos en la presente invención. La curva (b) fue derivada de la liberación sostenida comercial de las formas de dosis de las cápsulas de Veralan PM 300 mg (que contienen Verapamil HCL). La curva (c) muestra el índice de liberación de la pseudoefedrina HCL desde la matriz de la presente invención. La curva (d) fue derivada de las formas de dosis de liberación inmediata comerciales de las tabletas de Sudafed® (que contienen pseudoefedrina HCL). Todas las curvas fueron derivadas utilizando el siguiente análisis de disolución: se utilizó un aparato USP tipo I I (Paletas, 50 RPM) en regulador de fosfato a un pH de 7.2 a una temperatura de 37°C. Las muestras fueron examinadas en periodos de 0.5, 1 , 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 horas para la pseudoefedrina HCL y Verapamil HCL. Las muestras de disolución fueron analizadas para la pseudoefedrina HCL y la Verapamil HCL contra un estándar preparado en la concentración teórica del 100% liberado de cada compuesto. Las muestras fueron analizadas utilizando HPLC equipado con un Waters® 717 Autoinjector y un detector Waters® 486 UV ajustado a una longitud de onda de 214 nm. La fase móvil fue preparada utilizando el 55% de acetonitrilo y el 45% de 18 m de regulador de fosfato de potasio. El volumen de inyección fue de 50 ? con un tiempo de ejecución de aproximadamente 8 minutos y un flujo de bomba de 2.0 mL/min. La columna utilizada fue un Zorbax® 300-SCX (4.6 mm x 25 cm).
EJEMPLO 2 Las formas de dosis de conformidad con la presente invención comprenden una matriz moldeada que contiene los ingredientes enlistados en el Cuadro A anterior que son elaboradas en un procedimiento continuo utilizando un módulo de moldeo de ciclo térmico como el que se describe en las páginas de 27 a 51 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497. Los ingredientes son preparados como se describió en el Ejemplo 1 y fueron proporcionados a la matriz de moldeo de ciclo térmico en una forma de fluido. El módulo de moldeo de ciclo térmico tiene la configuración general mostrada en la Figura 3 y las páginas 27 a 51 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497, la cual ilustra un módulo de moldeo de ciclo térmico 200 que comprende un rotor 202 alrededor del cual está dispuesta una pluralidad de unidades de molde 204. El módulo de moldeo de ciclo térmico incluye su propio depósito 206 (ver la Figura 4) para sostener el material que puede fluir. Además, el módulo de moldeo de ciclo térmico es proporcionado con un sistema de control de temperatura para calentar y enfriar rápidamente las unidades de molde. Las Figuras 55 y 56 de la Solicitud de Patente de E.U.A. pendiente No. de Serie 09/966,497 ilustran al sistema de control de temperatura 600. El módulo de moldeo de ciclo térmico tiene la configuración específica que se muestra en la Figura 26A de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497. El módulo de moldeo de ciclo térmico comprende ensambles de molde central 212 y ensambles de molde superiores 214 como se muestra en la Figura 26C, los cuales coinciden para formar las cavidades de moldo. Conforme el rotor 202 gira, los ensambles de molde superior y central opuestos se cierran. El material que puede fluir de la matriz, el cual es calentado para lograr un estado que puede fluir en el depósito 206, es inyectado en las cavidades del molde resultantes. La temperatura del material que puede fluir del núcleo es entonces disminuida, endureciendo el material que puede fluir para convertirlo en una matriz. Los ensambles de molde se abren y expulsan las matrices. Aunque la presente invención ha sido ilustrada haciendo referencia a las modalidades específicas, será evidente para aquellos expertos en la materia que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones las cuales se encuentran claramente dentro del alcance de la presente invención.

Claims (37)

NOVEDAD PE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Una forma de dosis que comprende una matriz moldeada y por lo menos un ingrediente activo, en donde la matriz comprende del 10 al 100% de un transportador térmico reversible que tiene un punto de fusión menor de aproximadamente 100 grados C, seleccionado del grupo que consiste de óxidos de polialcaleno termoplásticos, materiales hidrofóbicos de baja fusión, polímeros termoplásticos, almidones termoplásticos y combinaciones de los mismos y la matriz tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido.
2. - Una forma de dosis que comprende una matriz moldeada y por lo menos un ingrediente activo en un nivel de más de aproximadamente 20 por ciento en peso, en donde la matriz comprende del 10 al 100% de un material que tiene un punto de fusión menor de aproximadamente 100 grados C, y la matriz tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido.
3. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque la matriz comprende medios para proporcionar liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido.
4.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosis comprende una pluralidad de partículas y por lo menos una porción de las partículas comprende por lo menos un ingrediente activo.
5.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizada además porque, por lo menos una porción de las partículas son recubiertas con un recubrimiento con capacidad de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo contenido en el mismo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido.
6.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizada además porque por lo menos una porción de las partículas es recubierta con un recubrimiento que comprende medios para proporcionar liberación modificada del ingrediente activo contenido en la misma a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido.
7.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizada además porque por lo menos una porción de las partículas es recubierta con un recubrimiento que comprende del 10 al 100 por ciento en peso de un polímero de modificación de liberación seleccionado del grupo que consiste de polímeros que dependen del pH, polímeros solubles en agua, polímeros insolubles en agua y copolímeros, derivados y mezclas de los mismos.
8.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la matriz comprende por lo menos un ingrediente activo.
9.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, por lo menos una porción del ingrediente activo es liberada de una manera sostenida.
10.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizada además porque la forma de dosis libera un ingrediente activo en un Indice substancialmente constante.
11. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, ocurre una demora de tiempo antes de la liberación de por lo menos una porción del ingrediente activo.
12. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 11 , caracterizada además porque la porción del ingrediente activo liberada después de la demora de tiempo es liberado de una manera sostenida.
13.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 11 , caracterizada además porque la forma de dosis comprende adicionalmente una pluralidad de partículas, en donde la matriz comprende una primera dosis del ingrediente activo y por lo menos una porción de las partículas comprende una segunda dosis del ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente al primer ingrediente activo y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación inmediata de la primera dosis del ingrediente activo seguida por una demora de tiempo, seguida por la liberación demorada de la segunda dosis del ingrediente activo.
14. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosis comprende adicionalmente una pluralidad de partículas, en donde la matriz comprende una primera dosis del ingrediente activo y por lo menos una porción de las partículas comprende una segunda dosis del ingrediente activo, el cual es el mismo o diferente al primer ingrediente activo, y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación inmediata de la primera dosis del ingrediente activo seguida por la liberación sostenida de la segunda dosis del ingrediente activo.
15. - Una forma de dosis que comprende por lo menos un ingrediente activo, una matriz moldeada y una pluralidad de partículas dispersas en la matriz, en donde por lo menos una porción de las partículas son recubiertas, y la forma de dosis tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio liquido.
16. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque la forma de dosis comprende medios para proporcionar liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido.
17. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque la matriz tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido.
18. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque la matriz comprende medios para proporcionar liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido.
19. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque la forma de dosis comprende adicionalmente por lo menos un ingrediente activo no recubierto disperso en la matriz.
20. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque por lo menos una porción de las partículas recubiertas comprende por lo menos un ingrediente activo y son recubiertas con un recubrimiento que tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo contenido en el mismo a partir del contacto de la partícula recubierta con un medio líquido.
21. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque por lo menos una porción de las partículas recubiertas comprende por lo menos un ingrediente activo y son recubiertas con un recubrimiento que comprende medios para proporcionar liberación modificada del ingrediente activo contenido en las mismas a partir del contacto de las partículas recubiertas con un medio líquido.
22. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque por lo menos una porción de las partículas es recubierta con un recubrimiento que comprende del 10 al 100% en peso de un polímero de modificación de liberación seleccionado del grupo que consiste de polímeros que dependen del pH, polímeros solubles en agua, polímeros insolubles en agua y copolímeros, derivados y mezclas de los mismos.
23.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, por lo menos una porción del ingrediente activo es liberada de una manera sostenida.
24.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 23, caracterizada además porque la forma de dosis libera por lo menos una porción del ingrediente activo en un índice substancialmente constante.
25. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, ocurre una demora de tiempo antes de la liberación de por lo menos una porción del ingrediente activo.
26. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 25, caracterizada además porque la porción del ingrediente activo liberado después del tiempo de demora es liberada de una manera sostenida.
27.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque la forma de dosis comprende una primera y segunda dosis de los ingredientes activos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, la primera dosis del ingrediente activo es liberada de una manera sostenida, y una demora de tiempo precede a la liberación del segundo ingrediente activo.
28.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque la matriz contiene un primer ingrediente activo disperso en la misma y por lo menos una porción de las partículas que comprenden un segundo ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente al primer ingrediente activo y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación inmediata del primer ingrediente activo seguida por una demora de tiempo seguida por la liberación del segundo ingrediente activo.
29.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque la matriz contiene un primer ingrediente activo disperso en la misma y por lo menos una porción de las partículas comprende un segundo ingrediente activo, el cual es el mismo o diferente al primer ingrediente activo, y a partir del contacto de la forma de dosis con el medio líquido ocurre la liberación inmediata del primer ingrediente activo seguida por una liberación sostenida del segundo ingrediente activo.
30. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el transportador térmico reversible es seleccionado del grupo que consiste de policaprolactonas, acetato de polivinilo, polialquilénglicoles y combinaciones de los mismos.
31 . - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el transportador térmico reversible es seleccionado del grupo que consiste de polietilénglicol que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 20,000 Daltons, óxido de polietileno que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 900,000 Daltons y combinaciones de los mismos
32. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el transportador térmico reversible es desde aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 70 por ciento en peso de la matriz.
33. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la matriz moldeada comprende adicionalmente un excipiente que se puede moldear de modificación de liberación seleccionado del grupo que consiste de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, polímeros que dependen del pH, materiales comestibles insolubles, y formadores de poros y combinaciones de los mismos.
34. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 33, caracterizada además porque el nivel del excipiente de modificación de liberación es de aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 55 por ciento en peso de la matriz moldeada.
35. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 33, caracterizada además porque el excipiente de modificación de liberación es goma laca.
36. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 33, caracterizada además porque el excipiente de modificación de liberación es croscarmelosa de sodio.
37. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente tributilcitrato como un plastificador.
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