MX2015006191A - Inhibidores de purina de fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, que son inhibidores de PI3K-delta y como tal son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas con PI3K-delta tales como inflamación, asma, COPD y cáncer.

Description

INHIBIDORES DE PURINA DE FOSFATIDILINOSITOL DELTA HUMANA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos que inhiben la actividad de la isoforma fosfatidilinositol delta incluyendo compuestos que inhiben selectivamente la actividad de La invención proporciona métodos para usar compuestos inhibitorios de para inhibir los procedimientos mediados por in vitroe in Se describen métodos para inhibir la actividad de y métodos de tratamiento de como trastornos de la inmunidad y la en donde desempeña un papel en la función También se proporcionan métodos para usar compuestos inhibitorios de para inhibir el crecimiento de células del cáncer o los métodos emplean a agentes activos que inhiben selectivamente la mientras que significativamente no inhiban la actividad de otras isoformas de BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos novedosos que son inhibidores de la fosfoinosititda delta La invención también proporciona un método para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos mediados por usando los compuestos así como composiciones farmacéuticas que contienen los DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los se selecciona de y 12 heterocicloa Iq u i en donde es opdonalmente sustituido por o 4 grupos seleccionados independientemente de y se selecciona independientemente de y R2 se selecciona de y en donde R2 es sustituido con o 4 R3 n es o A es y L se selecciona de y K se selecciona de un y is H o m es o R3se selecciona independientemente arilo arilo heteroarilo arilo alquilo 10 cicloalquilo arilo heteroalquilo dcloalquilo alquilo arilo heteroarilo Oxo heteroalquilo y en donde R3 cada uno es sustituido con o 4 sustituyentes R4 y cada R4 se selecciona independientemente heteroalquiloíoxi arilo arilo 10 heteroarilo arilo alquilo arilo arilo heteroarilo alquilo alquilo arilo heteroarilo Oxo heteroalquilo y es sustituido con o 3 sustituyentes R5 y cada sustituyente R5 se selecciona independientemente de oxo y y R5 es sustituido con o 2 sustituyentes y cada sustituyente se selecciona independientemente de oxo y Compuestos representativos de la presente invención pero no se limitan los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus de ca carboxilato de de de carboxilato de de de etilo pirazi na de de de carboxilato de de de carboxilato de de de de de carboxilato de de tero y La invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I y métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por al usar compuestos de fórmula Uno de los aspectos de la presente invención es proporcionar compuestos que puedan inhibir la actividad biológica de Otro aspecto de la invención es proporcionar métodos de modulación selectiva de la actividad de humana y promover de esta manera el tratamiento médico de enfermedades mediadas por la disfunción de En una modalidad de la los compuestos de fórmula I inhiben la actividad de en ensayos bioquímicos y celulares basados en células y que exhiben actividad terapéutica en condiciones médicas en que la actividad de es excesiva o La invención se describe mediante las siguientes definiciones a menos que se indique lo significa un radical donde R es opcionalmente aril sustituido significa un radical donde R es o alcoxi y es tal como se define en este Como se utiliza en este documento excepto donde se pretende incluir ambos grupos hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o incluyendo todos los teniendo el número especificado de átomos de Las abreviaturas comúnmente utilizadas para los grupos alquilo se usan en toda la por ejemplo metilo puede ser representado por el o etilo puede ser representado por o propilo puede ser representado por o butilo puede ser representado por o por significa grupos alquilo de cadena lineal o incluyendo todos los teniendo el número especificado de átomos de alquilo incluye todos los isómeros de hexil alquilo y pentil alquilo así como y y etilo y significa y e etilo y El término se refiere a ambos grupos de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta y incluyendo todos los que tienen el número especificado de carbonos y que tienen dos uniones de cadena de extremo Para el término no representa El término representa un grupo alquilo lineal o ramificado del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de El término se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y teniendo el número indicado de átomos de Ejemplos sin limitación de grupos alquilo incluyen s y hexilo y El término se refiere a un grupo alquilo donde 2 o 3 de los átomos de carbono son cada uno independientemente substituido por un heteroátomo independientemente seleccionado de O o se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace y que pueden ser rectos o ramificados y que tienen el número indicado de átomos de Preferiblemente alquenilo contiene un enlace doble de carbono a y hasta cuatro dobles enlaces pueden estar Ejemplos de grupos alquenilo incluyen octenilo y se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace y que pueden ser recto o ramificado y teniendo el número indicado de átomos de Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen y se refiere a un grupo en el cual el grupo alquilo es como se describió por incluye y lo se refiere a un grupo alquilo como se describe anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno particular 1 a se han reemplazado por grupos Ejemplos incluyen CH2CH2OCH3 y se refiere a un grupo alquilo como se describe anteriormente en donde un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo monoalquilamino o Ejemplos incluyen CH2CH2NHCH3 y El término como se emplea en las expresiones tales como significa un enlace covalente o cuando el término aparece en la parte terminal de un alquilo significa hidrógeno o De manera cuando un entero que define la presencia de un cierto número de átomos en un grupo es igual a significa que los átomos adyacentes a éste están conectados directamente por un Por en la en donde s es un entero igual a 1 o la estructura es cuando s es El término significa un anillo cíclico de un alcano con tres a ocho átomos de carbono totales o Los términos y y los imilar tienen los significados El término se refiere a bromo y yodo denominado fluoro cloro bromo y yodo El término se refiere a sistemas de anillo aromático y en donde los anillos carbocíclicos individuales en los sistemas de polianillo son fusionados o conectados al otro a través de un solo Los grupos arilo convenientes incluyen y se refiere al grupo funcional por etilcarboxi es l se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos específicamente uno o grupos El término variaciones del mismo tal como o como se utiliza en este a menos que se indique lo se refiere a un C3 to anillo saturado o monocíclico o un C7 to sistema de anillo saturado o insaturado Cada anillo en es independiente o fusionado el otro y cada anillo está saturado o Los carbociclo pueden unirse al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono que se traduce en un compuesto Los carbociclos bicíclicos fusionados son un subconjunto de los es el término bicíclico se refiere generalmente a un C7 to sistema de anillo bicíclico en donde cada anillo está saturado o insaturado y dos átomos de carbono adyacentes son compartidos por cada uno de los anillos en el sistema del Un carbociclo bicíclico fusionado en donde un anillo está saturado y el otro está saturado es un sistema de anillo bicíclico Un carbociclo bicíclico fusionado en donde un anillo de benceno y el otro está saturado es un sistema de anillo bicíclico Un carbociclo bicíclico fusionado en donde un anillo es benceno y el otro es insaturado es un sistema de anillo Los anillos saturados carbocíclicos también se denominan anillos de por A menos que se indique lo carbociclo es no sustituido o sustituido con NH2 o Un subconjunto de los carbociclos insaturados bicíclicos fusionados son los carbociclos bicíclicos en donde un anillo es un anillo de benceno y el otro anillo es saturado o con unión mediante cualquier átomo de carbono que se traduce en un compuesto Ejemplos representativos de este subconjunto incluyen lo se refiere a un grupo alquilo como se describió anteriormente en donde un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Ejemplos Incluyen CH2CH2CN y significa un sistema de anillo carbocíclico que tiene de 3 a 12 átomos de carbono del dicho sistema de anillo puede ser un carbociclo monocíclico saturado opcionalmente fusionado a un benceno o un carbociclo parcialmente o un carbociclo saturado Para un sistema dentro de o los anillos se fusionan a través de dos átomos de carbono adyacentes del anillo en un átomo de carbono del anillo o son grupos de puente Ejemplos adicionales en el significado anterior pero no se limitan y se refiere a un en donde uno o más de los átomos de carbono son reemplazados por al menos un como por 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno y Ejemplos no limitantes de heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo y se refiere a un grupo alquilo como se describe anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno particular de 1 a se han sustituido por átomos de con hasta una sustitución completa de todos los átomos de hidrógeno con los grupos por incluye y lo o representa un sistema de anillo de miembros monocíclico o bicíclico en donde al menos un anillo es no aromático o insaturado y que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de S y En un sistema de anillo el segundo anillo puede ser un heterociclo o un carbocido parcialmente insaturado o aromático y el o los puntos de unión con el resto de la molécula pueden estar en cualquier por lo incluye así como análogos de dihidro y tetrahidro de los La unión de un sustituyente de heterociclilo puede ocurrir vía un átomo de carbono o vía un Ejemplos de heterociclos pero no se limitan y y de los Los heterocíclicos saturados forman un subconjunto de los es los términos y heterocicloalquilo se refiere generalmente a un heterociclo según lo definido anteriormente en donde todo el sistema de anillo sea o está El término heterocíclico se refiere a un anillo monocíclico saturado de 3 a 8 miembros o un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros estable formada por átomos de carbono y uno o varios heteroátomos seleccionados de O y Ejemplos representativos isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo Heteroaromáticos forman otro subconjunto de los es el término generalmente se refiere a un heterociclo según lo definido anteriormente en donde el sistema entero sea o es un sistema de anillo El término se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5 o miembros o un bicíclico de 7 a 12 miembros formado por átomos de carbono y uno o varios heteroátomos seleccionados de O y Para un heteroarilo bicíclico sólo uno de los anillos necesita ser el segundo anillo puede ser un carbociclo heteroaromático o un o parcialmente no saturado y el o los puntos de unión con el resto de la molécula puede estar en cualquier En el caso de anillos de heteroarilo sustituido que contienen al menos un átomo de nitrógeno tales sustituciones pueden ser aquellas resultantes en la formación de Ejemplos de heteroarilo pero no se limitan tienilo furopiridina y Ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen l En algunos contextos es alternativamente denominado como fenilo teniendo como un sustituyente metilenodioxi unido a dos átomos de carbono Grupo se refiere a un anillo monocíclico o fusionado de 3 a 12 átomos de anillo que contiene uno o varios heteroátomos en el o se refiere a un anillo que origina de un carbono anular particular de otro Por como se describe más un átomo de anillo de un sistema de anillo puenteado saturado B y pero no un átomo de cabeza de puede ser un átomo compartido entre el sistema de anillo puenteado saturado y un espirociclilo unido al Un espirociclilo puede ser carbocíclico o A En una todos los anillos del sistema espirociclilo están En otra se seleccionan los anillos individuales del sistema espirociclilo de los anillos saturados y anillos no Por ejemplo un espirociclilo heteroalicíclico o como se utiliza en este se refiere a un anillo bicíclico heterocíclico como se definió anteriormente en donde se unen los dos anillos a través de un átomo de carbono del anillo En una un anillo espiroheterocíclico es un sistema de anillo de 3 a 12 miembros que contiene uno a tres por uno o dos seleccionados del grupo que consiste de N y Ejemplos no limitantes de anillos espiroheterocíclico incluyen y Ejemplos sin limitación de sistemas espirociclilo carbocícllcos espiro espiro y se refiere a un grupo alquilo como se describe anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno particular de 1 a se han reemplazado por grupos Ejemplos incluyen CH2CHOH y y se refieren a un radical dlvalente obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un heteroarilo y grupo cada uno de los cuales es como se definió A menos que se establezca expresamente lo un anillo es un anillo parcial o totalmente no Por un carboclclo monocídico no se refiere a y A menos que se establezca expresamente al todos los Intervalos citadas en la presente son Por un heterociclo descrito como que contiene de a 4 significa que el heterociclo puede contener 3 ó 4 Cuando cualquier variable se produce más de una vez en cualquier componente o en cualquier fórmula que representa y que describe compuestos de la su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en todas Is otras las combinaciones de sustituyentes variables son admisibles solo si dichas combinaciones resultan en compuestos El término como en que opcionalmente se sustituye con uno o más incluye mono y por un sustituyente nombrado al grado tal que la sustitución simple y múltiple múltiples substituciones en el mismo se permiten El término significa un átomo de oxígeno El término significa un átomo de azufre El término significa El término significa Representaciones estructurales de compuestos con sustituyentes que terminan con un grupo metilo pueden mostrar el grupo metilo terminal ya sea usando los caracteres por ejemplo o usando una línea recta que representa la presencia del grupo por y es tienen significados Para las definiciones variables que contienen términos que tienen términos por donde r es el número entero es una variable y Rj es una variable el valor de puede diferir en cada instancia en donde y el valor de Rj puede diferir en cada caso en donde Por si y se seleccionan independientemente del grupo que consta de propllo y entonces puede ser I En una modalidad de la R1 se selecciona de y en donde es opcionalmente sustituido por 4 grupos seleccionados Independientemente de y En una variante de esta se selecciona de y En una modalidad más de la R1 es seleccionado de ciclobutilo y En una variante de esta R1 es propilo o opcionalmente sustituido por 3 y 4 grupos seleccionados independientemente de y En una R1 opcionalmente sustituido es seleccionado de trifluoroetilo y En otra R es o En una modalidad de la Ra se selecciona de 10 y En una variante de esta Ra se selecciona de y En otra es hidrógeno o En una variante de esta Ra is o En una modalidad de la R2 se selecciona de 12 y en donde R2 es sustituido con o 4 R3 seleccionados En otra modalidad de la R2 se selecciona de y opcionalmente sustituido con uno o más En otra R2 se selecciona de y opcionalmente sustituido con uno o más En una R2 se selecciona de en donde R2 es sustituido con o 4 R3 seleccionados En una variante de esta R2 se selecciona de y en donde R2 es sustituido con o 4 R3 seleccionados En una variante de esta R2 se selecciona de y en donde R2 es sustituido con o 4 R3 seleccionados En una A se selecciona de y En una A es En una variante de esta modalidad se saturan los anillos del sistema En una A es seleccionado de azabiciclo azetidinilo y En una variante de esta A es seleccionado de azaespiro y En otra A es seleccionado de azetidinilo y En una variante de esta modalidad A es En una modalidad de la L es S02 y En otra L es En otra L es S o En otra modalidad aún de la L es En una modalidad de la K es seleccionado de un En otra modalidad de la K es seleccionado de y en donde Rb es H o alquilo y m es o En otra modalidad de la K se selecciona de un y donde es o y m es 0 o En una vanante de esta K se selecciona de un y En una R3 se selecciona independientemente heteroalqui arilo heterocicloalquilo dcloalquilo arilo heteroalquilo dcloalquilo alquilo arilo io heteroarilo io Oxo y en donde R3 cada uno es sustituido con o 4 En una R3 se selecciona independientemente En una R3 se selecciona independientemente 10 arilo dcloalquilo arilo C dcloalquilo alquilo heteroarilo Oxo y en donde R3 cada uno es sustituido con o 4 En una R3 se selecciona independientemente oxo tetra e en donde R3 cada uno es sustituido con o 4 Todavía en otra R3 se selecciona independientemente oxo y en donde R3 cada uno es sustituido con o 4 En una modalidad de la R4 se selecciona independientemente arilo cicloalquilo heteroarilo arilo alquilo 12dcloalquilo alquilo alquilo arilo heteroarilo alquiloCoxi cicloalquilo arilo heteroarilo Oxo heteroalquilo y en donde R4 es sustituido con o 3 En una modalidad de la R4 se selecciona independientemente arilo 10 cicloalquilo heteroarilo alquilo Oxo y en donde R4 es sustituido con o 3 otra modalidad de la R4 se selecciona Oxo y En otra modalidad de la R4 se selecciona fluoro y en donde R4 es sustituido con o 3 En una R5 se selecciona independientemente de oxo y En otra modalidad de la se selecciona de y En una se selecciona de oxo y En una variante de la R5 se selecciona de y En otra variante de la invención R5 se selecciona de metilo y En una modalidad de la se selecciona de oxo y En una modalidad de la se selecciona de oxo y Una modalidad de la invención comprende los compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los se selecciona de y en donde es opcionalmente sustituido por o 4 grupos seleccionados independientemente de y se selecciona independientemente de y R2 se selecciona de y en donde R2 es sustituido con o 4 R3 n es o A is y L se selecciona de y K se selecciona de un y R3se selecciona independientemente arilo heteroarilo arilo alquilo Heteroarilo cicloalquilo arilo heteroalquilo cicloalquilo alquilo arilo heteroarilo Oxo heteroalquilo y en donde R3 cada uno es sustituido con o 4 sustituyentes R4 y cada R4 selecciona independientemente arilo arilo cicloalquilo heteroarilo arilo alquilo arilo cicloalquilo arilo heteroarilo alquilo cicloalquilo io alquilo arilo heteroarilo Oxo heteroalquilo y es sustituido con o 3 sustituyentes y cada R5 sustituyente se selecciona independientemente de oxo y y es sustituido con o 2 sustituyentes y cada sustituyente se selecciona independientemente de oxo y Otra modalidad de la invención comprende los compuestos de fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de ios Rla se selecciona de y en donde es opdonalmente sustituido por o 4 grupos seleccionados independientemente de metilo y se selecciona de y en donde es sustituido con o 4 n es o A se selecciona de y L se selecciona de y K se selecciona de un y is H o m es o R3a se selecciona independientemente y en donde R3a cada uno es sustituido con o 4 sustituyentes R4 y cada R4 se selecciona independientemente y R3se selecciona independientemente arilo cicloalquilo arilo heteroalquilo cicloalquilo alquilo arilo heteroarilo Oxo y en donde R3 cada uno es sustituido con o 4 R4 se selecciona independientemente arilo cicloalquilo heteroarilo alquilo Oxo y en donde es sustituido con o 3 R5 se selecciona independientemente de oxo y y R5 es sustituido con o 2 se selecciona independientemente de oxo y En una se selecciona de en donde R2 es sustituido con o 4 seleccionados independientemente En una R3 se selecciona independientemente oxo y en donde R3 cada uno es sustituido con o 4 En otra se selecciona y en donde es sustituido con o 3 En una se selecciona independientemente de oxo y En otra R5 es metilo o En una modalidad particular de la invención el compuesto de la fórmula 1 se selecciona y o sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los En una variante de esta se selecciona el compuesto y o sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los En otra variante todavía de esta el compuesto de la invención se selecciona o sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los para los propósitos de la presente invención incluye los humanos y otros particularmente mamíferos y otros Así los métodos son aplicables para terapia humana y aplicaciones significa humanos y otros animales terapéuticamente significa que la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que obtendrá la respuesta biológica o médica de un un animal o humano que está siendo buscada por un doctor u otro El término o incluye atenuar o de lo contrario reducir los signos y síntomas asociados con una enfermedad o El término como en composición se destina a incluir un producto que comprende él o los ingredientes activos farmacéuticamente que conforman el así como cualquier producto que directa o de la formación de complejos o agregación de dos o más de los o de la disociación de uno o más de los o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los En las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier composición hecha por mezclar un compuesto de fórmula y excipientes farmacéuticamente El término significa sustituido o y por lo las fórmulas estructurales genéricas descritas aquí incluyen compuestos que contienen el sustituyente opcional especificado así como compuestos que no contienen el sustituyente Cada variable Independientemente definida cada vez que ocurre dentro de las definiciones de fórmula estructural Por cuando hay más de un sustituyente para cada sustituyente se selecciona independientemente en cada y cada sustituyente puede ser el mismo o diferente del Como otro para el grupo cada aparición de los dos grupos R3 pueden ser los mismos o Como se utiliza a menos que se establezca lo cada referencia a un compuesto específico de la presente Invención o una fórmula genérica de los compuestos de la presente invención pretende incluir él o los compuestos así como sus sales farmacéuticamente Isómeros ópticos diastereómeros isómeros geométricos tautómeros Los compuestos de fórmula I contienen uno o más centros asimétricos y así pueden resultar como racematos y mezclas solos mezclas diastereoméricas y diastereómeros La presente invención pretende comprender todas las formas Isoméricas de los compuestos de fórmula como especies solas o sus Algunos de los compuestos descritos aquí contienen dobles enlaces olefínicos y salvo que se especifique de otra se pretenden incluir los isómeros geométricos E y Algunos de los compuestos descritos aquí pueden existir con diferentes puntos de unión de referidos como Dicho ejemplo puede ser una cetona y su forma enol conocida como tautómeros Los tautómeros individuales así como su mezcla se incluyen con compuestos de fórmula Las modalidades específicas de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de los compuestos objeto de los ejemplos aquí o su sal farmacéuticamente Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y así pueden encontrarse como que incluyen racematos y mezclas mezclas enantiómeros mezclas diastereoméricas y diastereómeros Los centros asimétricos adicionales pueden estar presentes dependiendo de la naturaleza de varios sustituyentes en la Cada centro asimétrico independientemente producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos los isómeros ópticos posibles y diastereómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados son incluidos dentro del alcance de esta La presente invención pretende comprender todas esas formas isoméricas de estos Cuando los enlaces al carbono quiral son representados como líneas rectas en las fórmulas de la se entiende que las configuraciones y del carbono y por lo tanto ambos enantiómeros y sus se incluyen dentro de la Por la fórmula I muestra la estructura de la clase de compuestos sin estereoquímica Cuando los compuestos de la presente invención contienen un centro el término incluye ambos enantiómeros y mezclas de tal como la mezcla específica referida como mezclas Los compuestos de fórmula puede contener centros quirales o y por lo tanto existen en diferentes formas Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula así como mezclas de los incluyendo mezclas forman parte de la presente la presente invención contempla todos los isómeros geométricos y de Por si un compuesto de Fórmula incorpora un doble enlace o un anillo se contemplan dentro del alcance de la invención tanto las formas cis como las formas y las Las mezclas dlastereoméricas pueden ser separadas en sus diastereómeros individuales por sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos a los expertos en la por por la cromatografía cristalización Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado auxiliar quiral como un alcohol quiral o cloruro ácido de separando los diastereómeros y convirtiendo los diastereómeros individuales a los correspondientes enantiómeros algunos de los compuestos de fórmula pueden ser atropisómeros biarilos y son considerados como parte de esta Los enantiómeros también pueden separarse mediante el empleo de una columna de HPLC También es posible que los compuestos de fórmula puedan presentarse en diferentes formas y todas dichas formas se contemplan dentro del alcance de la por se incluyen en la invención todas las formas e enamina de los Todos los estereoisómeros isómeros isómeros ópticos y de los presentes compuestos aquellos de las ésteres y profármacos de los compuestos así como las solvatos y ésteres de los tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios incluyendo formas enantioméricas pueden existir incluso en ausencia de carbonos formas y formas están contempladas dentro del alcance de esta como son isómeros de posición por y si un compuesto de fórmula incorpora un doble enlace o un anillo se contemplan dentro del alcance de la invención tanto las formas cls como las formas y las por se incluyen en la invención todas las formas e enamina de los Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención por estar sustancialmente libres de otros o pueden ser por como race atos o con todos los u otros estereoisómeros Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R definida por las recomendaciones de la El uso de los términos y similares tiene la intención de ser igualmente aplicable a la el éster y profármaco de los isómeros de racematos o profármacos de los compuestos de la En la presente solicitud cuando un compuesto estereomérico particular se nombra usando una en la designación por de y la indica una mezcla racémica de los Es los enantiómeros individuales no son aislados Cuando la nomenclatura estereomérica incluye por de o la indica que la resolución quiral de racemato en enantiómeros individuales se realiza pero la actividad óptica real del enantiómero específico no se La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas puede lograrse como es conocido en la téenica por la modificación apropiada de la metodología descrita Su estereoquímica absoluta puede determinarse por la cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que son si es con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta Si se las mezclas racémicas de los compuestos pueden estar separadas para que los enantiómeros individuales sean La separación puede realizarse por métodos bien conocidos en la tal como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla seguida por la separación de los diastereómeros individuales por métodos tal como cristalización fraccionada o La reacción de acoplamiento es frecuentemente la formación de sales utilizando un ácido o base enantioméricamente Los derivados diastereoméricos pueden ser convertidos a los enantiómeros puros por escisión del residuo quiral La mezcla racémica de los compuestos también se puede separar directamente por métodos cromatográficos utilizando fases estacionarias cuyos métodos son bien conocidos en la cualquier enantiómero de un compuesto puede obtenerse por síntesis estereoselectiva utilizando materiales de inicio ópticamente puros o reactivos de configuración conocida por métodos bien conocidos en la Sales El término farmacéuticas se refiere a las sales preparadas de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y Las sales derivadas de las bases inorgánicas incluyen sales de de sales de y Especialmente preferidas son las sales de de de de potasio y de Las sales derivadas de bases no farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas secundarias y aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio tal como resinas de trometamina y Cuando el compuesto de la Invención presente es las sales pueden ser preparadas de ácidos no tóxicos farmacéuticamente incluyendo ácidos inorgánicos y Dichos ácidos incluyen ácido de y Particularmente preferidos son los ácidos sulfúrico y Se entenderá a menos que se especifique lo referencias al compuesto de fórmula sus modalidades de la así como compuestos específicos suponen incluir también las sales farmacéuticamente algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la invención presente pueden existir como polimorfos y como tal todas las formas son destinadas a ser incluidos en la presente También se contemplan en la presente descripción los profármacos y solvatos de los compuestos de la Una discusión de profármacos es provista en Higuchi and as Novel Delivery Systems 14 de la Serie de Simposios de la y en Carriers in Drug Edward American Pharmaceutical Association and Pergamon El término quiere decir un compuesto un precursor del que se transforma in vivo para obtener un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente hidrato o un solvato del La transformación puede ocurrir por varios mecanismos por procedimientos metabólicos o por por hidrólisis en la Una discusión del uso de profármacos es proporcionada por Higuchi y as Novel Delivery 14 of the Symposium y en Bioreversible Carriers in Drug Edward American Pharmaceutlcal Association and Pergamon Por si un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente hidrato o solvato del compuesto contiene un grupo funcional de ácido un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal por que tiene de 4 a 9 átomos de que tiene de 5 a 10 átomos de alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de que tiene de 4 a 7 átomos de que tiene de 5 a 8 átomos de que tiene de 3 a 9 átomos de que tiene de 4 a 10 átomos de como carbamoiK y o y lo De manera si un compuesto de fórmula contiene un grupo funcional de un profármaco se puede formar por medio del reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal por adiadlo y o en donde cada grupo se selecciona independientemente de que existen de forma o glicosilo radical resultante de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un y Si un compuesto de fórmula incorpora un grupo funcional un profármaco se puede formar por medio del reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal por en donde R y son cada uno de manera independiente o es un natural o C OY1 en donde Y1 es o en donde Y2 es y Y3 es o o donde Y4 es H o metilo y Y5 es o o y lo Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente tales como y y se considera que la invención abarca las formas tanto solvatadas como no significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de Esta asociación física incluye grados variables de enlaces iónicos y incluyendo enlaces de En ciertos casos el solvato será capaz de por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en la red cristalina del sólido abarca solvatos tanto en fase de solución como Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen metanolatos y es un solvato en el cual la molécula de solvente es uno o más compuestos de la invención se pueden convertir en un La preparación de los solvatos es conocida por Caira et describen la preparación de los solvatos del antifúngico fluconazol en acetato de etilo y también de Preparaciones similares de hidratos y similares se describen por van Tonder et AAPS artículo 12 y Bingham et Un procedimiento no limitativo involucra disolver el compuesto de la invención en las cantidades deseadas del solvente deseado o agua o mezclas de los a una temperatura superior a la temperatura y enfriando la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que entonces son aislados por métodos Las téenicas analíticas tales por ejemplo la espectroscopia muestran la presencia del solvente en los cristales como un solvato Compuestos marcados En los compuestos de Fórmula los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas o uno o más de los átomos pueden ser enriquecidos artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa encontrado predominantemente en la La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la fórmula genérica I Por diferentes formas isotópicas de hidrógeno incluyen protio y deuterio El protio es el isótopo de hidrógeno predominante en la El enriquecimiento con deuterio puede producir ciertas ventajas tales como el aumento de la vida media in vivo o la reducción de los requerimientos de o puede proveer un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras Compuestos isotópicamente enriquecidos de fórmula genérica I se pueden preparar sin excesiva experimentación por técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y ejemplos de la presente utilizando reactivos adecuados isotópicamente enriquecidos la presente invención pretende incluir en compuestos de fórmula genérica todos los reemplazos adecuados de carbonos orbitales sp3 a Si sp3 como puede ser fácilmente visualizado por una persona de experiencia ordinaria en la Utilidades Los compuestos de la invención tienen actividad para Los compuestos de esta invención han sido probados usando ensayos descritos en los ejemplos biológicos y se ha determinado que son inhibidores de Los ensayos in vitro adecuados para medir la actividad y su inhibición por compuestos son conocidos en la Para detalles adicionales de un ensayo in vitro para la medición de véase los ejemplos biológicos Los ensayos basados en células para la medición de la eficacia in vitro en el tratamiento del cáncer son conocidos en la los ensayos se describen en los ejemplos biológicos provistos Los modelos in vivo adecuados para el cáncer son conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la Véase por solicitud de patente internacional publicada como WO para detalles adicionales de modelos in vivo para el adenocarcinoma de carcinoma del pulmón y Siguiendo los ejemplos descritos así como los descritos en la una persona con experiencia ordinaria en la técnica puede determinar la actividad de un compuesto de esta Los compuestos de fórmula I son útiles para tratar incluyendo trastornos enfermedades inflamatorias y que se enumeran sarcoma lipoma y carcinoma broncogénico células no diferenciadas células no diferenciadas carcinoma alveolar adenoma hamartoma esófago de células estómago páncreas tumores intestino delgado tumores sarcoma de intestino grueso adenoma adenoma Tracto riñón tumor de Wilm vejiga y uretra de células carcinoma de células próstata testículos carcinoma carcinoma de células tumores hepatoma adenoma sarcoma osteogénico histiocitoma fibroso sarcoma de linfoma maligno de células del mieloma cordoma de tumor de células gigantes osteocronfroma condroma osteoma osteoide y tumores de células Sistema cráneo osteítis meninges cerebro germinoma glioblastoma tumores neurofibroma de la médula útero de cuello uterino displasia cervical ovarios de ovario cistadenocarcinoma carcinoma sin clasificar tumores de células granulosas células de tumores teratoma vulva de células carcinoma vagina de célula carcinoma de células sarcoma botrioide trompas de falopio sangre mieloide y leucemia linfoblástica leucemia linfocítica enfermedades mieloma síndrome enfermedad de linfoma no Hodgkin melanoma carcinoma carcinoma de células sarcoma de nevos displásticos y Glándulas Enfermedades Enfermedades tiroiditis de lupus eritematoso sistémico síndrome de enfermedades autoinmunes del enfermedad de Basedow de miasternia enfermedades resistentes a la anemia hemolítica púrpura trombocitopénica encefalomielitis artritis enfermedad del tejido conectivo anemia enfermedad de Addison algunos tipos de pénfigo síndrome de algunos tipos de resistencia al agente hepatitis crónica cirrosis biliar insuficiencia síndrome de cirugía dermatitis atópica y esclerosos enfermedad poliglandular autoinmune conocida como síndrome poliglandular alopecia anemia hipopituitarismo autoinmune y síndrome de Enfermedades rinitis artritis artritis artritis psoriásica u síndrome de intestino colitis enfermedad de alergias respiratorias fiebre del rinitis o alergias de la micosis respuestas inflamatorias agudas como síndrome de dificultad respiratoria agudo e alopecia dermatitis actínica enfermedad de pustulosis pioderma síndrome de dermatitis esclerosis sistémica y Trastornos del sistema nervioso esclerosis esquizofrenia en una la invención proporciona un método de inhibición de delta que comprende poner en contacto el con una cantidad efectiva de un compuesto descrito En una los compuestos de la invención actual son inhibidores de delta selectivos en relación con La determinación de selectividad relativa para un determinado compuesto de inhibición de se define como la relación relativa de IC50 de IC50 de es por lo menos En aún otra para un determinado las relaciones relativas de IC50 de de es por lo menos En otra la invención proporciona un método para tratar una enfermedad modulada de que comprende administrar a un mamífero que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe En otra la invención proporciona un método para tratar la enfermedad de cáncer mediada por que comprende administrar a un mamífero que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe Los compuestos de la invención también son útiles como inhibidores de in vivo para estudiar el rol in vivo de en procedimientos incluyendo las enfermedades descritas En la invención comprende también un método para inhibir in vivo que comprenden la administración de un compuesto o composición de la invención a un En otro aspecto de la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de enfermedad o trastorno mediado por que comprende administrar a un mamífero en su necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula En una modalidad dichas enfermedades incluyen asma y artritis Otro aspecto de la presente invención se proporciona para el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedad o trastornos mediados por Intervalos de dosis La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula por variará con la naturaleza y la severidad de la condición a ser tratada y con el compuesto particular de fórmula I y su ruta de También variará de acuerdo con una variedad de factores que incluyen la salud tiempo de tasa de combinación de fármacos y la respuesta del paciente En la diaria dosis de aproximadamente miligramo de agente activo por kilogramo de peso corporal de un mamífero a aproximadamente 100 entre mg a aproximadamente 10 mg por Por otro puede ser necesario usar dosis fuera de estos límites en algunos La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de portador para producir una forma de dosificación única variarán dependiendo del hospedero tratado y el modo particular de Por una formulación destinada para la administración oral de los humanos puede contener de mg a 10 g de agente activo que forma compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material de portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente por ciento de la composición Las formas de dosificación unitaria generalmente contendrán entre de aproximadamente mg a aproximadamente g de ingrediente típicamente 1 2 5 10 25 50 100 200 400mg o 500 Si se formula como una dosis dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y él o los otros agentes farmacéuticamente aceptables cuando una formulación de combinación es El régimen de dosificación final se determinará por el médico tratante en vista de la buena práctica que considera varios factores que modifican la acción de los por la actividad específica del la identidad y severidad del estado de la la respuesta del la peso sexo y dieta del y la severidad de cualquier Los factores adicionales que pueden tenerse en cuenta incluyen el tiempo y la frecuencia de combinaciones de sensibilidades de y a la El refinamiento adicional de la dosificación apropiada para el tratamiento que involucra cualquiera de las formulaciones mencionadas aquí se realiza habitualmente por el practicante con experiencia sin experimentación especialmente en vista de la información de dosificación y ensayos así como los datos farmacocinéticos observados en ensayos clínicos en Las dosificaciones apropiadas pueden determinarse mediante el uso de ensayos establecidos para determinar la concentración del agente en un fluido corporal u otra muestra junto con los datos de respuesta de La frecuencia de dosificación dependerá de los parámetros farmacocinéticos del agente y la ruta de La dosificación y administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del radical activo o para mantener el efecto En las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas en una dosis múltiples dosis infusión depósitos de liberación o combinaciones de los como sea requerido para mantener el nivel mínimo deseado del Las composiciones farmacéuticas de acción corta vida media pueden ser administradas una vez al día o más de una vez al día tres o cuatro veces al Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada pueden ser administradas cada 3 a 4 cada o una vez cada dos Las tal como bombas o subdurales pueden ser preferidas para infusión Composiciones farmacéuticas Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I con un portador farmacéuticamente Para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mediadas prostanoides los compuestos de fórmula I pueden ser administrados por rociado para parenteralmente o rectalmente en formulaciones de unidad de dosificación que contienen adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no El término parenteral como se utiliza en este documento incluye inyecciones intraesternales o téenicas de Además del tratamiento de animales de sangre caliente como el compuesto de la invención es eficaz en el tratamiento de seres Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso por como suspensiones acuosas u polvos o gránulos cápsulas duras o o jarabes o Las composiciones destinadas para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes agentes de agentes de color y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son convenientes para la fabricación de Estos excipientes pueden ser por diluyentes tal como carbonato de carbonato de fosfato de calcio o fosfato de agentes de granulación y por almidón de o ácido agentes por ejemplo gelatina o y agentes por estearato de ácido esteárico o Las tabletas pueden no estar revestidas o estar revestidas por medio de téenicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo proporcionar una acción sostenida a largo Por un material de demora de tiempo como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede ser También pueden ser recubiertos por la técnica descrita en la patente de y para formar tabletas terapéuticas osmóticas para el control de Las formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas duras de gelatina en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido por carbonato de fosfato de calcio o o como cápsulas suaves de gelatina en donde los ingredientes activos son mezclados con solventes miscibles en agua como propilen PEG y o un medio de por ejemplo aceite de parafina o aceite de Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes convenientes para la fabricación de suspensiones Dichos excipientes son agentes de por ejemplo carboximetilcelulosa de alginato de goma tragacanto y goma agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatida por ejemplo o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos por ejemplo estearato de o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena por o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de por ejemplo monooleato de polietilen Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más para etilo o uno o más agentes de uno o más agentes de y uno o más agentes tales como sacarina o Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite por ejemplo aceite de aceite de aceite de sésamo o aceite de o en aceite mineral como parafina Las suspensiones oleosas pueden contener un agente por ejemplo cera de parafina dura o alcohol Los agentes edulcorantes como aquellos que se establecieron anteriormente y agentes de sabor se pueden agregar para proporcionar una preparación oral Estas composiciones pueden ser conservadas por la adición de un tal como ácido Los polvos y los gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o un agente de suspensión y uno o más Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por los que ya se mencionaron Los excipientes por agentes de sabor y de color también están Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de una emulsión aceite en La fase oleosa puede ser un aceite por ejemplo aceite de oliva o aceite de o un aceite por ejemplo parafina líquida o mezclas de Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfatidas por ejemplo semilla de lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de por ejemplo monooleato de polioxietilen Las emulsiones también pueden contener edulcorantes y agentes Los jarabes y los elixires pueden ser formulados con agentes por ejemplo propilen o Tales formulaciones también pueden contener un un preservativo y agentes aromatizantes y Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa inyectable u Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con la téenica conocida que utiliza los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se mencionaron La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril d suspensión en un diluyente parenteralmente aceptable no tóxico o por como una solución en Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados son solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de Pueden usarse también cosolventes como propilen glicol o polietilen aceites estériles se emplean convencionalmente como un medio de solvente o de Para este puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos los ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de los Pueden formularse convenientemente formas de dosificación para la administración por inhalación como aerosoles o polvos Para las composiciones adecuadas adaptadas para la administración es preferido que la sustancia activa esté en una forma de tamaño de partículas y más preferiblemente la forma reducida de tamaño se obtiene o puede obtenerse por En una modalidad la preparación medicinal está adaptada para su uso con un inhalador de dosis medida presurizada que libera una dosis medida de medicina en cada La formulación para pMDI puede ser en forma de soluciones o suspensiones en propelentes de hidrocarburos El tipo de propelente que se utiliza en pMDI está siendo desplazado a hidrofluoroalcanos también conocidos como hidrofluorocarbonos En y se utilizan en varios productos de inhalación farmacéuticos comercializan La composición puede incluir otros excipientes farmacéuticamente aceptables para el uso de inhalación tal como ácido El MDI presurizado normalmente tiene dos En primer hay un componente de lata en el cual las partículas del fármaco se almacenan bajo presión en forma de suspensión o En segundo hay un componente de receptáculo utilizado para sostener y accionar el una lata contendrá múltiples dosis de la aunque es posible tener latas de dosis única El componente de lata típicamente incluye una salida de válvula de la cual los contenidos de la lata pueden La medicación en aerosol es dispensada desde el pMDI al aplicar una fuerza en el componente de lata para empujarlo en el componente de receptáculo con lo cual abre la salida de la válvula y causa que las partículas de medicación sean transportadas desde la salida de la válvula a través del componente de receptáculo y descargadas de una salida del En la descarga de la las partículas de medicación son formando un Se pretende que el paciente coordine la descarga de la medicación en aerosol con su de manera que las partículas de medicación sean dispersadas en el flujo espiratorio del paciente y transportadas a los pMDI utilizan propelentes para presurizar los contenidos de la lata y para propulsar las partículas de medicación fuera de la salida del componente de En la formulación se proporciona en una forma líquida o de y reside dentro del contenedor junto con el El propulente puede tomar una variedad de Por el propelente puede comprender un gas comprimido o gas En otra modalidad la preparación medicinal está adaptada para su uso con un inhalador de polvo seco La composición de inhalación adecuada para su uso en DPI típicamente comprende partículas del ingrediente activo y partículas de un portador farmacéuticamente El tamaño de partículas del material activo puede variar de aproximadamente a aproximadamente 10 sin para el suministro efectivo al pulmón por lo menos el 95 por ciento de las partículas del agente activo son 5 pm o Cada uno del agente activo puede estar presente en una concentración de sin cada uno de los agentes activos está presente en una concentración de aproximadamente a más típicamente aproximadamente del peso total de la Como se señaló además de los ingredientes el polvo preferiblemente incluye el portador farmacéuticamente que puede estar compuesto de cualquier material inerte farmacológicamente o combinación de materiales que es aceptable para la las partículas portadoras están compuestas de uno o más azúcares las partículas portadoras pueden estar compuestas de uno o más alcoholes de azúcar o las partículas portadoras son partículas de dextrosa o especialmente En modalidades de la presente Invención que utilizan inhaladores de polvo seco tales como el Twisthaler y el tamaño de partícula de las partículas portadoras puede variar de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 1000 En ciertas de esas el tamaño de partícula de las partículas portadoras puede variar de aproximadamente 20 mieras a aproximadamente 120 En ciertas de otras el tamaño de por lo menos en peso de las partículas portadoras es menor de 1000 mieras y preferiblemente se encuentra entre 60 mieras y 1000 El tamaño relativamente grande de estas partículas portadoras proporciona buen flujo y las características de Cuando está la cantidad de partículas portadoras generalmente será hasta un por hasta ventajosamente hasta un y preferiblemente hasta en peso basado en el peso total del La cantidad de cualquier material excipiente si está puede ser hasta al y ventajosamente hasta especialmente hasta en basado en el peso total del El polvo puede contener opcionalmente un modificador de rendimiento tal como u otro aminoácido sales metálicas de ácido esteárico tal como magnesio o estearato de Los compuestos de fórmula I que también puede administrarse en forma de supositorios para administración rectal del Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el Dichos materiales son manteca de cacao y P ara uso soluciones o que contienen el compuesto de fórmula I se propósitos de esta la aplicación tópica incluirá lavados de boca y Las formulaciones tópicas pueden generalmente comprender un portador potenciador de sistema preservativo y Combinaciones con otros fármacos En ciertas un compuesto de fórmula se combinan en una formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación como terapia de con uno o más otro agente terapéutico que tiene propiedades antiinflamatorias o o que es útil para tratar una trastorno de respuesta o trastorno hiperproliferativo El otro agente terapéutico de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación preferiblemente tiene actividades complementarias al compuesto de fórmula I tal que ellos no afecten adversamente a los Dichos agentes están presentes adecuadamente en combinación en cantidades que son efectivas para los propósitos En una modalidad de la el compuesto de fórmula o un su sal farmacéuticamente aceptable o puede ser con uno o más de otros agentes terapéuticos para el tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por Así en otro aspecto la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por PI3Kdelta que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y uno o más de otros agentes En una modalidad por para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias artritis enfermedad inflamatoria del asma y rinitis alérgica un compuesto de fórmula I puede combinarse con otros agentes terapéuticos tales inhibidores de tal como y inhibidores de no selectivos ácidos propiónicos tal como naproxeno y quetoprofeno e fenamatos tal como el ácido pirazolonas tal como salicilatos tal como inhibidores de valdecoxib y otros agentes para el tratamiento de la artritis reumatoide que incluyen metotrexato de dosis auranofina u oro parenteral u inhibidor de la biosíntesis de inhibidor de o antagonista de proteína de activación de tal como antagonista del receptor LTD4 tal como montelukast y inhibidor de PDE4 tal como antagonistas de receptores H1 antihistamínicos tal como azelastina y agente simpaticomimético vasoconstrictor del agonista al y tal como clorhidrato de clorhidrato de clorhidrato de clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de agentes anticolinérgicos tal como bromuro de bromuro de bromuro de bromuro de pirenzepina y agonistas de tal como mesilato de bitolterol y o metilxantaninas que incluyen teofilina y cromoglicato de mimético tipo I de factor de crecimiento tipo insulina glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos tal como acetónida de dipropionato de propionato de clclesonida y furoato de En otra modalidad de la los compuestos de fórmula o un o su sal farmacéuticamente aceptable o pueden ser empleados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos que incluyen regímenes de quimioterapia y anticuerpos monoclonales lenalidomida La terapia de combinación puede ser administrada como un régimen simultáneo o Cuando se administra de forma la combinación puede ser administrada en dos o más La administración combinada incluye la utilizando formulaciones separadas o una sola formulación y administración consecutiva en cualquier en donde preferiblemente hay un período de tiempo mientras ambos los agentes terapéuticos activos simultáneamente ejercen sus actividades Esquemas y ejemplos Las abreviaturas usadas en este documento tienen los siguientes significados Las abreviaturas que no se tabulan abajo tienen su significado como el comúnmente utilizado a menos que se establezca específicamente lo Métodos de síntesis Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas generales usando los materiales y además son ejemplificados por los ejemplos específicos Los compuestos en los ejemplos no deben interpretarse como que forman el único género que es considerado como la Los ejemplos ilustrativos por lo no están limitados por los compuestos enlistados o por cualquiera de los sustituyentes particulares empleados para propósitos La numeración del sustituyente como se muestra en los esquemas no necesariamente correlacionan a la utilizada en las reivindicaciones y para mayor un único sustituyente se muestra unido al compuesto donde múltiples sustitutos son permitidos bajo las definiciones de la presente invención aquí Los expertos en la téenica entenderán perfectamente que variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes procedimientos de preparación pueden ser utilizadas para preparar estos La invención ahora será ilustrada en los siguientes ejemplos no limitantes en a menos que se establezca de otra Todas las reacciones se agitan barra de de o y se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno o argón a menos que se establezca específicamente de otra Todas las temperaturas son en grados Celsius a menos que se indique lo La temperatura ambiente es de La mayoría de los compuestos se purifican por HPLC preparativa de fase MPLC en gel de recristalización enjuague en un solvente seguido por la filtración del El curso de las reacciones es seguido por cromatografía de capa fina LCEM RMN y los tiempos de reacción se dan sólo para la Todos los productos finales se analizaron mediante RMN y Los intermedios se analizaron por R N TLC Esquemas sinteticos generales Varias rutas sintéticas se emplearon en las síntesis de los compuestos descritos En un se elaboró a un intermedio común por la adición de una amina primaria seguida de Por la ciclización oxidatlva con un aldehido produciría la purina A se elabora para por la adición de carbono oxígeno o nucleófilo basado en Por la reacción con un pirrolidinol produce el compuesto enlazado a oxígeno correspondiente donde L es oxígeno y el anillo A es una En una ruta el anillo A cíclico se introduce En este la reacción de con una amina seguida por la adición de anillo A vía L produciría Usando el ejemplo mencionado la reacción de un pirrolidinol produce que tiene un enlazador de oxígeno Por el grupo nitro de se por ejemplo por la hidrogenación con hidrógeno y paladio sobre El intermedio de aminopirimidina finalmente se convierte al usando química similar a la utilizada para preparar i nitropirimidina En el anillo A se incorpora en la estructura que porta un grupo que forma un intermedio tal como El grupo protector se remueve y se funcionaliza con diversos R3 para llegar y los compuestos finales Por un grupo protector Boc podría removerse mediante tratamiento con ácido El anillo A que porta el grupo protector también podría introducirse muy temprano en la procediendo vía de manera análoga a la preparación de Los ejemplos de estos métodos sintéticos generales pueden encontrarse en las descripciones de las síntesis de varios ejemplos incluidos I nitropirimidina Un método alternativo para intermedio es la alquilación de seguida de yodación en la posición La introducción de proporciona los ejemplos incluirían la introducción de aromáticos que emplean una reacción de adición de anilinas y carbonilación para obtener el intermedio de cloroyodopurina puede hacerse reaccionar con el anillo A para proporcionar y además elaborar a vía la introducción de El anillo A puede introducirse totalmente elaborado con o introducido con un grupo protector como o Más la desprotección puede seguirse por la adición de Los ejemplos Incluyen la formación amida con ácidos carboxílicos o cloruros arilación vía SNAr mediado con base o mediado con o formación de carbamato y C purina l purina EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 1 EJEMPLO 1 Preparación del compuesto Intermedio se hace en la forma descrita en la solicitud internacional WO Incorporada por referencia que describe la preparación de derivados de purlna sustituidos con heteroclclilo como inhibidores de para el tratamiento del Una solución de de en 50 mi de THF se trata con una suspensión al de hidruro de sodio en aceite mineral 40 La suspensión se agitó durante 10 luego una mezcla de Intermedio I en 20 mi de DMF se La mezcla de reacción se agitó durante la entonces diluida con EtOAc y se lava con NaOH se seca se filtra y se El residuo se purifica por cromatografía en Si02 de para proporcionar lH RMN d 1 1 1 J 2 3 1 1 1 1 3 2 9 3 EM Calculado para encontrado EJEMPLO 1A Preparación del intermedio IV Enfogue Convergente para Intermedio IV Cl Etl Cl i Enfogue Lineal para Intermedio IV l I l 1 3 Enfogue convergente para el intermedio Pasos 1 v Preparación de En un matraz de fondo redondo de de se colocó una solución de yodoetano y carbonato de potasio en D SO La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura Luego fue diluida con salmuera y se extrae con 3 x I de acetato de Los extractos orgánicos fueron se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y concentraron bajo El residuo fue aplicado sobre una columna de gel de sílice y eluido con acetato de de petróleo proporcionando En un matraz de fondo redondo de de purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de diisopropilamina en THF Esto fue seguido por la adición de a Después de agitar por 30 una solución de en THF fue agregado gota a gota con agitación a La solución resultante se agitó durante 5 minutos a seguido por la adición de una solución de I2 en THF a La solución resultante se agitó por otros 10 minutos a luego se templó mediante la adición de 200 de NH4CI La capa orgánica fue lavada con 2 x de se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo El sólido obtenido se lavó con 2 x 200 mi de éter etílico para dar Pasos 3 v Preparación de ácido En un matraz de fondo redondo de de purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de en THF Esto fue seguido por la adición gota a gota de solución de 1 de dimetil zinc con agitación a A esto se añadió 104 La solución resultante se agitó durante 3 horas a luego se templó por la adición de 600 mi de NH4CI La solución resultante se extrajo con 2 x I de acetato de Los extractos orgánicos fueron se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y concentraron bajo El residuo fue aplicado sobre una columna de gel de sílice y eluido con acetato de de petróleo para proporcionar En un matraz de fondo redondo de de purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de y en Esto fue seguido por la adición de una solución a gotas de una solución M de con agitación a La solución resultante se agitó por 1 hora a luego se templó por la adición de 200 mi de NH4CI La fase orgánica se secó y concentró bajo La fase acuosa se ajustó a pH 4 con El sólido fue recogido por filtración y secado en un horno bajo presión reducida proporcionando ácido Paso Preparación de En un matraz de fondo redondo de de purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de 784 ácido 783 carbonato de potasio y 39 en dioxano y agua La solución resultante se agitó durante la noche a La mezcla de reacción se enfrió a temperatura luego se extrajo con 2 x I de acetato de Los extractos orgánicos fueron se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y concentraron bajo El residuo fue aplicado sobre una columna de gel de sílice y eluido con éter de proporcionando RMN d 2 1 2 3 3 EM Calculado para C12H12N6CI Enfogue lineal al intermedio IV Una mezcla de 122 clorhidrato de etanamina 243 carbonato de potasio 367 en etanol se calentó a por 39 Después de enfriar a temperatura la mezcla de reacción fue diluida con DCM y luego se La torta fue lavada con El filtrado combinado se concentró a sequedad para proporcionar EM Calculado para A una mezcla de 91 y 90 en 50 mi de se agregó una suspensión de butóxido de sodio 92 en DME La mezcla de reacción se agitó a 40 durante 2 horas y luego se templó añadiendo 75 mi de agua y 75 mi de La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc mi x La capa acuosa fue cargada con ácido acético 92 y se formó una El sólido fue recogido por filtración y lavado con 75 mi de y se secó en un vacío a durante la noche para proporcionar EM Calculado para Ci2H14CIN60 A de trimetilsililo 22 91 17 se añadió en La solución de reacción se calentó a durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura El sólido formado fue recogido por filtración y lavado con heptano El sólido se secó en un vacío a durante la noche para proporcionar EM Calculado para C12Hi2CIN6 Preparación de A una solución de de 30 en THF NaH en aceite mineral 50 fue La mezcla se agitó a por 30 luego el intermedio IV 26 fue La solución se agitó a por 15 y luego se se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo x 10 Los combinados se concentraron bajo presión reducida para dar EM Calculado para 7O3 encontrado EJEMPLO IB Preparación de A una solución de de en THF se añadió una suspensión al de NaH en aceite mineral la mezcla se agitó a por 30 y luego se añadió el intermedio IV La solución mezclada se agitó a durante 20 La mezcla se se añadió agua y la mezcla fue extraída con acetato de etilo x 10 Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para dar H RMN d 2 1 1 1 2 4 3 12 Calculado para C21H27FN7O3 EJEMPLO 2 Preparación del compuesto Una solución de en 50 mi de DCM se trató con 5 mi de TFA y se agitó durante 1 La reacción incompleta entonces fue tratada nuevamente con 5 mi de Después de agitar por 1 hora la mezcla de reacción se concentró a El residuo aceitoso se disolvió en y se lavó con se secó y concentró para proporcionar Intermedio RMN d 1 1 2 3 2 2 1 1 1 J 3 EM Calculado para Ci6H22N70 encontrado EJEMPLO 3 Preparación del compuesto Una solución de en 1 mi de DMF se añadió a un frasco de reacción que contiene carbonocloridato de Trietilamina fue agregada y la reacción se agitó durante la noche a temperatura La mezcla se se lavó el filtro con DMSO El filtrado se purificó por HPLC de fase inversa y la fracción purificada se concentró bajo presión reducida para dar como la sal de RMN 1 J 1 4 1 2 3 3 3 1 2 J 12 3 EM Calculado para encontrado EJEMPLO 4 Preparación del compuesto nitropirimidina Paso Preparación del intermedio III Una solución de en 20 mi de THF fue enfriada a y tratada con seguido gota a gota de una solución de metanamina en etanol La mezcla se agitó durante 60 minutos y se dejó calentar a El análisis de indicó buena conversión del intermedio Se concentró a sequedad para eliminar el luego se disolvió nuevamente en THF y se concentró otra vez para eliminar los restos de EM Calculado para C5H6CI encontrado En un matraz carboxilato de fue disuelto en THF y se trató con una suspensión de aceite mineral de hidruro de sodio La reacción se agitó por 20 A se agregó el intermedio anterior en THF y se agitó la reacción a Después de agitar por 30 el análisis indicó que el producto se Se diluyó con EtOAc y se lavó con se secó y se Se purificó el residuo por cromatografía en para proporcionar de EM Calculado para encontrado Una suspensión de carboxilato de en acetato de etilo fue puesta bajo vacío y se purgó con hidrógeno tres La suspensión se agitó vigorosamente durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se El residuo resultante se purificó por cromatografía en Si02 luego gradientes de para proporcionar el producto Intermedio RMN d 1 1 1 2 1 2 1 3 2 9 EM Calculado para encontrado Paso Preparación de Una solución del intermedio III en 1 mi de DMF fue tratado con seguido de metabisulfito de sodio La mezcla de reacción se calentó a y se agitó durante 6 Se enfrió a Se filtró y purificó mediante cromatografía de fase reversa para proporcionar la sal de TFA del producto RMN 2 1 1 3 3 1 2 1 3 2 9 EM Calculado para encontrado EJEMPLO 4A Preparación de O I A una solución de carboxilato de 21 en DCM fue agregado TFA y la reacción se agitó a por 2 La mezcla se carbonato ácido de sodio acuoso 100 fue agregado y la mezcla se extrajo con diclorometano x 100 Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para dar EM Calculado para A una solución del intermedia v en DCM fue agregado TEA y doroformiato de etilo La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 La reacción se concentró para dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa con modificador de acuoso 10 para producir RMN d 2 1 1 J 2 2 4 3 2 J 3 3 EM Calculado para EJEMPLO 4B Preparación de Boc Pasos 1 v Preparación de de Una mezcla de como se describe en WO en DCM fue tratada con el reactivo de 1 y se agito a RT durante 2 La mezcla de reacción se diluyó con DCM se lavó con acuoso y Na2S03 acuoso luego se secó se filtró y El residuo se purificó por cromatografía en Si02 de de petróleo para dar de EM Calculado para CI6H22N04 Una mezcla de de en DCM se trataron con trifluoruro de 2 y se agitó durante 15 horas a La mezcla se lavó con NaHC03 acuoso se concentró y purificó por cromatografía en Si02 de de petróleo para dar de Calculado para Pasos 3 v Preparación de Una suspensión de de butilo y Pd en MeOH y se agitó bajo una atmósfera de por 15 horas a La mezcla fue filtrada y concentrada para dar de EM Calculado para C9H16F2N03 Una mezcla del intermedio IV de de en THF fue tratada con una suspensión de NaH en aceite mineral y se agitó a RT por 15 Agua fue agregada y la mezcla se concentraó a El residuo se purificó por cromatografía en Sí02 DCM para dar RMN d 2 1 1 2 4 3 12 EM Calculado para C21H26F2N7O3 EJEMPLO 4C Preparación de Intermedio v A una solución agitada del Intermedio V en DCM a se añadió DIPEA seguido por la adición a gotas de trifosgeno La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 luego se trató con a La mezcla resultante se agitó a RT por otra hora y se se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM x 30 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con se secaron se filtraron y concentraron bajo presión El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa para dar RMN d 2 1 1 2 2 4 3 2 8 J 3 EM Calculado para EJEMPLO 4P Preparación de l l Intermedio vi Intermedio vil I Pasos v Preparación de los intermedios VI v VII En un matraz de fondo redondo de de purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de 971 en DMSO y carbonato de potasio Esto fue seguido por adición gota a gota de yodoetano con agitación a temperatura La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura luego se templó por la adición de 2 L de La solución resultante se extrajo con 3 x 1 I de Los extractos orgánicos fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro y El residuo se purificó por cromatografía en Si02 proporcionando En un matraz de fondo redondo de de purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral 462 en THF Esto fue seguido por la adición gota a gota de una solución de de 385 en THF con agitación a La solución resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura A esto se añadió 383 en varios lotes a temperatura La solución resultante se dejó agitar toda la noche a temperatura La reacción fue templada por la adición de 500 mi de agua y se extrajo con 6 x 300 mi de acetato de Los extractos orgánicos fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro y El residuo se purificó por cromatografía en Si02 proporcionando de En un matraz de fondo redondo de de purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de 318 en THF Esto fue seguido por la adición gota a gota de N con agitación a y la solución resultante se agitó durante 30 minutos a A esto se agrega gota a gota una solución de de 210 en THF con agitación a Después de agitar por 30 minutos adicionales a la mezcla fue tratada con una solución de yodo 317 en THF a La solución resultante se agitó durante una hora adicional a luego se templó por la adición de de acuoso y Na2S03 La solución resultante se extrajo con 2 x 500 mi de acetato de los extractos orgánicos fueron secador sobre sulfato de sodio anhidro y se El residuo fue purificado por cromatografía en Si02 de dando de RMN d 1 1 2 4 2 12 EM Calculado para C16H22IN5O3 Paso Preparación de Un vial fue cargado con el intermedio VII y El matraz estaba al relleno con argón tres Dioxano fue seguido por 2 N El vial se calentó a durante 16 se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se lavó con DCM y La concentración y purificación por cromatografía de fase inversa dio la sal de TFA de RMN 1 1 1 1 1 2 4 2 9 4 EM Calculado para Los compuestos a a fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 3 usando el reactivo correspondiente cloroformiato y el intermedio Los compuestos a fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 1 usando el alcohol correspondiente y el intermedio Los compuestos a y fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 4 utilizando el correspondiente aldehido fue utilizado para el compuesto El compuesto fue preparado de una manera análoga como se describe para el ejemplo sustituyendo el de para de bencilo vía la ruta esbozada en El compuesto fue preparado de una manera análoga como se describe para el ejemplo sustituyendo de por de vía la ruta esbozada en WO El compuesto fue preparado de una manera análoga como se describe para el ejemplo sustituyendo el de por de vía la ruta esbozada en Tetrahedron y WO El compuesto fue preparado de una manera análoga como se describe para el ejemplo 4C del intermedio CUADRO 1 Paso Preparación de de Una solución de de en 10 mi de THF fue tratada con una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral La mezcla se agitó durante 10 luego una mezcla del intermedio I en 10 de DMF se La mezcla de reacción se agitó durante la se diluyó con EtOAc y se lavó con 1 N se secó se filtró y El residuo aceitoso se purificó por cromatografía en Si02 para proporcionar el compuesto del EM Calculado para C21H3oN703 encontrado Paso Preparación de Una solución de de en 10 mi de éter etílico fue tratada con una solución de 4 M ácido clorhídrico en dioxano 16 La mezcla de reacción se agitó hasta que el análisis de indicó una conversión completa a la amina La mezcla se concentró a sequedad para proporcionar la sal del ácido clorhídrico de EM Calculado para Ci6H22N70 encontrado Paso Preparación de ciclopenti Una solución de la sal del ácido clorhídrico de en 1 mi de fue tratada con trletilamina seguido de cloruro de ciclopentil carbonilo La mezcla se agitó durante la se filtró y purificó mediante cromatografía de fase reversa para proporcionar la sal de TFA de después de la liofilización de la fracción apropiada de RMIM d 1 1 1 J 2 4 3 1 3 2 2 4 2 J 3 EM Calculado para encontrado EJEMPLO 6 Preparación del compuesto Una solución del intermedio II y ácido carboxílico en 1 mi de DMF se trató a con y anhídrido del ácido propano fosfónico El vial fue sellado y se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se se lavó el filtro con DMSO El producto crudo disuelto en 2 mi de se purificó por HPLC de fase La fracción deseada se concentró bajo presión reducida para dar H RMN d 1 1 1 1 1 J 2 3 3 4 3 2 J 3 Calculado para C2iH26N902 encontrado EJEMPLO 6A Preparación de Una mezcla que contiene el intermedio II 25 ácido y tricloroacetonitrilo en acetonitrilo fue calentada a durante 10 Una vez la mezcla se filtró y lavó el residuo con DMSO Los extractos orgánicos combinados fueron sometido a la purificación por cromatografía de fase inversa para proporcionar la sal de TFA de RMN d 1 1 1 J 2 2 3 4 3 2 3 EM Calculado para Ci9H23N802 EJEMPLO 7 Preparación del compuesto Una solución del intermedio II en 2 mi de DMF se trató con ácido y HATU tetrametil uranio hexafluorofosfato 200 La mezcla de reacción fue agitada durante la entonces fue diluida con DCM y lavada con fue secada y La purificación por cromatografía de fase inversa seguida por liofilización de la fracción deseada proporcionó la sal de TFA de RMN d 1 1 1 1 1 1 2 1 2 3 3 2 3 EM Calculado para C2oH23N803 encontrado EJEMPLO 7 A Preparación de Intermedio V A una solución de ácido ciclopropanocarboxílico en dimetilformamida fue agregado HATU y La solución mezclada se agitó a durante 15 luego fue y la solución se agitó a por 15 La mezcla se se añadió agua y la mezcla fue extraída con acetato de etilo x 10 Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con con para dar RMN d 2 1 1 2 2 2 3 2 1 3 4 EM Calculado para EJEMPLO 7B Preparación de v i Quiral enantiómeros trans A una solución de en MeOH fue agregado 4 N HCI en dioxano La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura luego se concentró bajo presión reducida para dar la sal de EM Calculado para CI6HI9FN70 Este intermedio fue disuelto en diclorometano y tratado con trietilamina seguido de cloruro de ciclopropilcarbonilo La solución mezclada se agitó a durante se concentró a sequedad y el residuo purificada por la HPLC de fase inversa preparativa eluyendo con con 10 mM NH para dar una mezcla de y La mezcla racémica entonces fue resuelta mediante cromatografía en columna quiral usando las siguientes Columna mm 5 temperatura de columna El compuesto se eluyó a mientras que su enantiómero eluyó a Compuesto d 2 1 1 1 2 4 3 1 3 4 EM Calculado para C2oH23FN702 Compuesto RMN d 2 1 1 1 2 4 3 1 3 4 EM Calculado para C20H23FN7O2 EJEMPLO 7C Preparación de v Boc Intermedio IV y Pasos 1 v Preparación de de A una solución de de se describe una síntesis de este biciclo en WO en MeOH a se añadió borohidruro de sodio en varias La mezcla de reacción se agitó a durante 1 hora y se calentó a la temperatura ambiente y se agitó continuamente durante la mezcla fue templada con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el metanol se evaporó bajo presión El residuo acuoso resultante se extrajo con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de filtraron y concentraron para dar de como una mezcla de diastereómeros que fue utilizada sin purificación A una solución de de butilo en THF se añadió una suspensión de en aceite mineral La reacción se agitó a por 30 después de lo cual se añadió el intermedio IV La reacción se dejó calentar a RT y se agitó durante 15 La reacción fue templada con agua y se extrajo con acetato de etilo x 10 Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de se filtraron y evaporaron bajo presión El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice a de acetato de para proporcionar de EM Calculado para Pasos v Preparación de enantiómeros v Un matraz fue cargado con de y DCM A esta solución se añadió TFA La reacción se agitó a RT por entonces el solvente fue removido en vacío y el residuo se colocó bajo alto vacío durante 3 horas para producir sal de TFA que se usó sin una posterior EM Calculado para CI9H2IN70 A un vial fueron añadidos TFA ácido ciclopropanocarboxílico HATU DMF y La mezcla se agitó a RT durante 16 La mezcla fue entonces diluida con agua y EtOAc y luego se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos combinados fueron secados con sulfato de filtrados y El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice EtOAc a en para proporcionar y Esta mezcla racémica fue separada luego por SFC quiral utilizando una columna 21 x 250 eluyendo con MeOH en con un caudal de 70 para proporcionar min de tiempo de y minutos de tiempo de Los compuestos y son o Compuesto RMN d 2 1 1 1 1 2 3 1 6 3 4 EM Calculado para C22H26N702 Compuesto RMN d 2 1 1 1 1 J 2 3 1 6 J 3 4 EM Calculado para C22H26N7O2 EJEMPLO 7D Preparación de I A una solución de en DCM fue agregado TFA La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura Luego se concentró la reacción bajo presión reducida para dar EM Calculado para A un vial fue agregada TFA ácido ciclopropanocarboxílico HATU y DIEA en DMF La mezcla se agitó durante 16 horas a luego se filtró y purificó por HPLC de fase inversa para dar como la sal de RMN d 1 1 1 1 1 1 2 4 2 1 3 4 EM Calculado para Los compuestos a y a se prepararon de manera análoga como se describe para el ejemplo 5 del cloruro de ácido correspondiente y el intermedio Los compuestos y fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 7 del correspondiente ácido carboxílico y el intermedio sustituyendo el reactivo HATU por EDC y Los compuestos fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 7 del correspondiente ácido carboxílico y el intermedio Los compuestos al fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 6A del correspondiente ácido carboxílico y pirrolidina El compuesto fue preparado de una manera análoga como se describe para el ejemplo 7 del correspondiente ácido carboxílico y pirrolidina y la mezcla racémica luego fue resuelta por cromatografía en columna quiral usando las siguientes Columna mm 5 tasa de flujo 70 6 minutos de fase móvil C02 longitud de onda de 220 inyecciones de mi de una solución de MeOH 80 El compuesto se eluye en mientras que el enantiómero eluye en Los compuestos y fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 5 del cloruro de ácido correspondiente y el intermedio Los compuestos a fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 6 del correspondiente ácido carboxílico y pirrolidina El compuesto fue preparado del compuesto de manera como se describe para el ejemplo El compuesto fue preparado del compuesto de manera como se describe para el ejemplo El compuesto fue preparado del compuesto de manera como se describe para el ejemplo El compuesto fue preparado del compuesto de manera como se describe para el ejemplo El compuesto fue preparado de una manera análoga como se describe para el ejemplo 5 del cloruro de ácido correspondiente y pirrolidina El compuesto fue preparado del compuesto de manera como se describe para el ejemplo El compuesto fue preparado de una manera análoga de como se describe para el ejemplo y luego la mezcla racémica se resolvió por cromatografía en columna quiral usando las siguientes Columna mm 5 tasa de flujo de C02 caudal de temperatura de columna El compuesto eluye a mientras que el enantiómero eluye a El compuesto fue preparado de una manera análoga a partir de como se describe para el ejemplo y luego la mezcla racémica se resolvió por cromatografía en columna quiral usando las siguientes Columna mm 5 tasa de flujo de caudal de temperatura de columna El compuesto eluye en mientras que el enantiómero eluye en Los compuestos al fueron preparados de manera análoga como se describe para ejemplo 6 del intermedio V y el ácido carboxílico Los compuestos y fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 7 del Intermedio II y el ácido carboxílico Los compuestos a a fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 7A del intermedio V y el ácido carboxílico Los compuestos a fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 7A del intermedio V y el ácido carboxílico y luego la mezcla racémica se resolvió por cromatografía en columna quiral usando las siguientes Thar SFC Prep columna ChiralPak 20x250 mm 5 tasa de flujo 70 fase móvil de 100 longitud de onda 214 temperatura de columna tiempo de ciclo 14 mg por inyección como una solución de MeOH 20 Tiempos de retención para y fueron y Los compuestos y fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 7A del intermedio V y el ácido carboxílico y la mezcla racémica entonces se resolvió por cromatografía en columna quiral usando las siguientes Columna mm 5 tasa de flujo de C02 MeOH caudal del temperatura de la columna El compuesto eluye en mientras que su enantiómero eluye en Los compuestos y fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 7A del intermedio V y el ácido carboxílico y la mezcla racémica entonces se resolvió por cromatografía en columna quiral usando las siguientes Columna mm 5 tasa de flujo de C02 MeOH caudal del temperatura de la columna El compuesto eluye en mientras que su enantiómero eluye en Los compuestos y fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 7A del Intermedio V y el ácido carboxílico y la mezcla racémica entonces se resolvió por cromatografía en columna quiral usando las siguientes Columna mm 5 tasa de flujo de MeOH caudal del temperatura de la columna El compuesto eluye en mientras que su enantlómero eluye en Los compuestos y fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 7A del intermedio V y el ácido carboxílico y la mezcla racémica entonces se resolvió por cromatografía en columna quiral usando las siguientes Columna mm 5 tasa de flujo de C02 MeOH caudal del temperatura de la columna El compuesto eluye en mientras que su enantió ero eluye en Los compuestos y fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 7A del intermedio V y el ácido carboxílico y la mezcla racémica entonces se resolvió por cromatografía en columna quiral usando las siguientes Columna mm 5 tasa de flujo de C02 MeOH caudal del temperatura de la columna El compuesto eluye en mientras que su enantiómero eluye en El compuesto fue preparado de una manera análoga como se para el ejemplo 7A sustituyendo por El compuesto a fue preparado de una manera análoga como se describe para el ejemplo 7D CUADRO 2 EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 3 EJEMPLO 8 Preparación del compuesto Una solución de en 1 mi de DMF fue tratada con tricloruro hexahidratado seguido de La mezcla de reacción fue calentada a con burbujas de aire a través de la mezcla de reacción y se agitó durante 48 Después de este se enfrió a temperatura ambiente y agua fue se extrajo con DCM mi x se secó con se filtró y concentró en El residuo se purificó por cromatografía en a para proporcionar EM Calculado para C12H8CIF3 5 Una solución de en 1 de THF seco fue tratada a con una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral La reacción se agitó a RT durante 10 luego se trató con y se agitó durante la La reacción fue templada con metanol y El residuo se por cromatografía en para dar H RMN d 1 1 1 1 3 1 2 1 4 3 EM Calculado para C19H20F3N6O2 EJEMPLO 8A Preparación de Una mezcla de DMSO y K2C03 146 se trató gota a gota con CH3I 146 y se agitó a RT durante la Se agregó agua y la mezcla resultante se extrajo con x 500 Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con se secaron con se filtraron y El material crudo se purificó por cromatografía en columna éter de para dar EM Calculado para C6H6CIN4 Una mezcla de 13 en THF fue enfriada a luego 13 fue añadido gota a gota y se agitó a durante 10 una solución de en THF se añadió gota a gota y se agitó durante 15 minutos a A esta se agregó una solución de I2 13 en THF gota a gota y la mezcla resultante se agitó por 1 hora a La reacción se templó por la adición de NH4CI acuoso Na2S03 acuoso fue agregado y el precipitado se El filtrado se secó con se filtró y se concentró para dar EM Calculado para C6H5CIIN4 Una solución de en THF fue tratada con una suspensión de NaH en aceite mineral 1 La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a y fue La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 La mezcla de reacción entonces fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre filtraron y El residuo se purificó por cromatografía en Si02 para producir EM Calculado para CI3H17IN502 EJEMPLO 8B Preparación de I l 3 31 Una solución de en tolueno y agua se trató con ácido y Na2C03 La mezcla se agitó a por 15 se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre se filtraron y El residuo se purificó por HPLC de fase inversa con modificador de NH4HC03 acuoso 10 para producir d 1 2 1 6 4 4 3 EM Calculado para C2oH23FN503 EJEMPLO 8C Preparación de v Intermedio IV y Una mezcla de como se describe en cloruro de cldopropanocarbonilo trletllamlna en DCM se agito a durante 3 Después de la se añadió y la mezcla se extrajo con EtOAc mi x y se El sólido resultante se lavó con éter mi x para dar EM Calculado para A una solución agitada de en THF se añadió hidruro de sodio en a 0 luego el Intermedio IV se Después de la la mezcla resultante se agitó a durante 15 El solvente se evaporó bajo presión agua se añadió y la mezcla se extrajo con DCM mi x Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua se secaron filtraron y concentraron para dar el producto crudo como un aceite Cromatografía en gel de sílice dio EM Calculado para El compuesto racémico entonces se separó mediante cromatografía en columna quiral usando las siguientes x 250 caudal de MeOH caudal de Temperatura de la para producir eluyendo en minutos y su enantiómero en Datos para RMN 400 d 2 1 1 2 4 3 1 2 4 3 4 EM Calculado para 7O2 EJEMPLO 8D Preparación de Intermedio VI 30 min l ácido 12 h se prepara a partir del intermedio VI de manera análoga a la descrita para el intermedio II usando TFA en EM Calculado para encontrado la conversión de a se completa de manera análoga a la preparación de usando anhídrido de ácido propano fosfónico y ácido EM Calculado para C15H20N5O2 El tubo sellado que contiene acetato de paladio y en dioxano desgasificado se purga con argón y se calentó a durante 30 El tubo sellado se preparó al combinar metoxipiridina ácido piválico y fluoruro de cesio en dioxano desgasificado La mezcla de acetato de adamantilfosfina entonces se agregó al tubo sellado el tubo de reacción se purgó con se selló y se calentó a durante 12 La reacción se se diluyó con DCM y agua y se dividió usando un embudo Los extractos orgánicos se recolectaron y se concentraron en vacío y el residuo es tomado en DMSO se filtró y purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir la sal de TFA de H RMN d 1 J 1 J 1 J 1 1 2 5 1 1 2 1 J 3 4 EM Calculado para EJEMPLO 4E Preparación de I Una solución de de el intermedio VII en DCM se trató gota a gota con TFA 26 La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró para producir TFA como un aceite EM Calculado para Un recipiente de reacción se cargó con TFA y ácido ciclopropanocarboxílico A continuación se añadió DMF y DIEA y la reacción se dejó agitar durante 5 Después se añadió solución de anhídrido propilfosfónico en El recipiente de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 12 La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM x 5 usando un embudo Los extractos orgánicos recolectados se secaron sobre sulfato de se filtraron y concentraron para producir que se usó sin purificación Calculado para C15H19IN5O2 A un vial de microondas se agregó fosfato de potasio tribásico DPP Pd disponible de Sllicycle Cat dioxano y agua El vial de reacción se selló y se irradió en el microondas durante 30 minutos a La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM utilizando un cartucho SPE separador de El eluyente colectado se concentró in el residuo es tomado en DMSO se filtró y purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir la sal de TFA de RMN d 1 1 1 1 2 3 1 1 1 3 3 1 3 4 EM ESI Calculado para encontrado EJEMPLO 8F Preparación de v l Enantiómeros Intermedio IV y Separación quiral Pasos 1 v Síntesis de sal de A una mezcla de carboxilato véase 2166 100 en DCM se agregó BAST y la reacción de agitó durante 15 horas a temperatura carbonato ácido de sodio 3 se agregó y la mezcla se extrajo con DCM x 3 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera 3 se secaron se filtraron y El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de de etilo para dar de como un aceite EM Calculado para C16H32F2NO3SÍ El aceite se disolvió en DCM se trató con 4M a y se agitó durante 15 El solvente se eliminó para dar sal de HCI que se utilizó en el paso siguiente sin purificación EM Calculado para C5H10F2NO Pasos Síntesis de v Una mezcla de clorhidrato de en DCM se enfrió a y trietilamina se luego se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo y la mezcla se agitó a por 2 MeOH se la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura entonces se El residuo se lavó con éter se y el filtrado se concentró para dar como un aceite amarillo que se usó en el siguiente paso sin una purificación EM Calculado para A una mezcla de en THF se agregó de NaH entonces la mezcla resultante se agitó por 15 EtOAc se la mezcla se lavó con agua se secó y se El residuo se purificó por cromatografía en Si02 para dar el producto EM Calculado para El material se resolvió mediante cromatografía Columna mm 5 caudal de de caudal de temperatura de columna El compuesto se eluye a mientras el compuesto se eluye a Datos de caracterización para RMN d 2 1 2 J 2 4 1 3 1 J 3 4 EM Calculado para Datos de caracterización para H RMN d 2 1 2 J 2 4 1 3 1 J 3 4 EM Calculado para C EJEMPLO 8G Preparación de v Separación quiral Pasos 1 v Preparación de A una mezcla de de para una síntesis de este material véase en DCM se agregó BAST y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura la mezcla se lavó con acuoso saturado se secó se filtró y el residuo se por cromatografía en gel de sílice de de etilo para dar un aceite El aceite luego se disolvió en DCM se trató con 4N y se agitó durante 15 horas a temperatura La mezcla se concentró para dar el producto del utilizado en el siguiente paso sin una purificación EM Calculado para C5HnFNO Pasos 3 a Preparación de v Una mezcla de clorhidrato de DCM y trietilamina se enfrió a y cloruro de ciclopropanocarbonilo se La mezcla se agitó a durante 2 MeOH se agregó y se calentó a temperatura La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se concentró a EM Calculado para C9H15FN02 A una mezcla de en THF se añadió una suspensión al de NaH en aceite mineral y la mezcla resultante se agitó durante 15 horas a temperatura EtOAc se la mezcla se lavó con agua se secó y se El residuo se purificó por cromatografía en Si02 para dar una mezcla de y EM Calculado para C2iH25FN702 Los enantiómeros se separaron por cromatografía de columna quiral usando las siguientes RegisCell mm 5 caudal de de caudal de temperatura de columna El compuesto 68 se eluyó a minutos mientras el compuesto se eluyó a Datos de caracterización para H RMN d 2 1 1 8 1 3 1 3 4 EM Calculado para C2iH25FN702 Datos de caracterización para H RMN d 2 1 1 8 1 3 1 J 3 4 EM Calculado para C21H25FN702 Los compuestos a y se prepararon de manera análoga como se describe para el ejemplo 8 de un clorodiaminopirimidina y el correspondiente Los compuestos a se prepararon de manera análoga como se describe para el ejemplo 8B de y el ácido borónlco o éster borónico Los compuestos a se prepararon de manera análoga como se describe para el ejemplo 8E usando el éster borónico apropiado y ácido El compuesto se preparó de una manera análoga como se describe para el ejemplo 8C utilizando como se describe en WO luego se resuelve usando cromatografía de columna Columna caudal de caudal de temperatura de columna El compuesto se eluyó en minutos mientras su enantlómero se eluyó en Los compuestos y se prepararon de manera análoga como se describe para el ejemplo 8C usando como se describe en luego se resuelve usando la cromatografía de columna Columna caudal de CO2 MeOH contiene de caudal de temperatura de columna El compuesto se a minutos se eluyó a El compuesto se preparó de una manera análoga como se describe para el ejemplo 8C usando comercialmente luego se resolvió usando cromatografía de columna Columna caudal de contiene de caudal de temperatura de columna El compuesto se eluyó a minutos mientras su enantiómero se eluyó a CUADRO 3 EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 4 EJEMPLO 9 Preparación del compuesto I Una solución del intermedio II y trietilamina de mi de DMF se añadió a un vial que contiene cloruro de trifluorometanosulfonilo El vial se agitó a temperatura ambiente por 2 se filtró y el filtro se lavó con mi de El filtrado que contiene el producto crudo en 3 mi de se purificó por HPLC de fase La fracción deseada se concentró bajo presión reducida para producir como la sal de RMN d 1 1 1 J 2 J 1 3 3 3 2 J 3 EM Calculado para encontrado Los compuestos incluidos en el cuadro 4 posterior se prepararon de manera análoga la del ejemplo 9 usando pirrolidlna de intermedio y el cloruro de sulfonilo CUADRO 4 EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 5 EJEMPLO 10 Preparación del compuesto Una solución de intermedio II de mi de DMF se añadió a un vial que contiene polímero de 294 y El vial se selló y se agitó toda la noche a temperatura La mezcla de reacción se se lavó el filtro con mi de El producto crudo disuelto en 3 mi de se purificó por HPLC de fase inversa y la fracción deseada concentrada bajo presión reducida para producir como la sal de RMN d 1 1 1 J 2 3 1 1 1 3 1 2 J 2 J 3 6 9 EM Calculado para encontrado EJEMPLO 1QA Preparación del compuesto l l A una solución de y trietilamina en DCM se agregó La reacción se agitó a durante entonces el intermedio V se La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 se concentró y purificó mediante cromatografía de fase inversa con modificador de NH4HCO3 acuoso 10 para producir RMN d 2 1 1 2 1 1 1 1 2 6 2 3 3 EM Calculado para encontrado EJEMPLO 10B Preparación del compuesto Una solución de intermedio sal de HCI y CDI en THF se trató con y se calentó a durante 12 La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en de para producir EM Calculado para Una solución de en acetonitrilo se trató con yodometano y se agitó durante 12 horas a temperatura La reacción se concentró y se trituró con éter durante la La mezcla entonces se filtró para producir yoduro de EM Calculado para 434 Una mezcla de yoduro de y DIEA suspendido en DMA se selló y se calentó a durante La reacción se filtró y purificó por HPLC de fase Inversa para producir la sal de TFA de RMN d 2 1 1 1 2 2 2 1 3 3 2 3 EM Calculado para encontrado EJEMPLO 10C Preparación del compuesto i i Una mezcla de de Intermedio IV y de NaH 20 en THF se agitó a temperatura ambiente durante 18 La mezcla se se templó con agua y extrajo con DCM x 10 Los extractos orgánicos combinados se lavaran con salmuera se secaron sobre se filtraron y se concentraron para producir de como un residuo de EM Calculado para C22H30N7O3 A una mezcla de carboxilato en DCM se agitó a se añadió TMSI La reacción se agitó durante 2 horas y se concentró para producir un residuo EM Calculado para Ci7H22N70 A una mezcla de Et3N y tolueno a se agregó gota a gota trifosgeno en tolueno La reacción se agitó por 2 horas para producir cloruro como solución A una mezcla de sal de HI DIEA en DCM a se añadió cloruro de en tolueno gota a La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 se diluyó con DCM se lavó con acuoso se secó sobre se filtró y se El residuo se purificó por HPLC de fase inversa con modificador de NH4HC03 acuoso 10 para dar H RMN d 2 1 2 3 1 2 2 3 2 3 2 2 3 EM Calculado para EJEMPLO 10D Preparación del compuesto A una solución de HCI en DCM y TEA en un vial se añadió trifosgeno La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 en un vial intermedio sal de HCI se suspendió en DCM junto con trietilamina Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 después de la cual se formó una Esta suspensión se agregó luego mediante jeringa al primer vial y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 El DCM se evaporó luego bajo una corriente de argón y la mezcla de reacción cruda entonces se en DMF Se agregó una porción adicional de TEA y el vial se calentó a durante 72 El vial de reacción luego se enfrió y diluyó con DMSO y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir la sal de TFA de La sal de TFA se disolvió entonces en metanol y se eluyó a través de un cartucho de lg SiliPrepTM para permitir d 2 1 1 J 2 2 1 3 J 1 2 3 3 2 J 3 EM Calculado para encontrado EJEMPLO 10E Preparación del compuesto A una solución de intermedio VII en dioxano y agua se agregó carbonato de potasio y La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a La mezcla de reacción se templó por la adición de agua se extrajo con acetato de etilo x 30 Los extractos orgánicos se se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se El filtrado se concentró bajo vacío para dar un que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice de acetato de etilo en éter de para producir carboxilato de Calculado para C22H26F3N603 A una solución de la en DCM se añadió ácido trifluoroacetico La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura La mezcla de reacción se templó por la adición de agua y se extrajo con DCM x 20 Los extractos orgánicos se se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se El filtrado se concentró bajo un vacío para producir EM Calculado para C17Hi8F3N60 A una solución de purina en THF se agregó carbonocloridato de y trietilamina La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura Entonces clorhidrato de y trietilamina se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 2 días a La mezcla de reacción se templó por la adición de agua y se extrajo con éter de petróleo x 30 Los extractos orgánicos se se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se El filtrado se concentró y se purificó por para producir 1H RMN d 1 1 1 J 1 1 J 2 2 1 3 1 2 3 2 J 3 EM Calculado para C22H25F3N703 Los compuestos a y a se prepararon de manera análoga como se describen para el ejemplo 10 de intermedio II y el isocianato El compuesto se preparó de una manera análoga como se describe para el ejemplo 10 de intermedio V y el isocianato Los compuestos y se prepararon de manera análoga como se describe para el ejemplo 10D de la azetidina correspondiente y pirrolidina la mezcla racémica entonces se resolvió mediante cromatografía de columna quiral usando las siguientes columna 21 x 250 caudal 70 8 min de tiempo de fase móvil de MeOH en longitud de onda 220 mi de inyecciones de una solución de MeOH de 20 El compuesto se eluyó a mientras que el enantiómero se eluyó a El compuesto se preparó de una manera análoga como se describió en el ejemplo 10 usando intermedio V y el isocianato Los compuestos y se prepararon de una manera análoga como se describe en el ejemplo 10A usando intermedio V y la amina Los compuestos hasta se prepararon de manera análoga como se describe en el ejemplo 10D usando intermedio V y la amina Los compuestos hasta se prepararon de manera análoga como se describe en los ejemplos 10B usando el intermedio V y la amina CUADRO 5 EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 6 EJEMPLO 11 Preparación del compuesto Una solución del intermedio II en mi de DMF fue tratada con AcOH y tamices moleculares en polvo de 3 angstrom El vial fue sellado y se agitó durante la noche a A fue agregado al vial y la mezcla de reacción se agitó nuevamente durante la noche a La mezcla se se lavó el filtro con DMSO El producto crudo en 3 mi de se purificó por HPLC de fase La fracción deseada se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto como la sal de 1 H RMN S 1 1 2 2 1 1 1 J 2 3 4 6 3 2 J 3 EM Calculado para encontrado EJEMPLO 11A Preparación del compuesto I A una solución de en THF se añadió LiAIH4 bajo presión de N2 a La mezcla resultante se agitó durante 15 horas a temperatura Agua NaOH 4 y agua fueron agregados y se filtró la mezcla de El filtrado se concentró para dar EM Calculado para C7HI6NO A una solución de en THF se añadió NaH en aceite mineral La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a y el Intermedio I fue La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre filtraron y El residuo se por HPLC preparativa con modificador de acuoso 10 para producir RMN d 1 1 1 2 3 1 2 7 1 5 3 EM Calculado para C19H28N70 Los compuestos fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo El compuesto fue preparado de una manera análoga como se describe para el ejemplo HA usando el intermedio IV y una preparación de la que se describe en WO CUADRO 6 EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 7 EJEMPLO 12 Una solución de intermedio II en 1 mi de DMF se ha añadido un vial conteniendo A se añade carbonato de cesio y la reacción se calentó a Después de agitar por 1 el análisis de indicó buena conversión del producto La mezcla de reacción se se diluyó con DMSO y purificó mediante cromatografía de fase reversa para proporcionar la sal de TFA de H RMN d 1 2 1 J 1 1 J 2 J 1 1 3 1 1 3 2 3 Calculado para encontrado EJEMPLO 12A Preparación del compuesto A una solución del intermedio V y metilbenceno en tolueno se añadieron Cs2C03 y Xphos a temperatura La mezcla resultante se agitó a 100 durante 12 horas bajo una atmósfera de se diluyó con tolueno y luego se lavó con x 50 La capa orgánica se se lavó con se secó con se filtró y El producto crudo se purificó por HPLC de fase inversa preparativa para proporcionar la sal de TFA de H RMN d 1 3 2 1 1 1 J 2 1 1 1 1 3 1 4 J 3 EM Calculado para C23H26N70 EJEMPLO 12B Preparación del compuesto i II Intermedio v A un tubo se agregaron el intermedio HCI carbonato de cesio bromobenceno y dioxano El recipiente de reacción fue purgado con sellado y calentado a durante 8 La mezcla de reacción fue filtrada y El residuo fue tomado en DMSO filtrado y purificado por HPLC preparativa de fase inversa de para dar H RMN d 2 1 2 1 2 1 2 1 1 2 3 1 1 3 EM Calculado para C22H24N70 EJEMPLO 12C Preparación del compuesto A una solución de de mmol en THF se añadió hidruro de sodio en aceite mineral a La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 60 minutos antes de la adición del intermedio IV La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se templó con agua helada se extrajo con acetato de etilo x 50 Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera saturada x 50 se secaron sobre sulfato de se filtraron y concentraron bajo El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar de EM Calculado para A una solución de carboxilato de en DCM se añadió ácido trifluoroacético a La solución resultante se agitó a durante 1 La mezcla resultante se concentró y se disolvió en agua el pH se ajustó a 10 con carbonato de potasio acuoso La mezcla resultante se extrajo con DCM x 50 Las fracciones combinadas se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y se concentraron para dar EM Calculado para CI7H22N70 A una solución de en DMF fue agregada y carbonato de potasio La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a La reacción fue enfriada y templada por la adición de agua extraída con acetato de etilo x 40 y los extractos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio anhidro y El solvente se evaporó para dar un residuo que se purificó por HPLC de fase inversa con modificador de NH4HCO3 acuoso 10 para dar RMN 2 1 7 1 1 1 7 1 1 7 2 7 1 1 1 1 3 1 2 1 7 3 EM Calculado para C22H25N80 Los compuestos al fueron preparados de manera análoga como se para el ejemplo 12 usando el haluro de arilo Los compuestos al fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 12A usando el haluro de arilo Los compuestos al fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 12B usando el haluro de arilo CUADRO 7 EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 8 EJEMPLO 13 Preparación de A una solución de de etilo en 5 mi de una suspensión de NaH en aceite mineral fue añadido a y se agitó a temperatura ambiente durante 15 A el intermedio I se agregó y se agita la mezcla durante la La mezcla de reacción fue templada con metanol y se acuoso y acetato de etilo fueron añadido y La capa acuosa se acidificó por la adición de 1 N HCI acuoso a pH 5 y se extrajo con DCM veces 5 La capa orgánica fue lavada con se seco sobre se filtró y concentró para dar un ácido EM Calculado para C18H23N603 Este ácido intermedio fue disuelto en DMF se trató con HATU y se agitó durante 15 A se agregaron morfolina y y la mezcla de reacción se agitó la noche antes de templarse con agua y se extrajo con DCM veces 5 La capa orgánica se lavó con se secó con se filtró y El material crudo se purificó por cromatografía de fase inversa con para dar el producto RMN d 1 1 1 2 3 8 1 4 5 3 EM Calculado para C22H30N7O3 Los compuestos incluidos en el cuadro 8 a continuación fueron preparados de manera análoga a la descrito en el ejemplo CUADRO 8 EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 9 EJEMPLO 14 Preparación del compuesto Una solución de de en 3 mi de dioxano fue tratada con una suspensión al de hidruro de sodio en aceite mineral La suspensión se agitó durante 10 luego se trató con el intermedio La mezcla de reacción fue agitada a RT durante entonces fue diluida con DCM y lavada con fue secada y La cromatografía en Si02 dio el producto deseado cis como un 1H RMN S 1 1 1 1 J 2 3 3 1 1 2 2 9 J 3 EM Calculado para encontrado EJEMPLO 15 Preparación del compuesto Una solución de en 2 mi de DCM se trató con TFA y se agitó durante la La mezcla de reacción fue diluida con DCM y se lavó con se secó y se concentró a El residuo fue disuelto en 2 mi de DCM y tratado con seguido de cloruro de carbonilo Se agitó 1 se diluyó con se lavó con NaHC03 se secó con Na2S04 y se Se disolvió el residuo en se filtró y se purificó por purificación de fase inversa con aditivo de seguido por la concentración de la fracción dio la sal de TFA de RMN d 1 1 1 1 J 2 1 3 4 2 3 1 1 2 1 4 J 3 Calculado para C23H32N703 encontrado EJEMPLO 15A Preparación del compuesto i Una mezcla de y ácido clorhídrico en dloxano 3 12 en MeOH se agitó y calentó a durante 2 El solvente se removió bajo presión reducida para dar la sal del ácido clorhídrico de A una mezcla de sal de ácido clorhídrico de y TEA en DCM se añadió cloruro de etanosulfonilo a Después de la la mezcla resultante se agitó durante 4 horas y lentamente se calentó a La mezcla de reacción se concentró y el residuo purificado por HPLC de fase inversa con modificador de acuoso 10 para dar el compuesto RMN d 2 1 1 2 2 3 4 3 3 EM Calculado para C18H24N703S EJEMPLO 16 Preparación del compuesto Paso Preparación de Una solución de racémico en 3 mi de DCM se trató con TFA y se agitó a RT durante la La reacción se diluyó con DCM diluido y se lavó con se secó y se El residuo a continuación fue disuelto en 3 mi de DCM y tratado con seguido por La reacción se agitó durante la noche a se recargó con adicional y Después de agitar por 2 la reacción fue diluida con se lavó con se secó y se Cromatografía en Si02 gradiente de dio el producto ?M Calculado para C22H25N903 encontrado Paso Preparación de Una mezcla de en 3 mi de MeOH fue tratada con La suspensión fue colocada bajo vacío y purgada con hidrógeno tres y un balón de hidrógeno se aplicó a la reacción agitada durante la La suspensión se filtró a través de Celite y se concentró el filtrado hasta El residuo se en 3 mi de se trató con CDI y se agitó durante la entonces la reacción incompleta se recargó con CDI adicional y otra vez se agitó durante la La mezcla de reacción se enfrió a se disolvió en DMSO y se purificó mediante cromatografía de fase La liofilización de las fracciones deseadas da la sal de TFA del producto deseado RMIM 1 1 1 2 1 1 1 J 2 3 3 1 1 2 1 1 J 3 EM Calculado para encontrado Los compuestos fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo Los compuestos y fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo El compuesto fue preparado en forma racémica de una manera análoga como se describe para el ejemplo y luego los enantiómeros se separaron por cromatografía en columna quiral usando las siguientes mm 5 Temperatura de la caudal del El compuesto eluye en mientras que el enantiómero eluye en CUADRO 9 Una solución de de en 18 mi de THF se trató a gotas a con una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral 11 La suspensión se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y luego el intermedio I se La mezcla de reacción fue agitada durante la templada con 10 mi de y La mezcla cruda se purificó por cromatografía en de a para proveer H RMN d 1 1 1 2 1 3 3 3 1 1 J 3 9 EM Calculado para C21H30N7O2S encontrado EJEMPLO 18 Preparación del compuesto Una mezcla de y mCPBA en 5 mi de DCM se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción fue templada con 2 M acuoso y la capa orgánica fue La capa orgánica se lavó con se secó con se filtró y El material crudo se purificó por cromatografía en capa fina preparatoria en Si02 para dar H RMN d 1 1 1 J 2 3 4 3 2 J 3 9 EM Calculado para EJEMPLO 19 Preparación de Una solución de en 3 mi de DCM fue tratada con 1 mi de TFA a La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 luego se concentró para dar como una sal de EM Calculado para C16H22N7S Una solución de sal de TFA de en 3 mi de DCM se trato a con cloruro de propionilo y Et3N La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la se concentró y purificó mediante cromatografía de fase reversa con para dar RMN d 1 1 1 J 2 1 3 3 3 1 2 1 J 3 3 EM Calculado para C19H26N7OS EJEMPLO 20 Preparación de Una mezcla del compuesto y mCPBA en DCM se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción fue templada con 2 M Na2S03 acuoso 2 y la capa orgánica fue La capa orgánica se lavó con se secó con se filtró y El material crudo se purificó por TLC para dar H RMN d 1 1 1 J 2 3 4 3 4 J 3 3 EM Calculado para C19H26N703S El compuesto se preparó de manera análoga al ejemplo Los compuestos y se prepararon de una manera análoga al ejemplo Los compuestos y fue preparado de una manera análoga al ejemplo sustituyendo el reactivo cloruro de ácido para el reactivo cloroformiato Los compuestos y fueron preparados de manera análoga al ejemplo sustituyendo El intermedio II para y usando el ácido carboxíüco Los compuestos y fueron preparados de manera análoga al ejemplo sustituyendo el Intermedio II para y usando el arll haluro CUADRO 10 EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 11 EJEMPLO 21 Preparación de Boc I A una suspensión de yoduro de metiltrifenilfosfonio 25 en tolueno se agregó una solución de THF M de hexametildlsilazida de litio 25 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 se añadió a una solución de 25 en tolueno a durante un período de 10 El baño de hielo fue removido y la mezcla se dejó calentar a temperatura La mezcla entonces se agitó a RT por la se diluyó con éter de petróleo se filtró a través de una almohadilla de gel de se lavó con éter de petróleo y el filtrado se concentró para dar de d 2 2 2 2 9 Una solución de en THF seco bajo una atmósfera de nitrógeno se trató a con una solución de THF M de La mezcla se calentó a por horas y se dejó enfriar a temperatura La solución fue tratada con el Intermedio I K2C03 agua y DMSO La mezcla se calentó mediante Irradiación de microondas a por 30 luego se purificó mediante cromatografía en de de para proporcionar el compuesto deseado EM Calculado para C22H32 EJEMPLO 22 Preparación de I i Una solución de en 4 M HCI en dioxano se agitó durante 1 luego se concentró a sequedad y se disolvió nuevamente en DMF La solución fue tratada con ácido HATU e y finalmente se agitó por 20 La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de fase inversa con 10 mM para producir H RMN d 1 1 J 2 5 1 2 4 2 3 1 6 J 3 EM Calculado para El compuesto incluido en el siguiente cuadro 11 se preparó de manera análoga a aquella del compuesto descrito en el ejemplo 22 ilustrado CUADRO 11 EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 12 EJEMPLO 23 Preparación del compuesto Pasos 1 v Preparación de fS Una mezcla de y THF fue enfriada a luego fue agregada gota a gota a la misma temperatura durante 15 Una solución de en THF se añadió gota a gota y se agitó durante 15 entonces metanosulfonotloato fue agregado y la reacción se agitó a durante 1 NH4CI acuoso fue agregado y la mezcla se extrajo con EtOAc x 50 Los extractos orgánicos combinados fueron separados y secados sobre filtrados y concentrados para producir un El sólido se lavó con éter para dar E Calculado para Una mezcla de en THF se trató con NaH y se agitó a temperatura ambiente durante 10 Se agregó y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc x 20 Los extractos orgánicos combinados fueron separados y secados sobre filtrados y El residuo se purificó por cromatografía en columna hexa para dar EM Calculado para Pasos 3 v Preparación de Una mezcla de AcOH y agua fue enfriada a KMn04 entonces fue agregada y la reacción agitó a durante 3 Se agregó agua y H202 fue agregado hasta que la mezcla se convirtió en La mezcla se extrajo con DCM x 20 Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S0 concentrados y el residuo se purificó por de para dar EM Calculado para CI4H20N5O4S Una mezcla de y DMF se trató con dimetilfenol La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 y el solvente se separó bajo presión El residuo se purificó por para dar RMN d 1 3 1 7 7 3 3 EM Calculado para C2iH26N503 Los compuestos a se prepararon de una manera análoga como se describe para el ejemplo 23 CUADRO 12 EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 13 EJEMPLO 24 Preparación de Intermedio vil Un recipiente de reacción sellado que contiene fluoruro de cesio fue calentado a durante 4 horas con agitación en alto El vial fue enfriado a temperatura ambiente bajo alto rellenado con argón y después se agregó una solución de carboxilato de intermedio VII en DMSO La reacción se calentó a 100 durante 12 La reacción se diluyó a mi con DMSO y se El filtrado se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar la sal TFA de H RMN d 1 1 J 2 1 4 J 2 3 1 1 9 3 6 EM Calculado para C21H35 603 EJEMPLO 25 Preparación de Intermedio Vil A un recipiente de la reacción se añadieron de intermedio fluoruro de potasio en DMSO La reacción fue calentada a durante 10 diluida a mi con DMSO y El filtrado se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar la sal TFA de RMN d 1 1 2 1 1 2 3 1 2 12 J 6 EM ESI Calculado para C2oH33N603 Los compuestos al y fueron preparados de manera análoga como se describe para el ejemplo 25 usando la amina CUADRO 13 EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 14 EJEMPLO 26 Preparación del compuesto Una mezcla del compuesto ácido ilborónico K2C03 y en dioxano y agua fue calentada a durante 16 Después de este tiempo la mezcla fue enfriada a temperatura el solvente fue removido en se agregaron agua y DCM y la capa acuosa se extrajo con DCM x 30 La capa orgánica se secó sobre y se El residuo se purificó entonces por HPLC de fase inversa preparativa para proveer como una sal de RMN d 1 1 1 4 3 2 1 2 1 3 3 3 EM Calculado para C19H26N503 EJEMPLO 27 Preparación del compuesto I Una mezcla de descrita para la preparación del intermedio IV en DMF fue tratada con FeCI3 hexahidratado seguido de El contenido se calentó a durante 16 horas en un recipiente luego se enfrió a temperatura El solvente se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir como un aceite Calculado para A una solución de en THF seco se añadió NaH en aceite a La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 luego fue La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente por 15 horas bajo una atmósfera de Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc x 20 los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera secaron sobre se filtraron y El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con de éter de para obtener d 1 1 2 1 2 1 2 5 3 3 6 EM Calculado para Ci8H28N502 EJEMPLO 28 Preparación del compuesto l i Una mezcla de descrita para la preparación del intermedio IV en DCM seco y piridina 140 fue tratada con anhídrido difluoroacético 14 La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura Otra porción de anhídrido difluoroacético 14 fue agregada y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM x 20 El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo de para proporcionar purina como un sólido EM Calculado para C8H8CIF2N4 A una solución de en THF seco se añadió NaH en el 13 a La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 luego fue La mezcla de reacción y se agitó entonces por 15 Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc x 20 el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera se secó sobre se filtró y El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con de éter de para proporcionar H d 1 52 1 1 2 4 4 3 3 EM Calculado para El compuesto fue preparado de una manera análoga como se describe para el ejemplo 26 utilizando ácido ciclopropano El compuesto fue preparado de una manera análoga como se describe para el ejemplo Los compuestos y fueron preparados de una manera análoga como se describe para el ejemplo usando anhídrido de ácido CUADRO 14 EJEMPLOS DEL COMPUESTO DEL CUADRO 15 EJEMPLO 29 Preparación de v Intermedio Vil DCM NEt3 entonces NH2CI Pasos 1 v Preparación de A una solución del intermedio VII en EtOH se agregaron ferroceno acetato del paladio y acetato de sodio La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a en atmósfera de monóxido de carbono La mezcla resultante se concentró y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de para proporcionar de A una solución de carboxilato de en THF fueron agregados trifluoroetanamina y La mezcla se agitó durante 24 horas a y se El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de para dar EM Calculado para Pasos 3 v Preparación de A una solución de en DCM se añadió ácido trifluoroacético y se agitó durante 1 hora a temperatura La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar sal del ácido trifluoroacético de El residuo fue disuelto en THF y se trató con trietilamina y carbonocloridato de a La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora seguido por la adición de clorhidrato de La mezcla se agitó a durante 24 luego se concentró y purificó mediante cromatografía de fase reversa con modificador de acuoso 10 para proporcionar H RMN d 1 1 1 J 2 5 3 3 3 2 J 3 EM Calculado para C19H25F3 EJEMPLO 30 Preparación de A un recipiente de reacción se agregaron de como se describe para la síntesis de dioxano y ciclohexilamina El recipiente de reacción fue sellado y calentado a durante 12 La reacción completa fue concentrada en tomada en DMSO y purificada por HPLC de fase inversa con modificador de TFA Las fracciones recogidas fueron diluidas con EtOAc y lavadas con una solución saturada de bicarbonato de Los extractos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio y El filtrado se concentró para dar H d J 1 1 J 1 2 1 1 2 1 2 4 1 16 1 EM Calculado para C23H35N6O4 encontrado Los compuestos y fueron preparados como se para usando la amina CUADRO 15 Ensayo bioquímico de HTRF PI3K para medir la potencia intrínseca de compuestos inhibidores Los ensayos bioquímicos de se desarrollaron para medir la potencia intrínseca y la inhibición dependiente del compuesto de las enzimas de isoforma de PI3K delta y Este ensayo fue desarrollado y optimizado además de un kit producido por Upstate catálogo y ha sido configurado para la selección de HTS y este procedimiento explota la especificidad exquisita y unión de alta afinidad del sustrato de la reacción de la enzima f osfa tid 3 5 if osf a to al dominio de homología de GRP1 pleckstrin para generar la En ausencia de un complejo HTRF de energía de fluorescencia homogénea con tiempo es formado consistiendo en marcado con dominio y APC conjugado con La PIP3 nativa producida por la actividad de altera de manera competitiva la desde el dominio resultando en la pérdida de la transferencia de energía y una disminución de la El formato de este ensayo es el mismo para todas las 4 de las diferencias se encuentran en la concentración de enzima usada para lograr la ventana de análisis Los ensayos de beta y delta se ejecutan en las enzimas 1 y nM y el ensayo de gamma se ejecuta en enzima 5 La concentración de ATP es 100 uM en los ensayos de beta y delta y 50 uM ATP en el ensayo de Todas las reacciones se ejecutaron en PIP2 Protocolo de ensayo Los compuestos son diluidos en serie veces en a través de una fuente de polipropileno de 384 pozos colocada en placas de columna 3 a la columna 12 y columna 13 a la columna para producir una respuesta a la dosis con una concentración de 10 veces para cada compuesto de Las columnas 23 y 24 contienen sólo DMSO o inhibidor de control farmacológico Una vez que se realizan las nL de los compuestos en placas de 384 pozos son y transferidos por dispensación acústica en cuadruplicados a una placa de ensayo 1536 para el ensayo a través de todas las cuatro enzimas de la El ensayo bioquímico de se optimizó mediante el kit de HTRF proporcionado por Upstate El kit de ensayo contiene seis regulador de pH de reacción PIP2 nativa de mezcla A de detección mezcla B de detección más mezcla C de los siguientes artículos fueron obtenidos o PI3quinase beta gamma y delta de Ditiotreitol trifosfato Cat PIP3 nativa Cat DMSO Regulador de pH de reacción de PI3quinasa es preparado por dilución de la solución madre con agua PIP2 y fueron añadidos a la placa de ensayo 1536 en una concentración final de 5 5 mM y 25 nM en el día de La adición de enzimas y preincubación del compuesto se inician mediante la adición de ul de PI3K dos veces su concentración en el regulador de pH de reacción IX en todos los pozos con un Las placas se Incubaron a temperatura ambiente durante 15 Las reacciones son iniciadas por la adición de ul de solución substrato 2X y ATP en regulador de pH de reacción usando Las placas se incubaron en una cámara humidificada a temperatura ambiente durante una Las reacciones son templadas por la adición de uL de la solución de interrupción a todos los pozos utilizando el Las reacciones templadas luego se procesaron para detectar la formación de producto mediante la adición de uL de la solución de detección a todos los pozos utilizando el BioRaptor de detección mezcla de detección A y mezcla de detección B combinadas en una relación preparada 2 horas antes de Tras una incubación de una hora en la se mide la señal de HTRF en el lector de placas de Envision ajustado para 330nm de excitación y detección de emisión doble en 620nM y 665nM Análisis de datos La pérdida de la señal HTRF es debido al desplazamiento de desde el dominio PH por la conversión dependiente de PI3K de PIP2 a Esta pérdida de señal es no lineal con respecto al incremento del producto y Esta detección no lineal impactará la exactitud de los cálculos de por lo hay una necesidad de un factor de corrección para obtener los valores de IC50 más Esta corrección se deriva de una curva estándar de PIP3 corrida en una placa separada del Todos los datos se calcularon usando la relación del aceptador a la fluorescencia de donantes en cada pozo de la placa de La inhibición porcentual para cada concentración del compuesto se calculó de la siguiente de inhibición 100 x de donde reacción de PI3quinasa inhibidor de referencia conocida y CtrlB PI3K Luego se calculó una ajustando los datos de de inhibición a la de inhibición min donde min es el de inhibición con el máx es la señal en el control de y n es la pendiente de Datos biológicos El siguiente cuadro tabula los datos biológicos descritos por la presente Los datos biológicos se recopilaron utilizando la metodología descrita Para cada se enumeran los valores de IC50 de PI3Kdelta junto con la selectividad relativa frente a así como la forma física del compuesto dosificado en este La determinación de selectividad relativa para un determinado compuesto se define como la relación relativa de IC50 de IC50 de insufficientOCRQuality

Claims (28)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo: R1 se selecciona de hidrógeno, Ci-salquilo, C3-i2dcloalquilo, Ci-sheteroalquilo, y C3-12 heterocidoalquilo, en donde R1 es opcionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, amino, ORa, 0(C=0)Ra, 0(C=0)0Ra y NH(C=0)Ra; Ra se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci-igalquilo, Cj. igheteroalquilo, arilo, C3-i3cicloalquilo, C3-i2heterocicloalquilo, y heteroarilo; R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, Ci-ioalquilo, C3-12 cicloalquilo, C3-i2heterocicloalquilo, C -10 heteroalquilo, C2-ioalquin¡lo, arilo, yodo, y heteroarilo, en donde R2 es sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 R3 sustituyentes; n es 0, 1, 2, 3, o 4; A es C3-12 cicloalquilo, C3-i2heterocicloalquilo, y C6-12espirociclilo; L se selecciona de O, S, S02, y -CH2; K se selecciona de un enlace, NH, O, C(O), CH2, N((Ci-5)alquilo)i-2, -C(O)N(Rb)-(CH2)m, S, S02, y C2-10 alquinileno; Rb is H o Ci-io alquilo; m es 0, 1, 2, o 3; R3 se selecciona independientemente de/ halógeno, C1-10 aIquilo(oxi)0-i(carbonilo)o-iCo-io alquilo, C2-10 alquenilo(oxi)0-i(carbonilo)o-iCo-io alquilo, Ci-io heteroalquilo(oxi)0-i(carbonilo)o-lCo-10 alquilo, arilo Co-io alquilo(oxi)0-i(carbonilo)o-iCo-io alquilo, arilo C2-10 alquinilo(ox¡)0-i(carbonilo)o-iCo-io alquilo, C3-12 dcloalquiloCo-io alquilo(oxi)0-i(carbonilo)o-iCo-io alquilo, heteroarilo C0-10 alquilo(oxi)0-i(carbonilo)o-iCo-io alquilo, (C3-i2)heterocicloalquilo Co-io alquilo(oxi)o-i(carboniio)o-iCo-io alquilo, Ci-10 alquilo(carbonilo)o-iox¡Co-io alquilo, Ci-io heteroalquilo(carbonilo)o-ioxiCo-io alquilo, C1-10 heteroalquilo(carbonilo)o-ioxi MO alquilo, arilo C0-10 alquilo (carbonilo)o-loxiCo-io alquilo, (C3-i2)cicloalquilo <¾-10 alquilo(carbonilo)o-ioxiCo-io alquilo, heteroariloCo-10 alquilo(carbonilo)o-ioxiCo-io alquilo, (C3-i2)heterocicloalquilo <¾-io alquilo(carbonilo)o-loxiCo-io alquilo, ((Co-io)alquilo)1-2aminocarboniloxi, (CQ- 10)heteroalquiloaminocarbon¡loxi, arilo(Co-io)alquilaminocarbonilox¡, (C3-i2)dcloalquilo(Co-10)alquilam¡nocarbonilox¡, heteroar¡lo(Co-io)alqu¡laminocarbon¡loxi, (C3-i2)heterocicloalqu¡lo(Co-10)alqu¡laminocarbonilox¡, Ci-io alqu¡Iam¡no(carbonilo)0-iCo-io alquilo, (Ci-10)heteroalquilamino(carbonilo)0-iCo-io alquilo, C3-12 cicloalquilo C0-10 alquilamino(carbonilo)0-iCo-10 alquilo, arilo Co-ioalquilamino(carbonilo)0-iCo-io alquilo, heteroariloCo-ioalquilamino(carbonilo)0-1C0-10 alquilo, (C3-i2)heterocicloalquiloCo-ioalquilamino(carbonilo)o-iCo-io alquilo, Ci-io alquilo(oxi)o-i(carbonilo)o-iaminoCo-io alquilo, Ci-io heteroalquilo (oxl)0-i(carbonilo)o-iamlnoCo-io alquilo, C3-12 citloalquilo C0-10 alquilo (oxi)0-i(carbonilo)0-iaminoCo-io alquilo, arilo Co-io alquilo(oxi)0.i(carbonilo)o-iaminoCo-io alquilo, heteroarilo C0-10 alquilo(oxi)0-i(carbonilo)o-iám¡noCo-10 alquilo, (C3-i2)heteroddoalquilo C0-10 alqui^oxOo-^carbonilo iaminoCo-io alquilo, -CC>2(Co-io alquilo), -(Co-10 alquilo)C02H, Oxo (=0); Ci-10 alqu¡íoS(O)i-2, Ci-10 heteroalquilo S(0)i-2, (C3-12)ddoalquiloS(0)1-2, (C3-i2)ddoheteroalquiloS(0)1-2, heteroariloSÍO)!^, ar¡loS(0)i_2, -S02N(Co-6 alquilo)0-2, Co-6 alquilo(amino)0.iS(O)1-2amino, C1-10 heteroalquiloíaminoJo-iSÍOJi^amino, (C3-12)dcloalquilo(amino)o-iS(0)1-2amino, (C3-i2)ddoheteroalquilo(amino)0-iS(O)i.2amino, heteroarilo(amino)o-iS(0)i-2amino, ar¡lo(am¡no)o.iS(0)i-2am¡no, -SO2CF3, -SO2CF2H, -Si(Co-6 alquilo)3; amino, (C0-10 alquilo)i-2 amino, Ci-4adlamino C0-10 alquilo, hidroxi, (Ci-10 alquilo)OH, Co-10 alquilalcoxilo, daño, Ci-6alquildano, y Ci-6haloalquilo; en donde R3 cada uno es sustituido con 0,1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4 y cada R4 se selecciona independientemente de: halógeno, Ci-10 alquilo(oxi)0-i(carbonilo)o-iCo-io alquilo, Ci-10 heteroalquilo(oxi)0-i(carbonilo)o-iCo-io alquilo, arilo C0-10 alquilo(oxi)0-i(carbonilo)o-iCo-io alquilo, arilo C2-10 alquinilo(oxi)0-i(carbonilo)o-iCo-io alquilo, (C3-i2)dcloalquilo Co-io alquilo(oxi)0-i(carbon¡lo)o-iCo-io alquilo, heteroarilo Co-io alquilo(oxi)0-i(carbonilo)o-iCo-io alquilo, (C3-i2)heterocicloalquilo C0-10 alquilo(oxi)0-i(carbonilo)o-lCo-10 alquilo, Ci-10 alquilo(carbonilo)o-ioxiCo-io alquilo, C1-10 heteroalquilo(carbonilo)o-ioxiCo-10 alquilo, arilo Co-io alquilo (carbonilo)o-ioxiCo-io alquilo, (C3-i2)cicloalquilo Co-io alquilo(carbonilo)o-ioxiCo-io alquilo, heteroariloCo-io alquilo(carbonilo)o-loxiCo-iO alquilo, (C3-12)heterocicloalquilo Co-io alquilo(carbonilo)o-ioxiCo-io alquilo, ((Co-io)alquilo)i-2aminocarboniloxi, arilo (Co-io)alquilaminocarboniloxi, (C3-i2)dcloalquilo(Co-io)alquilaminocarboniloxi, heteroarilo(Co-10)alquilaminocarboniloxi, (C3-i2)heterocicloalquilo(Co-io)alquilaminocarboniloxi, Ci-10 alquilaminocarboniloCo-io alquilo, (C3-i2)cicloalquilo C0-10 alquilaminocarboniloCo-io alquilo, arilo Co-io alquilaminocarboniloCo-io alquilo, heteroarilo Q3-10 alquilaminocarboniloCo-io alquilo, (C3-12)heterocicloalquilo C0-10 alquilaminocarboniloCo-io alquilo, C -10 alquilo (oxi)0-i(carbonilo)0-!aminoCo-io alquilo, (C3-i2)cicloalquilo CQ-IO alquilo (oxi iCcarboniloJo-iaminoCQ-io alquilo, arilo Co-10 alquilo(oxi)0-i(carbonilo)o-iaminoCo-io alquilo, heteroarllo Co-io alquilo(oxi)0-i(carbonilo)0-iaminoCo-io alquilo, (C3-i2)heterodcloalquilo Co-io alquilo(oxi)0.i(carbonilo)o-iam¡noCo-io alquilo, -C02(Co-io alquilo), -(Co-10 alquilo)C02H, Oxo (=0), C1-10 alquiloS(O)i-2, Ci-io heteroalquilo S(0)i-2, (C3-i2)cicloalquiloS(0)i-2, (C3-i2)cicloheteroalquiloS(0)i-2, heteroariloS(0)1.2, arilbS(0)i-2, Co-6 alquilo(amino)0-iS(O)1-2amino, Ci-io heteroalquilo(amino)0-iS(O)1.2annino, (C3-12)cicloalqu¡lo(amino)o.iS(0)i.2amino, (C3-i2)cicloheteroalquilo(amino)o-iS(0)1.2amino, heteroarilo(amino)0.1S(O)1-2amino, arilo(amino)0.iS(O)i.2amino, -S02N(Ci-6alquilo)i-2, -SO2C1-6alquilo, -SO2CF3, -SO2CF2H, amino, (Co-io alquilo)1-2 amino, -(oxi)o-i(carbonilo)o-iN(Co-io alquilo)i-2, hidroxi, (Ci-10 alquilo)OH, Ci-io alcoxi, ciano, y Ci-ehaloalquilo; R4 es sustituido con O, 1, 2, o 3 sustituyentes R5 y cada sustituyente R5 se selecciona independientemente de hidroxi, ((4-6)aquilo, (Ci-6)alcoxi, (Ci-10 alquilo)OH, halógeno, CO2H, -(Co-6)alquiloCN, -0(C=0)Ci-C6 alquilo, -(C=0)0Ci-C6 alquilo, NO2, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometilo, trifluoroetilo, -N-C(O)0(Co-6)alquilo, C1-10 alquilsulfonilo, C1-10 heteroalquilo, arilo, (C3-i2)cicloalquilo, heteroarilo, (C3-12)heterocicloalquilo, Ci-10 heteroalquilsulfonilo, oxo (0=), (C3-i2)cicloalquilsulfonilo, (C3-12)cicloheteroalquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, -S02N(Ci-6alquilo)i-2, -S02Ci-6alqu¡lo, -SO2CF3, -SO2CF2FI, -C1-10 alquilsulfinilo, -0(o-i)(Ci-io)haloalquilo, amino(Ci-6alquilo)o-2 y NFI2; y R® es sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes R6 y cada sustituyente R<> se selecciona independientemente de hidroxi, (Ci-6)alquilo, (Ci-6)alcoxi, (Ci-io alquilo)OH, halógeno, CO2H, -(Co-6)alquiloCN, -0(C=0)Ci-C6 alquilo, -(C=0)0Ci-C6 alquilo, NO2, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometilo, trifluoroetilo, -N-C(0)0(Co-6)alquilo, Ci-io alquilsulfonilo, Ci-lOheteroalquilsulfonilo, oxo (0=), (C3-i2)clcioalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, (C3-12)cicloheteroalquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, -S02N(Ci-6alquilo)i-2, -S02Ci-6alquilo, -SO2CF3, -SO2CF2H, -0(o-i)(Ci-io)haloalquílo, amino(Ci-6alquilo)o-2 Y NH2. 2 - Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde se selecciona el compuesto de: terc-butil-3-{[8-(l-etil-5-metil-lFI-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi>pirrolidina-1-carboxilato; 8-(l-etil-5-metil-lFI-pirazol-4-il)-9-metil-6-[pirrolidin-3-iloxi]-9H-purina; terc-butil-3-{[9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]ox¡}p¡rrolidina-l-carboxilato; 2-metilpropil-3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; naftalen-2-il-3-{[8-(l-etil-5-metil-lFI-pirazol-4-il)-9-metil-9FI-pur¡n-6-il]ox¡}pirrolidina-l-carboxilato; bencil-3-{[8-(l-eti!-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi>pirrolidína-l-carboxilato; 4-metilofenil-3-{[8-(l-etil-5-metil-lFI-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]ox¡>pirrolidina-l-carboxilato; fenil-3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9FI-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; 2,2-dimetilpropil-3-{[8-(l-etil-5-metil-lFI-pirazol-4-il)-9-metil-9FI-purin-6-il]oxi}pirrolidina- 1-carboxilato; 3-(trifluorometilo)fenil-3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]ox¡}p¡rrolid¡na-1-carbox¡lato; 4-metoxifenil-3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; 4-{[8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-3-¡l)-9-metil-9H-pur¡n-6-il]oxi}piperid¡na-l-carboxilato de tere-butilo; terc-butil-3-{[8-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi}p¡rrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-{[9-met¡l-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-({9-metil-8-[4-(lH-pirazol-l-¡l)fenil]-9H-purin-6-il>oxi)p¡rrolidina-l-carboxilato; terc-but¡l-3-{[8-(1,3-d¡metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidína-l-carbox¡lato; terc-butil-3-{[8-(1,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-9-metil-9H-purin-6-il]ox¡}pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-{[8-(4-h¡droxifenil)-9-metil-9H-pur¡n-6-il]ox¡}pirrolid¡na-l-carboxilato; terc-butil-3-{[9-metil-8-(lH-pirazol-4-il)-9H-purin-6-¡l]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-({8-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-9-metil-9H-purin-6-il}oxi)pirrolidina-l-carboxilato; terc-butií- 3-{[9-metil-8-(2-met¡l-lH-indol-7-il)-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-[(9-metil- 8-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-9H-purin-6-il)oxi]pirrolid¡na-l-carboxilato; terc-butil-3-({8-[4- (acetilamino)fenil]-9-metil-9H-purin-6-¡l}oxi)p¡rrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-{[9-metil-8-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-9H-purin-6-¡l]oxi}p¡rrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-({8-[4-(lH-imidazol-l-¡l)fenil]-9-metil-9H-purin-6-il}oxi)pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-{[9-metil-8-(3-metil-lH-p¡razol- 4-il)-9H-purin-6-il]oxi>pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-{[9-met¡l-8-(6-pirrolid¡n-l-ilpiridin-3-il)-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-[(8-isoquinolin-4-il-9-metil-9H-purin-6-il)oxi]pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-{[8-(lH-indazol-5-il)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; 4-((8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)oxi)-2-metilpirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo; 3-((8-(3-metoxiciclobutil)-9-metil-9H-purin-6-il)oxi)pirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo; 3-((9-metil-9H-purin-6-il)oxi)pirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo; 3-((9-metil-8-(3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-5-il)-9H-purin-6-il)oxi)pirrolidina-l-ca rboxilato de tere-butilo; terc-butil-3-{[9-etil-8-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-{[8-(2-terc-butil-l,3-tiazol-5-il)-9-etil-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; metil-3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; etil-3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-¡l)-9-metií-9l-l-purin-6-il]oxi>pirrolidina-l-carboxilato; l-metiletil-3-{[8-(l-etil-5-metiI-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-{[8-(2-terc-butil-l,3-tiazol- 5-¡l)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carbox¡lato; 9-metil-9H-purin-6-il)oxi)azetidina-l-carboxilato de tere-butilo; 3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-¡l)oxi)piperidina-l-carboxilato de tere-butilo; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-(fenilcarbonilo)pirrolidin-3-il]oxi}-9H-purina; 6-{[l-(ciclopentilcarbonilo)pirrolidin-3-il]oxi}-8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazo!-4-il)-9-metil-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-(naftalen-2-ilcarbonilo)pirroiidin-3-¡l]oxi}-9H-purina; 6-{[l-(ciclohexilcarbon¡lo)pirrolid¡n-3-il]oxi}-8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-{[l-(metoxiacetil)pirrolidin-3-il]oxi}-9-metil-9H- purina; 8-(l-etil-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-9-metil-6-{[l-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lacet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]oxi}-9H-purina; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-p¡razol-4-¡l)-9-metil-6-{[l-(l 3-oxazol-5-¡lcarbon¡lo)pirrol¡d¡n-3-il]oxi}-9H-purina; (3-((8-(l-etil-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-9-metil-9H-purin-6-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1- ¡l)(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metanona; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-met¡l-6-({l-[(4-metilotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbon¡l]pirrol¡d¡n-3-¡I}ox¡)-9H-purina; 8-(l-etil-5-met¡l-lH-p¡razol-3-il)-9-met¡l-6-{[l-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilcarbon¡lo)p¡perid¡n-4-¡l]oxi}-9H-purina; 8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-3-il)-9-met¡l-6-{[l-(fen¡lcarbon¡lo)piperidin-4-¡l]ox¡}-9H-purina; 6-{[l- (ciclopentilcarbon¡lo)p¡perid¡n-4-il]ox¡}-8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-p¡razol-3-¡l)-9-met¡I-9H-purina; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-3-il)-9-metil-6-[(l-propano¡lp¡per¡din-4-il)ox¡]-9H-purina; 3-[3-{[8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-¡l)-9-metil-9H-pur¡n-6-¡l]oxi}pirrol¡d¡n-l-il]-3-oxopropanon¡tr¡lo; 6-{[l- (c¡clopropilcarbonilo)pirrolid¡n-3-il]ox¡}-8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina; 8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-¡l)-9-metil-6-{[l-(tetrah¡drofuran-2-ilcarbonilo)p¡rrol¡din-3-¡l]ox¡}-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-p¡razol-4-il)-9-metil-6-(l-[(5-metilo¡soxazol-3-¡l)carbonil]p¡rrol¡din-3-¡l}oxi)-9H-pur¡na; l-{2-[3-{[8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-met¡l-9H-pur¡n-6-¡l]oxi}p¡rrol¡d¡n-l-il]-2-oxoetilo}pirrol¡din-2-ona; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-p¡razol-4-il)-9-met¡l-6-{[l-(naftalen-l-ilcarbon¡lo)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]oxi}-9H-pur¡na; 8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-¡l)-9-met¡l-6-{[l-{[4-(4-met¡lp¡peraz¡n-l-¡l)fen¡l]carbon¡l>pirrol¡d¡n-3-il]oxi}-9H-purina; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-p¡razol-4-il)-9-metil-6-{[l-(piridin-3-¡lcarbon¡lo)p¡rrolidin-3-¡l]ox¡}-9H-pur¡na; 8-(l-etil-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-9-metil-6-{[l-propano¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]ox¡>-9H-pur¡na; 6-({l-[(2,2-d¡metilotetrah¡dro-2H-piran-4- ¡l)carbon¡l]p¡rrolid¡n-3-¡l}ox¡)-8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-¡l)-9-met¡l-9H-purina; 9-et¡l-8-(2-met¡lpir¡m¡d¡n-5-¡l)-6-{[l-propano¡lp¡rrolid¡n-3-¡l]ox¡}-9H-purina; 9-et¡l-8-(2-metilp¡r¡m¡d¡n-5-il)-6-{[l-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbon¡lo)pirrol¡d¡n-3-¡l]ox¡>-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-({-l-[(2-metil-l 3-oxazol-4-il)carbonil]pirrolidin-3-il}oxi)-9H-purina; 6-({l-[(2,5-d¡met¡l-1,3-oxazol-4-il)carbon¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l}ox¡)-8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-met¡l-9H-purina; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-met¡l-6-{[l-(1,2,5-oxadiazol-3-¡lcarbon¡lo)p¡rrol¡d¡n-3-il]oxi}-9H-pur¡na; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-{[3-(l-metiletilo)-lH-pirazol-5-il]carbonil}pirrolidin-3-il]oxi}-9H-pur¡na; 8-(l-etil-5-metil-lH-p¡razol-4-¡l)-9-metil-6-{[l-{[l-(l-met¡letilo)-lH-p¡razol-4- ¡l]carbon¡l>p¡rrol¡d¡n-3-il]ox¡>-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-p¡razol-4-il)-6-{[l-(isoxazol-5- ¡lcarbon¡lo)p¡rrolidin-3-¡l]ox¡}-9-met¡l-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-9-metil-6-{[l-(lH-pirazol-5-ilcarbon¡lo)p¡rrolid¡n-3-¡l]oxi}-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-¡l)-9-metil-6-{[l-(pirazolo[1,5-a]pir¡din-3-¡lcarbon¡lo)p¡rrolid¡n-3-il]oxi}-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-¡l)-9-met¡l-6-({l-[(4-met¡l-l,2,5-oxadiazol-3-¡l)carbonil]pirrolid¡n-3-il}ox¡)-9H-purina; 8-(l-et¡l-5-met¡I-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-({l-[(l-met¡l-lH-p¡razol-5-¡l)carbon¡l]p¡rrol¡din-3-¡l}oxi)-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-¡l)-9-met¡l-6-({l-[(l-met¡l-lH-pirazol-3-il)carbonil]p¡rrolidin-3-il}oxi)-9H-purina; 6-({l-[(l,3-d¡metil-lH-p¡razol-5-¡l)carbon¡l]pirrol¡din-3-¡l}ox¡)-8-(l-et¡l-5-metil-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l- 9H-purina; 8-(l-et¡l-5-met¡l-1H-pirazol-4-¡I)-9-met¡l-6-({l-[(l-met¡l-lH-¡midazol-2-il)carbonil]pirrolid¡n-3-il}oxi)-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-N)-9-metil-6-{[l-(lH-1,2,3-triazol-4-ilcarbon¡lo)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]oxi}-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-9-metil-6-{[l-(p¡razolo[1,5-a]pir¡m¡din-3-¡lcarbon¡lo)p¡rrolidin-3-¡l]oxi}-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-met¡l-6-{[l-(5,6,7,8-tetrahidro[l/2,4]triazolo[4,3-a]p¡rid¡n-3-ilcarbonilo)p¡rrolidin-3-¡l]ox¡}-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-¡l)-9-met¡l-6-{[l-{[3-(trifluoromet¡lo)-lH'P¡razol-4-¡l]carbon¡l}p¡rrolid¡n-3-¡l]ox¡}-9H-purina; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-({l-[(l-met¡l-lH-lí2,3-tr¡azol-4-¡l)carbon¡l]pirrol¡din- 3-il}oxi)-9H-pur¡na; 8-(l-etil-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-6-{[l-(¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡mid¡n-2-ilcarbonilo)pirrol¡d¡n-3-il]ox¡}-9-met¡l-9H-purina; 8-(l-etil-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-({l-[(5-met¡l-l,2,3-tiadiazol-4-¡l)carbon¡l]pirrol¡din-3-¡l}oxi)-9H-pur¡na; 6-({l-[(7-cloro[l,2,4]tr¡azolo[l,5-a]pirid¡n-2-¡l)carbon¡l]p¡rrolidin-3-il}ox¡)-8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-met¡l-9H-pur¡na; 8-(l-etil-5-metil-lH-p¡razol-4-¡l)-9-metil-6-({l-[(4-met¡l-lH-p¡razol-5-¡I)carbonil]p¡rrolid¡n-3-¡l}ox¡)-9H-pur¡na; 5-{[3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-9H-purin-6-¡l]oxi>pirrolidin-1-¡l]carbonil>-N,N-d¡met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-amina; 2-(3-{[3-{[8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-pur¡n-6- ¡l]ox¡}pirrolidin-l-il]ca oxadiazol-5-¡l)propan-2-ol; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-p¡razol-4-il)-9-metil-6-({l-[(3-met¡lo - carbon¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l}ox¡)-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol- 4-¡l)-9-metil-6-{[l-{[l )-lH-p¡razol-5-¡l]carbon¡l}p¡rrol¡d¡n-3-¡l]ox¡}-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-p¡razol-4-il)-9 -[(6-met¡lp¡ridin-3-il)carbonil]p¡rrol¡d¡n-3-¡l}oxi)-9H-pur¡na; 8-(l-etil- 5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-{[l-(4H-furo[3,2- arbon¡lo)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]ox¡}-9-met¡l-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5 razo!-4-¡l)-9-met¡l-6-{ l-3-(trifluorometilo)-lH-p¡razol-4- ¡l]carbon¡l ¡l]ox¡}-9H-pur¡na; l-etil-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-({l-[(2-metilp¡r¡di ¡l]p¡rrolid¡n-3-¡l}oxi)- 8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-met¡l-6-({l-[(S-metil- i carbonNlpirrolidin- purina; 6-({l-[(2,4-dimet¡l-l,3-oxazol-5-¡l)carbon¡l]p¡rroIid¡n-3-¡l}oxi)-8-(l-etil-5-metil-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-9H-pur¡na; 6-({l-[(l,5-dimetil-lH-p¡razol-3-il)carbonil]pirrolid¡n-3-il}oxi)-8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-9H-pur¡na; 6-({l-[(5-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)carbon¡l]pirrol¡d¡n-3-¡l}oxi)-8-(l-et¡l-5-metil-lH-p¡razol-4-il)-9-met¡l-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-{[l-metil-3-(trifluorometilo)-lH-pirazol-5-il]carbonil}pirrolidin-3-il]oxi}-9H-purina; 4-{[3-{[8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidin-l-il]carbonil}-l-metilpirrolidin-2-ona; 8-(l-etii-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-({l-[(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)carbonil]pirrolidin-3-il}oxi)-9-metil-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-(piridin-4-ilcarbonilo)pirrolidin-3-¡l]oxi}-9H-pur¡na; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-¡l)-9-metil-6-({l-[(5-metiloisoxazol-4-il)carbonil]pirrolidin-3-il>oxi)-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-(p¡ridin-2-ilcarbonilo)pirrol¡din-3-il]oxi}-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)- 9-metil-6-({l-[(l-metil-lH-pirrol-2-il)carbon¡l]pirrolidin-3-il>oxi)-9H-purina; 6-({l-[(5-etiloisoxazol-4-il)carbonil]pirrolidin-3-il}oxi)-8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina; 8-( l-etil-5-metil-lH- p¡razol-4-il)-9-met¡l-6-({l-[(4-met¡lo¡soxazol-5-¡l)carbon¡l]p¡rrol¡d¡n-3-il}oxi)-9H-pur¡na; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-¡l)-6-{[l-(lH-¡midazo[1,2-b]p¡razol-7-¡lcarbon¡lo)p¡rrolid¡n-3-il]ox¡}-9-met¡l-9H-purina; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-({l-[(4-metil-1,3-oxazol-5-il)carbonil]pirrol¡din-3-¡l}oxi)-9H-purina; 8-(l-etil-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-9-metil-6-{[l-(lH-p¡razol-4-ilcarbon¡lo)pirrol¡d¡n-3-¡l]ox¡}-9H-purina; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-({l-[(l-met¡l-lH-¡midazol-5-il)carbon¡l]pirrol¡din-3-¡l}ox¡)-9H-pur¡na; 6-({l-[(3,5-d¡met¡loisoxazol-4-¡l)carbonil]pirrol¡d¡n-3-¡l}ox¡)-8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-¡l)-9-met¡l-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡i)-9-met¡l-6-({l-[(5-met¡l-lH-p¡razol-3-¡l)carbon¡l]pirrolid¡n-3-¡l}ox¡)-9H-pur¡na; 6-({l-[(3-terc-butil-1-met¡l-lH-pirazol-5-il)carbonil]pirrolidin-3-N}oxi)-8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-punna; 4-{[3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-punn-6-il]oxi}pirrolidin-l-il]carbonil}-l-(l-metiletilo)pirrolidin-2-ona; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-({l-[(l,3,5-trimet¡l-lH-p¡razol-4-¡l)carbon¡l]p¡rrol¡din-3-il}oxi)-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-¡l)-9-metil-6-({l-[(l,2,5-tr¡met¡l-lH-pirrol-3-il)carbon¡l]pirrol¡din-3-il}oxi)-9H-purina; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-({l-[(l-metíl-lH-pirazol-4-¡l)carbon¡l]pirrolidin-3-il}ox¡)-9H-pur¡na; 8-(l-etil-5-metil-lH-p¡razol-4-il)-9-metil-6-({l-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)carbon¡l]p¡rrolidin-3-¡l}ox¡)-9H-pur¡na; 2-(5-{[3-{[8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-p¡razol-4-il)-9-met¡r-9H-pur¡n-6-¡l]oxi}p¡rrol¡din-l-il]carbonil}-l,2,4-oxadiazol-3-¡l)propan-2-ol; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-6-{[l-(lH-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-2-¡lcarbonilo)p¡rrol¡d¡n-3-il]ox¡}-9H-purina; 6-{[l-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-d]tetrazol-5-ilcarbonilo)pirrolidin-3-il]oxi>-8-(l-etil-5-metil-lH-p¡razol-4-¡l)-9-met¡l-9H-purina; 6-{[l-(5;6-dihidro-4H-pirrolo[l,2-b]pirazol-2-ilcarbonilo)pirrol¡din-3-il]oxi}-8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina; 6-({l-[(2-etil-4-metil-l,3-oxazol-5-il)carbonil]pirrolidin-3-il}oxi)-8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-{[5-(l-metiletilo)isoxazol-4-il]carbonil}pirrolidin-3-il]oxi}-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-(l,3-oxazol-4-ilcarbonilo)pirroIidin-3-il]oxi}-9H-purina; l-(3-((9-etil-8-(6-metoxi-5-metilpir¡din-3-¡l)-9H-purin-6-¡l)ox¡)pirrolidin-l-il)propan-l-ona; l-(3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-met¡l-9H-purin-6-il)oxi)p¡rrolidin-l-il)etanona; l-(3-((8-( l-etil-5-metil-lH-pirazoi-4-il)-9-metil-9H-purin-6-¡l)oxi)pirrol¡din-l-il)-2-metilpropan-l-ona; l-(3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)oxi)pirrolid¡n-l-il)-2/2-d¡metilpropan-l-ona; l-(3-((9-etil-8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il)oxi)pirrolidin-l-il)propan-l-ona; l-(3-((8-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il)oxi)pirrolidin-l-il)propan-l-ona; l-(3-((8-(2-(terc-butilo)tiazol-5-il)-9-etil-9H-purin-6-il)oxi)pirrolidin-l-il)propan-l-ona; l-(3-((8-(2-(terc-butilo)tiazol-5-il)-9-metil-9H-purin-6-il)oxi)pirrolidin-l-il)propan-l-ona; l-(3-((9-ciclopropil-8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9H-pur¡n-6-il)oxi)pirrolidin-l-il)propan-l-ona; l-(3-((8-(lH-indazol-6-il)-9-metil-9H-purin-6-il)oxi)pirrolidin-l-il)propan-l-ona; l-(3-((9-metil-8-(6-(trifluorometilo)piridin-3-il)-9H-purin-6-il)oxi)pirrol¡din-l-il)propan-l-ona; l-(3-((9-metil-8-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-9H-purin-6-il)oxi)pirrolid¡n-l-il)propan-1-ona; l-(3-((8-(lH-indol-6-il)-9-metii-9H-purin-6-ii)oxi)pirrolidin-l-il)propan-l-ona; 1-(3-((8-(lH-indazol-5-¡l)-9-met¡l-9H-pur¡n-6-¡l)oxi)p¡rrol¡d¡n-1-il)propan-l-ona; l-(3-((8-(6-metox¡-5- (tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)-9-met¡l-9H-pur¡n-6-¡l)ox¡)pirrol¡d¡n-l-¡l)propan-l-ona; l-(3-((8-(lH-¡ndol-5-¡l)-9-metil-9H-purin-6-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-l-¡l)propan-l-ona; l-(3-((9-met¡l-8-(6-metilp¡r¡d¡n-3-il)-9H-pur¡n-6-¡l)oxi)p¡rrolidin-l-il)propan-l-ona; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-{[l-(etilsulfonilo)pirrol¡d¡n-3-¡l]ox¡}-9-metil-9H-purina; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazol-4-¡l)-9-met¡l-6-({l-[(l-met¡let¡lo)sulfonilo]p¡rrol¡d¡n-3-¡l}oxi)-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-p¡razol-4-il)-9-metil-6-({l- [(trifluoromet¡lo)sulfon¡lo]pirrol¡d¡n-3-il}ox¡)-9H-pur¡na; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-p¡razol-4-¡l)-9-metil-6-{[l-(fenilsulfonilo)p¡rrolid¡n-3-¡l]ox¡}-9H-purina; 8-( l-et¡l-5-met¡l-lH-p¡razol-4-il)-9-met¡I-6-({l-[( 1-metil-lH-¡m¡dazol-4-¡l)sulfon¡lo]p¡rrolídin-3-íl}oxi)-9H-purína; 8-(l-et¡l-5-metil-ll-l-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-(naftalen-2-¡lsulfon¡lo)pirrol¡din-3-¡l]ox¡}-9H-purina; 6-{[l-(b¡fenil-4-¡lsulfonilo)pirrolidin-3-il]ox¡}-8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-¡l)-9-met¡l-9H-pur¡na; N-ciclohex¡l-3-{[8-(l-et¡l-5-metil-lH-p¡razol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-¡l]ox¡}p¡rrol¡d¡na-l-carboxam¡da; 3-{[8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazol-4-¡l)-9-met¡l-9H-purin-6-il]ox¡}-N-(3-metilofen¡l)pirrol¡d¡na-l-carboxam¡da; 3-{[8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-met¡l-9H-pur¡n-6-il]ox¡>-N-(l-metilet¡lo)p¡rrol¡d¡na-l-carboxam¡da; 3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-p¡razol-4-il)-9-met¡l-9H-purin-6-¡l]oxi}-N-(l,1,3,3-tetramet¡lobutil)p¡rrol¡dina-l-carboxam¡da; 3-{[8-(l-etil-5-meti!-lH-p¡razol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]ox¡}-N-[(lR)-l-fen¡let¡lo]pirrol¡dina-l-ca rboxamida; etilo N-{[3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-p¡razol-4-il)-9-metil-9H-pur¡n-6-il]oxi}pirrolid¡n-l-il]carbonil}alan¡nato; N-etil-3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)oxi)pirrolidina-l-carboxamida; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-(l-feniletilo)p¡rrol¡d¡n-3-il]ox¡}-9H-purina; 6-{[l- (ciclohexilmetil)pirrolidin-3-¡l]oxi>-8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina;4-{[3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-pur¡n-6-¡l]oxi>pirrolidin-l-il]metilo}-N,N-dimetilanilina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-(lH-p¡rrol-2-ilmetilo)pirrolidin-3-il]oxi}-9H-purina; 8-( l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-pirimidin-2-ilpirrolidin-3-il]oxi}-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-¡l)-9-metil-6-{[l-(6-metilot¡eno[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolid¡n-3-il]oxi}-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-¡l)-9-metil-6-{[l-tieno[3,2-c]piridin-4-ilpirrolidin-3-il]oxi}-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-tieno[3,2-d]pirim¡d¡n-4-ilpirrolidin-3-il]oxi}-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-met¡l-6-({l-[4-(trifluoromet¡lo)p¡ridin-2-il]pirrolidin-3-il}oxi)-9H-purina; 8-[3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-p¡razol-4-¡l)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidin-l-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-piridin-2-¡lpirrolid¡n-3-il]oxi}-9H-purina; l-[3-{[8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-¡l]oxi}pirrolidin-l-il]ftalazina; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-({l-[6-(4-metiI-lH-pirazol-l-il)pirim¡din-4-il]pirrolidin-3-il}oxi)-9H-purina; 8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-{[l-(4-furan-2-ilpirimidin-2-il)pirrolid¡n-3-il]oxi}-9-met¡l-9H-purina; 8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l-(6-metilpirazin- 2-il)pirrolidin-3-il]oxi>-9H-purina; 6-{[l-(5,6-dimetilotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)p¡rrolidin-3-il]ox¡}-8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina; 8-(l-et¡l-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-{[l- tieno[2,3-d]pir¡m¡din-4-¡lpirrol¡d¡n-3-¡l]oxi}-9H-purina; 4-[3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-pur¡n-6-il]oxi}pirrolid¡n-1-¡l]-l-met¡l-lH-pirazolo[3,4-d]pir¡mid¡na; 8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazol-4-¡l)-9-metil-6-({l-[6-(lH-p¡razol-l-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il]pirrol¡din-3-il}oxi)-9H-purina; (3-((8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazol-4-¡l)-9-metil-9H-pur¡n-6-il)ox¡)c¡clopent¡l)(morfolino)metanona; [3-{[8-(l-etil-5-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-9-metil-9H-purin-6-¡l]ox¡>ciclopent¡l]carbamato de tere-butilo; [3-{[8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-met¡l-9H-purin-6-il]oxi}ciclopentil]carbamato de tere-butilo; N-[3-{[8-(l-etil-5-metii-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-¡l]oxi}ciclopentil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; l-[3-{[8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]oxi}ciclopentil]-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-¡l)-9-met¡l-9H-purin-6-il)tio)pirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo; 3-((8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)sulfonilo)pirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo; (3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)tio)pirrolidin-l-il)(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metanona; l-(3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)tio)pirrolidin-l-il)propan-l-ona; (3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)sulfonilo)pirrolidin-l-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona; l-(3-((8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)sulfonilo)pirrolidin-l-il)propan-l-ona; ciclopropil(3-((8-(l-etii-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)tio)pirrolidin-l-il)metanona; 3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)tio)pirrolidina-l-carboxilato de etilo; 3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)tio)pirrolidina-l-carboxilato de isobutilo; (3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)tio)p¡rrolidin-l-il)(l-metil-lH-pirazol-3-il)metanona; (3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-punn-6-il)tio)pirrolidin-l-il)(2-metilooxazol-4-il)metanona; 8-(l-etil-5-metii-lH-pirazol-4-il)-9-metil-6-((l-(pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)tio)-9H-purina; 4-(3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)tio)pirrolidin-l-il)tieno[2,3-d]pirimidina; 3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)metilo)p¡rrolidina-l-carboxilato de tere-butilo; (3-((8-(l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il).-9-metil-9H-purin-6-¡l)metilo)p¡rrolidin-l-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona; l-(3-((8-(l-etil-5-metii-lH-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)metilo)pirrolidin-l-il)propan-l-ona; 3-{[9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato de etilo; 3-{[9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]oxi>- 4-fluoropirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo; 3-etiI-4-{[9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato de bencilo; 3-{[9-etil-8-(2-metilp¡rimidin-5-il)-9H-purin-6-il]oxi}-4-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo; 4-{[9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]oxi>-3,3-difluoropirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo; terc-butil-3-{[9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-pur¡n-6-il]oxi}-2-metilpirrolidina-l-carboxilato; 2-(dimetilamino)etil-3-{[9-etii-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-iI]oxi}pirrolidina-l-carboxilato; 2-(dimetilamino)propil-3-{[9-etiI-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]ox¡}pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-({8-[6-(difluorometoxi)piridin-3-il]-9-etil-9H-purin-6-il>oxi)pirrolidina-l-carboxilato; 6-{[-l-(ciclopropilcarbonilo)-2-metilpirrol¡din-3-il]ox¡>-9-etil-8-(2-met¡lpirimidin-5-il)-9H-purina; 6-{[l-(ciclopropilcarbonilo)-4,4-difluoropirrolidin-3-il]oxi}-9-etil-8-(2- met¡lpir¡midin-5-¡l)-9H-purina; l-(c¡clopropilcarbon¡lo)-4-{[9-etil-8-(2-met¡lp¡rimid¡n-5-il)-9H-purin-6-¡l]ox¡>pirrol¡d¡n-3-ol; 2-{[(3S)-3-{[9-et¡l-8-(2-metilp¡rimid¡n-5-¡l)-9H-pur¡n-6-¡l]oxi}pirrolid¡n-1-il]carbon¡l}cidopentanam¡na; 6-{[l-(azet¡d¡n-3-ilcarbonilo)p¡rrol¡d¡n-3-il]ox¡>-9-et¡l-8-(2-metilpir¡mid¡n-5-il)-9H-purina; 2-{[3-{[9-etil-8-(2-met¡lpir¡mid¡n-5-il)-9H-pur¡n-6-il]oxi}pirrol¡d¡n-l- ¡l]carbon¡l)cidopentanam¡na; 6-({l-[-l-azab¡ddo[2.2.1]hept-3-¡lcarbonil]pirrolid¡n-3-il>ox¡)-9-et¡l-8-(2-metilpir¡m¡d¡n-5-¡l)-9H-purina; 6-{[l-(ddobut¡lcarbon¡lo)pirrolid¡n-3-¡l]ox¡}-8-(l-etil-5-met¡l-1H-p¡razol- 4-¡l)-9-met¡l-9H-pur¡na; 6-({l-[(3,3-d¡fluoroddobut¡l)carbon¡l]pirrol¡din-3-il}ox¡)-8-(l-etil-5-met¡l-lH-pirazol-4-il)-9-met¡l-9H-pur¡na; 6-{[l-(ddopropilcarbon¡lo)pirrolid¡n-3-¡l]ox¡}-9-etil-8-(2-met¡lp¡rimid¡n- 5-¡l)-9H-purina; 9-etN-6-({l-[(2-metilocidopropil)carbonn]pirrolidin-3-il>oxi)-8-(2-metilpirimidin-5-N)- 9H-pur¡na; 9-etil-6-({l-[(l-met¡l-lH-pirazol-3-¡l)carbon¡l]p¡rrolid¡n-3-¡l}oxi)-8-(2-metilp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-9H-pur¡na; 6-({l'[biddo[2.2.1]hept-2-ilcarbon¡l]p¡rrolid¡n-3-il}ox¡)-9-et¡l-8-(2-metilp¡r¡mid¡n-5-il)-9H-purina; l-[3-{[9-et¡l-8-(2-met¡lp¡r¡m¡din-5-il)-9H-pur¡n-6-il]ox¡}p¡rrol¡d¡n-l-il]-3-met¡l-l-oxobutan-2-amina; l-{[3-{[9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]oxi}pirrolidin-l-il]carbonil}ddobutanamina; 9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-6-{[l-(tetrahidrofuran-3-ilcarbonilo)pirrolidin-3-il]oxi>-9H-purina; 4-[3-{[9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]oxi}pirroiidin-l-il]-2-met¡l-4-oxobutan-2-amina; 6-{[l-(dclopropilcarbonilo)-4-metoxipirrolidin-3-il]oxi>-9-etil-8-(2-metilpir¡midin-5-il)-9H-purina; 9-etil-6-{[l-(3-metilobut-2-enoil)p¡rrolidin-3-¡l]oxi}-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purina; 9-etil-6-({l-[(-metiloddobutil)carbonil]pirrolid¡n-3-¡l}oxi)-8-(2-metilp¡rimidin-5-il)-9H-pur¡na; 6-({l-[(2,3-dimetiloddopropil)carbonil]pirrolidin-3-il}oxi)-9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purina; 9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-6-{[esp¡ro[2.4]hept-l-ilcarbonilo)p¡rrolid¡n-3-il]oxi)-9H-purina; 6-{[l-{[2-(difluorometilo)ddopropil]carbonil}pirrolidin-3-il]ox¡}-9-etil-8-(2-metilpir¡midin-5-il)-9H-pur¡na; 6-({l-[(2,2-dimetiloddopropil)carbonil]pirrolid¡n-3-il}ox¡)-9-etil-8-(2-metilp¡rimidin-5-il)-9H-purina; 9-etil-6-({l-[(3-metiloddobutil)carbonil]pirrolidin-3-¡l}ox¡)-8-(2-metilpirimid¡n-5-il)-9H-purina; {[(3S)-3-{[9-etil-8-(2-metilpirim¡din-5-il)-9H-purin-6- ¡l]oxi}pirrolidin-l-il]carbonil}ddopropil)metanol; 9-etil-6-{[l-{[2- (fluorometilo)cidopropil]carbon¡l}pirrolidin-3-il]oxi>-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purina; 9-etil-6-({(3S)-l-[(2-fluorociclopropil)carbonil]pirrolidin-3-il}oxi)-8-(2-metilp¡rimidin-5-il)-9H-purina; 9-etil-8-(2-met¡lpirimidin-5-il)-6-{[l-(1,3-oxazol-4-ilcarbonilo)pirrolidin-3-il]oxi>-9H-purina; 6-{[l- (ciclopropilcarbonilo)-4-fluoropirrolidin-3-il]oxi}-9-et¡l-8-(2-metilpirimid¡n-5-il)-9H-purina; ciclopropil(2-((9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-¡l)-9H-purin-6-il)oxi)-7-azabiddo[2.2.1]heptan-7-il)metanona; 6-{[l-(ddopropilcarbon¡lo)-3-metilpirrolidin-3-il]oxi>-9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purina; 6-{[l- (ddopropilcarbonilo)pirrolid¡n-3-¡l]ox¡>-9-etil-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-9H-purina; 6-{[l- (dclopropilcarbonilo)pirrolidin-3-il]oxi}-9-etil-8-(6-metoxipiridin-3-il)-9H-purina; 6-{[l- (ddopropilcarbonilo)pirrolidin-3-¡l]oxi>-9-etil-8-(2-metoxipiridin-4-il)-9H-pur¡na; 6-{[l- (ciclopropilcarbonilo)pirrolidin-3-il]oxi>- g-etil-S-fe-CtrifluorometiloJpiridin-S-iij-gH-purina; 6-{[l- (c¡clopropilcarbon¡lo)pirrol¡d¡n-3-¡l]ox¡}-9-etil-8-[4-(trifluoromet¡lo)fenil]-9H-pur¡na; 6-{[l- (c¡clopropilcarbonilo)pirrol¡d¡n-3-¡l]ox¡}-8-[6-(d¡fluorometox¡)pir¡din-3-¡[]-9-et¡l-9H-pur¡na; 3-fluoro-5-(9-metN-6-{[l-propano¡lpirrolidin-3-¡l]ox¡}-9H-pur¡n-8-¡l)fenol; 9-metil-8-(3-metil-1H-p¡razolo[3,4-b]pirid¡n-5-il)-6-{[l-propanoilpirrol¡d¡n-3-¡l]ox¡}-9H-purina; 9-metil-8-(l-fen¡l-lH-pirazol-4-¡l)-6-{[l-propano¡lp¡rrol¡din-3-il]oxi}-9H-pur¡na; 9-metil-8-(5-met¡l-1-fen¡l-lH-pirazol-4-il)-6-{[l-propanoilp¡rrol¡din-3-¡l]oxi}-9H-pur¡na; 8-(l-etil-5-met¡l-lH-p¡razol-4-il)-6-{[l-propano¡lpirrolidin-3-¡l]oxi}-9H-pur¡na; N-[3-fluoro-5-(9-met¡l-6-{[(3S)-l-propano¡lpirrolid¡n-3-¡l]ox¡}-9H-pur¡n-8- ¡l)fenil]metanesulfonam¡da; 5-(9-met¡l-6-{[l-propano¡ipirrol¡din-3-il]ox¡>-9H-purin-8-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na; 8-(l-terc-but¡l-lH-p¡razol-4-il)-9-met¡l-6-{[l-propano¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]ox¡>-9H-purina; 8-(6-dorop¡r¡d¡n-3-¡l)-9-met¡l-6-{[l-propano¡lpirrolidin-3-il]ox¡}-9H-pur¡na; 8-(l-etil-5-met¡l-lH-p¡razol-4-il)-6-{[l-propano¡lp¡rrol¡din-3-¡l]oxi>-9-prop¡l-9H-purina; 8-(2-met¡lpir¡midin-5-¡l)-6-{[l-propanoilp¡rrol¡d¡n-3-¡l]oxi}-9-propil-9H-pur¡na; 9-met¡l-8-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-6-{[l-propano¡lpirrol¡d¡n-3-il]ox¡}-9H-purina; 9-(2,2-d¡fluoroet¡l)-8-(l-et¡l-5-metil-lH-pirazol-4-¡l)-6-{[l-propanoilp¡rrol¡din-3-il]ox¡}-9H-purina; 8-(5,6-dihidro-4H-p¡rrolo[1,2-b]p¡razol-3-il)-9-metil-6-{[l-prppano¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]oxi}-9H-purina; 6-{[l-(c¡dopropilcarbon¡lo)pirrolid¡n-3-¡l]ox¡}-9-etil-8-(5-metil-l-fenil-lH-p¡razol-4-¡l)-9H-purina; 6-{[l-(cicloprop¡lcarbonilo)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]ox¡}-9-et¡l-8-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-pur¡na; 6-{[l-(c¡cloprop¡lcarbon¡lo)p¡rrolid¡n-3-¡l]oxi}-9-et¡l-8-(lH-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡l)-9H-pur¡na; 6-{[l-(c¡cloprop¡lcarbon¡lo)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]oxi}-9-et¡l-8-[6-metox¡-5-(tr¡fluoromet¡lo)pirid¡n-3-¡l]-9H-purina; 6- {[l-(cicloprop¡lcarbon¡lo)p¡rrol¡d¡n-3-il]oxi}-9-etil-8-(2-metox¡pirim¡d¡n-5-il)-9H-pur¡na; 8-(5-cloro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)-6-{[l-(ciclopropilcarbon¡lo)pirrolidin-3-il]ox¡>-9-et¡l-9H-pur¡na; 6-{[l- (c¡clopropilcarbonilo)pirrolid¡n-3-il]ox¡}-8-(2,4-d¡met¡lpir¡midin-5-¡l)-9-etil-9H-pur¡na; 6-{[l- (ddoprop¡lcarbonilo)p¡rrol¡d¡n-3-il]ox¡}-9-et¡l-8-(5-fIuoro-6-met¡lpiridin-3-il)-9H-pur¡na; 8-yodo-9-metil-6-{[l-propanoilp¡rrolid¡n-3-il]ox¡}-9H-purina; 8-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9-met¡l-6-{[l-propano¡lp¡rrolid¡n-3-il]oxi)-9H-purina; 8-(6-metox¡pirid¡n-3-il)-9-met¡l-6-{[l-propanoilpirrol¡d¡n-3-il]ox¡}-9H-pur¡na; 8-(5-fluoro-6-metoxip¡r¡d¡n-3-il)-9-met¡l-6-{[l-propanoilpirrol¡d¡n-3-il]ox¡}-9H-purina; 8-[4-metox¡-3-(trifluoromet¡lo)fenil]-9-met¡l-6-{[l-propano¡lp¡rrol¡d¡n-3-il]ox¡}-9H-purina; 8-(4-metoxi-3-met¡lofen¡l)-9-metil-6-{[l-propanoilpirrol¡d¡n-3-¡l]ox¡)-9H-pur¡na; 2-metox¡-5-(9-met¡l-6-{[l-propano¡lpirrolid¡n-3-¡l]ox¡}-9H-pur¡n-8-il)p¡r¡d¡na-3-carbonitr¡io; N-[2-metoxi-5-(9-metil-6-{[l-propano¡lpirrol¡d¡n-3-il]ox¡}-9H-pur¡n-8-il)p¡r¡d¡n-3-¡l]metanosulfonam¡da; 9-metil-8-[4- (met¡losulfon¡lo)fenil]-6-{[l-propanoilp¡rrol¡din-3-il]oxi>-9H-pur¡na; 9-metil-6-{[l-propano¡lp¡rrol¡din-3-¡l]ox¡}-8-(4,5 6,7-tetrah¡drop¡razolo[1,5-a]pir¡d¡n-3-¡l)-9H-pur¡na; N-[5-(6-{[l- (ddoprop¡lcarbon¡lo)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]ox¡>-9-et¡l-9H-pur¡n-8-¡l)-2-metox¡pirid¡ri-3-il]metanosulfonam¡da; 5-(6-{[l-(ddoprop¡lcarbonilo)p¡rrolid¡n-3-¡l]ox¡}-9-et¡l-9H-pur¡n-8-il)-2-metox¡p¡rid¡na-3-carbon¡tr¡lo; 6-{[l-(ddoprop¡lcarbon¡lo)pirrol¡din-3-il]ox¡>-9-etil-8-[2-(tr¡fluorometilo)pir¡m¡d¡n-5-¡l]-9H-pur¡na; 5-(6-{[l-(ddopropilcarbon¡lo)pirrolidin-3-¡l]ox¡}-9-et¡l-9H-pur¡n-8-¡l)-3-(tr¡fluoromet¡lo)pir¡din-2-am¡na; 5- (6-{[l-(c¡clopropilcarbon¡lo)p¡rrolid¡n-3-¡l]oxi}-9-et¡l-9H-purin-8-¡l)-N,N-d¡met¡lp¡rim¡din-2-am¡na; 6- {[l-(cicloprop¡lcarbon¡lo)-4-et¡lp¡rrolid¡n-3-il]ox¡}-9-etil-8-(2-metiip nmidin-5-il)-9H-pur¡na; 6-{[l-(c¡clopropilcarbon¡lo)pirrol¡d¡n-3-¡l]ox¡}-9-etil-8-(5-metoxip¡r¡din-2- l)-9H-pur¡na; 6-{[l-(cicloprop¡lcarbon¡lo)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]oxi}-9-etil-8-(6-metox¡-5-met¡lp r¡din-3-il)-9H-pur¡na; 9-etil-8-(6-metox¡pirid¡n-3-¡l)-6-{[l-(2-metilpropanoil)p¡rrolid¡n-3-¡l]ox¡}-9H-pur¡na; 6-({l-[(3,3-d¡fluoroc¡clobuti!)carbon¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l}ox¡)-9-et¡l-8-(6-metox¡p¡rid¡n-3-il)-9H-pur¡na; 9-etil-8-(6-metoxipirid¡n-3-¡l)-6-{[l-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilcarbon¡lo)p¡rrolidin-3-il]ox¡>-9H-pur¡na; 6-{[l-(ciclopropilcarbon¡lo)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]oxi}-9-et¡l-8-(5-fluoro-6-metox¡pirid¡n-3-¡l)-9H-pur¡na; 9-et¡l-8-(5-fluoro-6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-6-{[l-(2-met¡lpropano¡l)p¡rrolid¡n-3-il]ox¡}-9H-pur¡na; 6-({l-[(3,3-difluoroc¡clobut¡l)carbonil]pirrol¡din-3-¡l}ox¡)-9-etil-8-(5-fluoro-6-metoxip¡r¡d¡n-3-il)-9H-pur¡na; 9-et¡l-8-(5-fluoro-6-metoxip¡r¡d¡n-3-¡l)-6-{[l-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lcarbon¡lo)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]ox¡>-9H-purina; 9-etil-8-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-¡l)-6-({l-[(l-metil-1H-pirazol-3-¡I)carbonil]p¡rrolid¡n-3-¡l}oxi)-9H-purina; 9-et¡l-8-(5-fluoro-6-metox!p¡rid¡n-3-íl)-6-({l-[(l-metíl-lH-¡midazol-5-il)carbonil]pirroIídin-3-il}ox¡)-9H-pur¡na; 6-{[l-(cicloprop¡lcarbon¡lo)p¡rrol¡din-3-¡l]ox¡>-9-etil-8-(4, 5,6,7-tetrah¡dropirazolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-il)-9H-purina; 9-etil-6-{[l-(2-metilpropano¡l)p¡rrol¡din-3-¡l]ox¡}-8-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]piridin-3-il)-9H-purina; (3-((9-et¡l-8-( l-etil-5-met¡l-lH-p¡razol-4-il)-9H-pur¡n-6-¡l)oxi)p¡rrolidin-1-¡l)(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metanona; 6-{[l-(c¡clopropilcarbonilo)-4,4-d¡metilp¡rrol¡din-3-¡l]oxi}-9-et¡l-8-(2-met¡lpir¡m¡d¡n-5-il)-9H-pur¡na; 6-{[5-(ciclopropilcarbonilo)-5-azasp¡ro[2.4]hept-7-il]ox¡}-9-et¡l-8-(2-metilp¡rim¡din-5-¡l)-9H-purina; 6-{[l-(ciclopropilcarbon¡lo)-4-metilp¡rrol¡din-3-il]oxi>- 9-et¡l-8-(2-met¡ipir¡m¡din-5-M)-9H-purina; ciclopropil([3-(difluorometilo)-4-((9-etil-8-(2-met¡lpirim¡d¡n-5-il)-9H-pur¡n-6-il)oxi)pirrol¡d¡n-l-¡l)metanona; cidopropil(3-((9-et¡l-8-(2-metilp¡r¡mid¡n-5-¡l)-9H-pur¡n-6-il)oxi)-4-(fluoromet¡lo)p¡rrolid¡n-l-¡I)metanona; 9-etil-6-((l- (et¡losu!fon¡lo)pirrolidin-3-¡l)oxí)-8-(2-metilpir¡midin-5-il)-9H-pur¡na; N-etil-3-{[9-et¡l-8-(2-metilp¡rim¡d¡n-5-¡l)-9H-pur¡n-6-¡l]oxi}p¡rrol¡d¡na-l-carboxam¡da; N-et¡l-3-{[9-etil-8-(2-metilpir¡midin-5-¡l)-9H-pur¡n-6-il]ox¡>-N-met¡lp¡rrol¡dina-l-carboxam¡da; N-ddopropil-3-{[9-et¡l-8-(2-metilp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-9H-pur¡n-6-il]oxi>-N-metilpirrol¡d¡na-l-carboxam¡da; 6-{[l-(azet¡d¡n-l-¡lcarbon¡lo)p¡rrol¡din-3-N]ox¡}-9-et¡l-8-(2-metilpir¡m¡din-5-il)-9H-purina; 4-{[9-et¡l-8-(2-met¡lpir¡midin-5-¡l)-9H-pur¡n-6-¡l]ox¡}-N-met¡l-N-fenilp¡per¡d¡na-l-carboxam¡da; 9-et¡l-6-({l-[(3-metox¡azetidin-l-¡l)carbonil]pirrol¡din-3-il>ox¡)-8-(2-metilpirim¡d¡n-5-¡l)-9H-purina; 6-({l-[(3,3-d¡fluoroazetid¡n-l-¡l)carbon¡l]pirrol¡din-3-il}ox¡)-9-etil-8-(2-met¡lpir¡m¡d¡n-5-il)-9H-purina; 9-etil-6-({(3S)-l-[(metilazet¡din-l-il)carbon¡l]p¡rrolidin-3-il)ox¡)-8-(2-met¡lpir¡m¡d¡n-5-¡l)-9H-pur¡na; 3-{[9-et¡l-8-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-9H-purin-6-¡l]oxi}-N-metil-N-fen¡lpirrolid¡na-l-carboxam¡da; (l-{[3-{[9-et¡l-8-(2-met¡lp¡rimidin-5-¡l)-9H-purin-6-¡l]oxi}pirrol¡din-l-il]carbonil}pirrol¡d¡n-3-¡l)metanol; 6-({l-[(3,3-dimet¡lp¡rrol¡din-l-¡l)carbon¡l]pirrol¡din-3-il}ox¡)-9-et¡l-8-(2-met¡lp¡r¡mid¡n-5-¡l)-9H-pur¡na; l-{[3-{[9-etil-8-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-9H-purin-6-il]ox¡}p¡rrol¡d¡n-l-¡l]carbon¡l}-3-metilp¡rrol¡d¡n-3-ol; 9-etil-6-({l-[(3-metoxi-3-met¡lazetidin-l-¡l)carbon¡l]p¡rrol¡d¡n-3- ¡l}ox¡)-8-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-il)-9H-purina; 6-{[l-(3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-ilcarbonilo)pirrolid¡n-3-¡l]ox¡}-9-etil-8-(2-met¡lp¡rim¡din-5-il)-9H-pur¡na; 9-et¡l-8-(2-met¡lp¡rimid¡n-5-il)-6-{[l-(p¡per¡d¡n-1-ilcarbonilo)p¡rrolid¡n-3-¡l]oxi}-9H-pur¡na; 6-({l-[(7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-7-ilcarbonil]p¡rrol¡d¡n-3-¡l}ox¡)-9-etil-8-(2-metilp¡rimidin-5-¡l)-9H-pur¡na; l-{[3-{[9-et¡l-8-(2-met¡lpirim¡d¡n-5-N)-9H-pur¡n-6-¡l]oxi}pirroi¡din-l-il]carbon¡l}azet¡d¡n-3-ol; 6-({l-[(3,3-difluoropirrolidin-l-il)carbonil]pirrolidin-3-il}oxi)-9-et¡l-8-(2-metilp¡r¡mid¡n-5-¡l)-9H-pur¡na; 9-et¡l-6-({l-[(3-fluoroazet¡din-l-¡l)carbonil]p¡rrol¡d¡n-3-¡!}ox¡)-8-(2-met¡lp¡r¡midin-5-il)-9H-pur¡na; (3-((9-et¡l-8-(6-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)-9H-pur¡n-6- ¡l)oxi)p¡rroI¡d¡n-l-il)(3-metox¡azetid¡n-l-¡l)metanona; 8-(l-etil-5-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-9-met¡l-6-((l-prop¡lp¡rrol¡din-3-il)ox¡)-9H-purina; 6-((l-bencil-4,4-d¡metilp¡rrol¡d¡n-3-¡l)oxi)-9-et¡l-8-(2-metilp¡r¡m¡d¡n-5-il)-9H-pur¡na; 9-et¡l-6-{[l-(2-met¡lofen¡l)p¡rrolidin-3-¡l]ox¡}-8-(2-met¡lpir¡m¡d¡n-5-il)-9H-pur¡na; 9-etil-8-(2-metilpir¡m¡d¡n-5-¡l)-6-{[l-p¡rid¡n-2-¡lp¡rrolid¡n-3-¡l]ox¡}-9H-purina; 9-et¡l-6-{[l-(4-metilp¡r¡din-2- ¡l)pirrolidin-3-¡l]ox¡>-8-(2-met¡lp¡rim¡d¡n-5-¡l)-9H-purina; 9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-¡I)-6-{[l-fenilp¡rrol¡din-3-¡l]ox¡}-9H-pur¡na; 9-et¡l-6-{[l-(4-fluorofen¡l)p¡rrol¡din-3-¡l]ox¡}-8-(2-met¡lp¡rim¡din-5-¡l)-9H-pur¡na; 9-etil-6-{[l-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]oxi}-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purina; 9-etil-8-(2-met¡lp¡rim¡d¡n-5-il)-6-{[l-(1,3-t¡azol-2-¡l)pirrolid¡n-3-¡l]ox¡>-9H-pur¡na; 9-et¡l-8-(2-metilp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-6-{[l-p¡r¡midin-5-¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]ox¡}-9H-purina; 9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-¡I)-6-{[l-pir¡d¡n-3-¡lpirrolidin-3-¡l]ox¡}-9H-pur¡na; 6-{[l-(1,2-benc¡soxazol-6-il)pirrol¡d¡n-3-il]ox¡}-9-et¡l-8-(2-met¡Ipir¡mid¡n-5-il)-9H-purina; 9-etil-8-(2-met¡lp¡rim¡d¡n-5-il)-6-{[l-p¡raz¡n-2-ilp¡rrol¡din-3-¡l]ox¡}-9H-pur¡na; 9-etil-8-(2-met¡lpir¡m¡d¡n-5-¡l)-6-{[l-pirid¡n-2-¡lp¡peridin-3-il]oxi}-9H-pur¡na; (3-{[9-et¡l-8-(2-met¡lpir¡mid¡n-5-¡l)-9H-purin-6-¡l]oxi}ddobut¡l)carbamato de tere-butilo; N-(4-{[9-etil-8-(2-metilpir¡m¡din-5-il)-9H-purin-6-il]oxi}ddohexil)propanamida; N-(4-{[9-et¡l-8-(2-metilpirimidin-5-¡l)-9H-purin-6-il]oxi}ddohexil) ddopropanocarboxamida; N-(3-{[9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]oxi>ddopentil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(3-{[9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]oxi)ddobutil)etanosulfonamida; 8-(2,3-dimetilofenoxi)-9-metil-6-{[l-propanoilpirrolidin-3-¡l].oxi}-9H-purina; 8-(3-fluoro-5-metoxifenoxi)-9-metil-6-{[l-propanoilpirrol¡din-3-il]oxi}-9H-purina; 9-metil-8-[(2-metilpirimidin-5-il)oxi]-6-{[l-propanoitpirrolidin-3-¡l]oxi>-9H-purina; 8-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)-9-metil-6-{[l-propano¡lpirrolidin-3-il]oxi>-9H-purina; terc-butil-3-({9-etil-8-[metilo(2-metilpropil)amino]-9H-purin-6-il>oxi)pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-({9-etil-8-[(2-hidroxietilo)(metilo)amino]-9H-purin-6-il}ox¡)pirroIldina-l-carboxilato; terc-butil-3-({9-etil-8-[3-(metilosulfonilo)pirrolidin-l-¡l]-9H-purin-6-il}oxi)pirrolidina-l-carboxilato; terc-butil-3-{[9-etil-8-(4-metilpiperidin-l-¡l)-9H-purin-6- ¡l]oxi}p¡rrol¡d¡na-l-carboxilato; terc-butil-3-{[9-etil-8-(4-fenilpiperidin-l-il)-9H-purin-6- ¡l]ox¡}p¡rrol¡d¡na-l-carbox¡lato; terc-butil-3-({9-etil-8-[(2-metoxietilo)(metilo)amino]-9H-purin-6- ¡l}ox¡)pirrol¡d¡na-l-carbox¡lato; terc-but¡l-3-({9-etil-8-[metilo(l-metiletilo)amino]-9H-purin-6-il>oxi)p¡rrol¡d¡na-l-carbox¡lato; terc-butil-3-{[9-etii-8-(3-metilpirrolidin-l-il)-9H-purin-6-il]oxi}p¡rrolidina-l-Carboxilato; 8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-9-etil-6-{[l-propanoilpirroIidin-3-il]ox¡}- 9H-purina; 8-ciclopropil-9-met¡l-6-{[l-propano¡lpirrol¡d¡n-3-N]ox¡}-9H-pur¡na; 9-etil-8-(2-metilpropil)-6-{[l-propanoilp¡rrol¡din-3-il]oxi}-9H-pur¡na; 9-metil-8-(2-metilpropil)-6-{[l-propanoilpirrolidln-3-il]oxi}-9H-pur¡na; 8-(difluoromet¡lo)-9-et¡l-6-{[l-propano¡lpirrolidin-3-¡l]oxi}-9H-pur¡na; 9-etil-6-{[l-propano¡lpirrol¡d¡n-3-¡l]ox¡}-8-(trifluorometilo)-9H-purina; 9-metil-6-{[l-propanoilpirrolidin-3-il]oxi}-8-(trifluoromet¡lo)-9H-pur¡na; terc-butil-3-({9-etil-8-[(2,2,2-trifluoroetilo)carbamoil]-9H-purin-6- ¡l}oxi)p¡rrolidina-1-carbox¡lato; 9-et¡l-6-((l-(3-metox¡azet¡d¡na-l-carbon¡lo)p¡rrol¡d¡n-3-il)oxi)-N-(2,2,2-tr¡fluoroetilo)-9H-purina-8-carboxamida; terc-butil-3-({8-[(c¡cloprop¡lmet¡lo)carbamoil]-9-et¡l-9H-pur¡n-6-il}oxi)pirrol¡d¡na-l-carboxilato; terc-butil-3-{[8-(ciclohexilca rbamo¡l)-9-et¡l-9H-purin-6-il]ox¡}p¡rrol¡dina-l-carboxilato; y terc-but¡l-3-{[9-et¡l-8-(et¡locarbamo¡l)-9H-pur¡n-6-¡l]ox¡}p¡rrolid¡na-l-carboxilato. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque K es un enlace. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque L es O. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque L se selecciona de S y S02. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque L es CH2. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque A se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, ciclobutilo, ciclohexilo, azaespiro[2.4]hept-2-ilo, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, azetidinilo, y ciclopentilo. En una variante de esta modalidad, A es seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, ciclobutilo, ciclohexilo, azaespiro [2.4]heptilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo y ciclopentilo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 se selecciona de: ciclopropilo, ¡sobutilo, 2-metilpropilo, metilo, etilo, yodo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, etoxicarbonilo, ciclohexilo, fenilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, ciclobutilo, hidrógeno, 1H-pirazolo[3,4-b]p¡ridinil], pirrolo[2,3-b]piridinilo, bencimidazolilo, morfolinilo, 4, 5,6,7, -tetrahidropirazolo[l,5-a]piridinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, en donde R2 es sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 R3 seleccionados independientemente. 9.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. 10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque comprende uno o más agentes terapéuticos diferentes. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, para usarse en el tratamiento de una enfermedad mediada con PI3K-delta. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, para usarse en el tratamiento de una condición en un mamífero que puede ser mejorada por la inhibición selectiva de PI3K-delta, en donde la condición es seleccionada de: artritis, asma y enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades autoinmunes o trastornos y cáncer 13.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde dicha condición es artritis. 14.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicha condición se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriásica y artritis juvenil. 15.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde dicha condición es asma o enfermedades pulmonares obstructivas. 16.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 15, en donde dicha condición se selecciona de: asma crónica, asma tardío, hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquitis, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseco, asma extrínseca, asma por polvo, obstrucción de las vías respiratorias recurrentes y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y enfisema. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento del asma en un mamífero. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de la artritis en un mamífero. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento del cáncer en un mamífero. 20.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada con PI3K-delta. 21.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición en un mamífero que puede ser mejorada por la inhibición selectiva de PI3K-delta, en donde la condición es seleccionada de: artritis, asma y enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades autoinmunes o trastornos y cáncer 22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21, en donde dicha condición es artritis. 23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde dicha condición se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriásica y artritis juvenil. 24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21, en donde dicha condición es asma o enfermedades pulmonares obstructivas. 25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde dicha condición se selecciona de: asma crónica, asma tardío, hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquitis, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseco, asma extrínseca, asma por polvo, obstrucción de las vías respiratorias recurrentes y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y enfisema. 26.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del asma en un mamífero. 27.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la artritis en un mamífero. 28.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero.