MX2013013167A - Antagonistas de espiro-oxindol de mdm2. - Google Patents

Abstract

En la presente se proporcionan los compuestos, las composiciones, y los métodos en el campo de la química médica. Los compuestos y las composiciones proporcionados en la presente se relacionan con los espiro-oxindoles que funcionan como los antagonistas de la interacción entre p53 y MDM2, y con su uso como productos terapéuticos para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades.

Description

ANTAGONISTAS DE ESPIRO-OXI DOL DE MDM2 Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama prioridad a la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense Pendiente No. 61/484,986, presentada el 11 de mayo de 2011, cuyos contenidos se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia.

Declaración con Relación a Investigación o Desarrollo con Financiación Federal Esta invención se hizo con el apoyo del gobierno conforme a CA121279 otorgado por el Instituto Nacional de Salud.

El gobierno tiene determinados derechos con respecto a la invención.

Antecedentes de la Invención El fenotipo de células cancerosas agresivo es el resultado de una variedad de alteraciones genéticas y epigenéticas que provocan la desregulación de vías de señalización intracelular (Ponder, Nature 411:336 (2001)). Las células cancerosas típicamente no logran ejecutar un programa apoptótico, y carecen de apoptosis adecuada debido a que los defectos en la maquinaria de apoptosis normal se considera una característica distintiva del cáncer (Lowe ef á/., Carcinogenesis 21:485 (2000)). La incapacidad de las células cancerosas de ejecutar un programa apoptótico debido a defectos en la maquinaria apoptótica normal se asocia frecuentemente con un aumento en la resistencia a la quimioterapia, radiación o apoptosis inducida por inmunoterapia. La resistencia primaria o adquirida de cáncer humano de diferentes orígenes a los protocolos actuales de tratamiento debido a defectos de apoptosis es un problema importante en la terapia actual contra el cáncer (Lowe et ál., Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)). Por consiguiente, los esfuerzos actuales y futuros para diseñar y desarrollar nuevas terapias anticancerosas específicas del objetivo molecular para mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con cáncer deben incluir estrategias que se dirijan específicamente a la resistencia de las células cancerosas a la apoptosis.

El supresor tumoral p53 tiene un papel principal en el control de la evolución del ciclo celular, senescencia y apoptosis (Vogelstein etál., Nature 408:307 (2000); Goberdhan, Cáncer Cell 7:505 (2005)). MDM2 y p53 son parte de un ciclo de retroacción autorregulador (Wu et ál., Genes Dev. 7:1126 (1993)). M DM2 se activa de forma transcripcional por p53 y MDM2, a su vez, inhibe la actividad de p53 mediante al menos tres mecanismos (Wu et ál., Genes Dev. 7:1126 (1993). En primer lugar, la proteína MDM2 se une directamente al dominio de transactivación p53 y por ende inhibe la transactivación mediada por p53. En segundo lugar, la proteína MDM2 contiene una secuencia de señales de exportación nuclear, y tras unirse a p53, induce la exportación nuclear de p53, evitando que p53 se una a los ADN objetivo. En tercer lugar, la proteína MDM2 es una ubiquitina ligasa E3 y tras unirse a p53 puede promover la degradación de p53.

A pesar de que los inhibidores basados en péptidos de alta afinidad de MDM2 fueron diseñados de forma satisfactoria en el pasado (Garcia-Echeverria et ál., Med. Chem. 43:3205 (2000)), estos inhibidores no son moléculas terapéuticas adecuadas debido a su escasa permeabilidad celular y biodisponibilidad in vivo. A pesar de los Intensos esfuerzos de la industria farmacéutica, las estrategias de clasificación de alto rendimiento tuvieron muy poco éxito en identificar inhibidores potentes de moléculas pequeñas no péptidos. Por consiguiente, existe la necesidad de inhibidores de moléculas pequeñas de tipo fármaco no péptido de la interacción p53-MDM2. La base estructural de la interacción p53 y MDM2 se estableció con cristalografía de rayos x (Kussie et ál., Science 274:948 (1996)). Los antagonistas basados en espiro-oxindol de la interacción p53-MDM2 se describen en la Patente Estadounidense No. 7,759,383 B2 y 7,737.174 B2, publicación de solicitud de Patente Estadounidense No. 2011/0112052 A2 y solicitud Estadounidense No. 13/294,315.

Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona espiro-oxindol que tiene la Fórmula I: en donde: R1a, R1b, R1c, y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, carboxamido, y sulfonamido; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3a se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3b se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; E se selecciona del grupo que consiste de -OR26a y _N R26bR26c.

R26a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente y arilo sustituido opcionalmente; R26b es R4; R26c se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilo, S02R5b, y R5; o R 6b y R260 juntos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 9 miembros; en donde R4 y R5 tienen los significados como se describe a continuación con relación a Fórmula II; R5b se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR'; Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR"; R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; y representa un enlace simple o doble, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona espiro-oxindol que tiene la Fórmula II: en donde: R1a, R b, R1c, y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, carboxamido, y sulfonamido; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3a se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3b se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o 3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R5 se selecciona del grupo que consiste de: RS-1 R5-2 R5-3 R5-4 en donde: cada R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R8a y R8b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; o R8a y R8b juntos con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 8 miembros; W1 se selecciona del grupo que consiste de -OR9a y -NR9bR9c; R9a es hidrógeno; R9b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -S02R9d, y -CONR9eR9f; R9c se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R9 y R9c juntos con e| átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; R9d se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R9e y R9f se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; o p9e y p9f juntos con e| átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; W2 se selecciona del grupo que consiste de -OR10 y -NR1 aR11b; con la condición de que cuando W1 es -OR9a y W2 es -OR10 entonces al menos uno de R7, R8a, y R8b es distinto de hidrógeno; R10 es hidrógeno; o uno de R9a y R10 es hidrógeno y el otro es un grupo metabólicamente escindible; R11a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, S02R11c, y -CONR11dR11e; R11b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R11a y R11b juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; R11c se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R11d y R11e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; o R11d y R11e juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; n es 1 , 2, 3, 4, o 5; cada R 2a, R12b, R12c y R12d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; Z se selecciona del grupo que consiste de -OR15 y _N R16aR16b. 0 Z y R14 juntos forman un grupo carbonilo, es decir, C = 0. R 5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo metabólicamente escindible; R16a se selecciona del grupo que consiste de -S02R16c y -CONR16dR16e; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente; R16c se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; cada R16d y R16e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R16d y R16e juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros; o es 1 , 2 o 3; p es 0, 1 , 2 o 3; cada R17a, R17 , R17c y R17d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R18 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R 9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R21a y R2 b es hidrógeno; o uno de R21a y R21b es hidrógeno y el otro es un grupo metabólicamente escindible; q es 0, 1 , 2, o 3; r es 1 , 2 o 3; cada R22a, R22b, R22c y R22d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R23 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R24 se selecciona del grupo que consiste de -S02R24a y -CONR24 R24c; R24a se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; cada R2 y R2 c se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R2 b y R2 c juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros; cada uno de s y t es independientemente 1, 2, o 3; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR'; Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR"; R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; y representa un enlace simple o doble, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula I que inhiben la interacción entre p53 o proteínas relacionadas con p53 y MDM2 o proteínas relacionadas con MDM2.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para inducir senescencia, detención del ciclo celular y/o apoptosis en células que contienen p53 funcional o proteínas relacionadas con p53, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo, cáncer, por ejemplo, cáncer cortical suprarrenal, cáncer avanzado, cáncer anal, anemia aplásica, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, metástasis de hueso, tumores cerebrales/CNS en adultos, tumores cerebrales/CNS en niños, cáncer de mama, cáncer de mama en hombres, cáncer en niños, cáncer de sitio primario desconocido, enfermedad de Castleman, cáncer cervical, cáncer de colon/recto, cáncer endometrial, cáncer de esófago, familia de tumores de Ewing, cáncer de ojo, cáncer de vesícula, tumores carcinoides gastrointestinales, tumor estromal gastrointestinal (GIST por sus siglas en inglés), enfermedad trofoblástica gestacional, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer de laringe e hipofaringe, leucemia - linfocítica aguda (ALL por sus siglas en inglés) en adultos, leucemia - mieloide aguda (AML), leucemia - linfocítica crónica (CLL por sus siglas en inglés), leucemia - mieloide crónica (CIVIL por sus siglas en inglés), leucemia - mielomonocítica crónica (CMML por sus siglas en inglés), leucemia en niños, cáncer de hígado, cáncer de pulmón - no microcítico, cáncer de pulmón - microcítico, tumor carcinoide de pulmón, linfoma de la piel, mesotelioma maligno, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, cáncer de la cavidad nasal y de seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, linfoma no Hodgkin en niños, cáncer de la cavidad oral y orofaríngeo, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de pene, tumores pituitarios, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivares, sarcoma - cáncer de tejido blando en adultos, cáncer de piel - células básales y escamosas, cáncer de piel -melanoma, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de timo, cáncer de tiroides, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom, o tumor de Wilms, en un paciente que comprende administrarle al paciente un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo, cáncer, en un paciente que comprende administrarle al paciente un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, uno o más agentes anticanceroso adicionales.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo, cáncer, en un paciente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona kits que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo, cáncer, en un paciente.

Breve Descripción de las Figuras Figura 1 es una gráfica lineal que muestra la inhibición del crecimiento celular de inhibidores MDM2 en la línea celular SJSA-1 como se determina usando el ensayo basado en WST. Las células SJSA-1 se trataron con cada compuesto durante 4 días.

Figura 2 es un gráfico lineal que muestra la inhibición del crecimiento celular de inhibidores MDM2 en la línea celular de leucemia RS4;11 como se determina usando el ensayo basado en WST. Las células RS4;11 se trataron con cada compuesto durante 4 días.

Figura 3 es una gráfica lineal que muestra la actividad antitumoral del Ejemplo de los Compuesto Nos. 22 y 24 en el modelo tumoral de xenoinjerto SJSA-1. Los ratones que tienen tumores SJSA-1 (uno por ratón) se trataron con el Ejemplo de los Compuestos Nos. 22 y 24 diariamente durante 2 semanas por sonda oral a 100 mg/kg qD.

Figura 4 es una gráfica lineal que muestra la estabilidad de los inhibidores MDM2 en una solución de metanol/agua 1:1. El eje Y representa el porcentaje de cantidad del compuesto calculado por UPLC. El eje X representa la cantidad de días que estuvo la muestra en la solución de metanol/agua.

Figura 5 es una gráfica lineal que muestra la estabilidad de los inhibidores MDM2 en una solución de acetonitrilo/agua 1:1. El eje Y representa el porcentaje de cantidad del isómero estable calculado por UPLC. El eje X representa la cantidad de días que estuvo la muestra en la solución de acetonitrilo/agua.

Figura 6 es una gráfica lineal que muestra la estabilidad del Ejemplo de los Compuestos Nos. 10 y 11 en una solución de metanol/agua 1:1 con TFA al 10% agregado. El eje Y representa el porcentaje de cantidad del compuesto calculado por UPLC. El eje X representa la cantidad de horas que estuvo la muestra en la solución .

Descripción Detallada de la Invención En la presente se proporcionan compuestos que tienen las Fórmulas I -XX I 11. Estos compuestos inhiben la interacción entre p53 proteínas relacionadas con p53 y MDM2 o proteínas relacionadas con MDM2. Al inhibir el efecto negativo de DM2 o proteínas relacionadas con MDM2 en p53 proteínas relacionadas con p53, estos compuestos sensibilizan las células a inductores de la apoptosis y/o detención del ciclo celular. En una modalidad, los compuestos que tienen las Fórmulas l-XXVIll inducen la apoptosis y/o detención del ciclo celular. Por lo tanto, en la presente se proporcionan también métodos para sensibilizar células a inductores de la apoptosis y/o detención del ciclo celular y a métodos para inducir la apoptosis y/o detención del ciclo celular en células. En una modalidad, los métodos comprenden poner en contacto las células con uno o más compuestos que tienen las Fórmulas I -XXVI 11 solo o en combinación con agentes adicionales, por ejemplo, un inductor de la apoptosis o interruptor del ciclo celular.

También se proporcionan en la presente métodos para tratar, mejorar o prevenir trastornos en un paciente, que comprende administrarle al paciente uno o más compuestos que tienen las Fórmulas l-XXVIll solo o en combinación con agentes adicionales, por ejemplo, un inductor de la apoptosis. Tales trastornos incluyen los caracterizados por una desregulación de la apoptosis y los caracterizados por la proliferación de células que expresan p53 funcional o proteínas relacionadas con p53. En otra modalidad, se proporcionan métodos para proteger células normales (por ejemplo, no hiperproliferativas) en un animal de los efectos secundarios tóxicos de tratamientos y agentes quimioterapéuticos. Este método comprende administrarle al animal uno o más compuestos de las Fórmulas I-XXVIII.

En la presente también se proporcionan compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas l-XXVIll para usar en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad hiperproliferativa como cáncer.

En la presente también se proporcionan compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas l-XXVIll, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene cualquiera de las Fórmulas l-XXVIll, para usar en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa como cáncer.

Definiciones El término "agente anticanceroso" como se usa en la presente, se refiere a cualquier agente terapéutico (por ejemplo, compuesto quimioterapéutico y/o compuesto terapéutico molecular), terapia antisentido, terapia de radiación o intervención quirúrgica, usado en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas como cáncer (por ejemplo, en mamíferos, por ejemplo, en humanos).

El término "profármaco" como se usa en la presente, se refiere a un derivado farmacológicamente inactivo de una molécula de "fármaco" principal que requiere biotransformación (por ejemplo, ya sea espontánea o enzimática) dentro del sistema fisiológico objetivo para liberar, o convertir (por ejemplo, enzimáticamente, fisiológicamente, mecánicamente, electromagnéticamente) el profármaco en el fármaco activo. Los profármacos se diseñan para superar problemas relacionados con la estabilidad, solubilidad en agua, toxicidad, falta de especificidad o biodisponibilidad limitada. Los ejemplos de profármacos comprenden una molécula de fármaco activo en sí y un grupo de enmascaramiento químico (por ejemplo, un grupo que suprime de forma inversa la actividad del fármaco). Algunos profármacos son variaciones o derivados de compuestos que tienen grupos escindibles en condiciones metabólicas. Los profármacos pueden prepararse fácilmente a partir de los compuestos principales usando métodos conocidos en la técnica, como los descritos en A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularmente Capítulo 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.)> Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et ál. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularmente pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularmente Vol. 1 y pp. 172-178 y pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; y Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987.

Los ejemplos de profármacos se vuelven farmacéuticamente activos in vivo o in vitro cuando experimentan solvólisis en condiciones fisiológicas o experimentan degradación enzimática u otra transformación bioquímica (por ejemplo, fosforilación, hidrogenación , deshidrogenación, glicosilación). Los profármacos tienen a veces ventajas de solubilidad en agua, compatibilidad de tejidos o liberación retardada en el organismo del mamífero. (Ver, por ejemplo, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Los profármacos comunes incluyen derivados ácidos como ésteres preparados por reacción de ácidos principales con un alcohol adecuado (por ejemplo, un alcanol inferior) o ésteres preparados por reacción de alcohol principal con un ácido carboxílico adecuado, (por ejemplo, un aminoácido), amidas preparadas por reacción del compuesto ácido principal con una amina, grupos básicos que reaccionan para formar un derivado de base acilada (por ejemplo, una alquilamida inferior), o derivados que contienen fósforo, por ejemplo, ésteres de fosfato, fosfonato y fosforamidato, que incluyen fosfato, fosfonato y fosforamidato cíclico, ver por ejemplo, US 2007/0249564 A1.

El término "grupo metabólicamente escindible" como se usa en la presente, se refiere a grupos que pueden escindirse de la molécula principal por procesos metabólicos y sustituirse con hidrógeno. Determinados compuestos que contienen grupos metabólicamente escindibles pueden ser profármacos, es decir, son farmacológicamente inactivos. Determinados otros compuestos que contienen grupos metabólicamente escindibles pueden ser antagonistas de la interacción entre p53 y MDM2. En tales casos, estos compuestos pueden tener más, menos o actividad equivalente a la molécula original. Los ejemplos de grupos metabólicamente escindibles incluyen los que derivan de aminoácidos (ver, por ejemplo, US 2006/0241017 A1; US 2006/0287244 A1; y WO 2005/046575 A2) o compuestos que contienen fósforo (ver, por ejemplo, U.S. 2007/0249564 A1) como se ilustra en el Esquema de Reacción 1.

Esquema de Reacción 1 metabólica R-OH escisión fármaco aminoácido éster del aminoácido !r!Tl?,?i principal Prlnc|Pal metabólica R-OH escisión fármaco éster del fosfato fármaco fosfito principal principal El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, se refiere a cualquier sal (por ejemplo, obtenida por reacción con un ácido o base) de un compuesto que se proporciona en la presente que es fisiológicamente tolerado en el animal objetivo (por ejemplo, un mamífero). Las sales de los compuestos que se proporcionan en la presente pueden derivar de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de ácidos incluyen, de modo no taxativo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, sulfónico, naftalen-2-sulfónico, bencenosulfónico y similares. Se pueden usar otros ácidos, como los oxálicos, aunque no sean farmacéuticamente aceptables por sí mismos, en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos que se proporcionan en la presente y sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.

Los ejemplos de bases incluyen, de modo no taxativo, hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio), hidróxidos de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amoníaco, y compuestos de Fórmula NW4 + , en donde W es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y similares.

Los ejemplos de sales incluyen, de modo no taxativo: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, sulfonato de benceno, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloruro, bromuro, yoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesilato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato y similares. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos que se proporcionan en la presente compuestos con un catión adecuado como Na + , NH4+ y NW4+ (en donde W es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), y similares. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos que se proporcionan en la presente se contemplan como farmacéuticamente aceptables.

Sin embargo, también pueden usarse sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.

El término "solvato" como se usa en la presente, se refiere a la asociación física de un compuesto que se proporciona en la presente con una o más moléculas de solvente, ya sea orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye a menudo enlace de hidrógeno. En determinados casos, el solvato es capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvato se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" comprende tanto los solvatos de fase de solución como los que se pueden aislar. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.

El término "catión monovalente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente se refiere a cationes inorgánicos como, de modo no taxativo, iones de metal alcalino, por ejemplo, Na+ y K+, así como también otros cationes orgánicos como, de modo no taxativo, amonio e iones de amonio sustituidos, por ejemplo, NH4+, NHMe3+, NH2Me2+, NHMe3+ y NMe .

El término "catión divalente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente se refiere a cationes inorgánicos como, de modo no taxativo, cationes de metales alcalinotérreos, por ejemplo, Ca2+ y Mg2+.

Los ejemplos de cationes monovalentes y divalentes farmacéuticamente aceptables se describen, por ejemplo, en Berge et él. J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1997).

El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en la presente, se refiere a la cantidad del agente terapéutico (que incluye los compuestos y composiciones de la materia provista en la presente) suficiente para provocar una mejora de uno o más síntomas de un trastorno, o prevenir la evolución de un trastorno, o provocar la regresión del trastorno. Por ejemplo, con respecto al tratamiento del cáncer, en una modalidad, una cantidad terapéuticamente eficaz puede referirse a la cantidad de un agente terapéutico que disminuye la velocidad del crecimiento del tumor, disminuye la masa tumoral, disminuye la cantidad de metástasis, aumenta el tiempo de evolución del tumor, aumenta la apoptosis celular o aumenta el tiempo de supervivencia en al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o al menos 100%.

Los términos "sensibiliza" y "que sensibiliza" como se usa en la presente, se refieren a realizar, a través de la administración de un primer agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto que se proporciona en la presente), un animal o una célula dentro de un animal más susceptible, o con mayor respuesta, a los efectos biológicos (por ejemplo, promoción o retardo de un aspecto de la función celular que incluye, de modo no taxativo, división celular, crecimiento celular, proliferación, invasión, angiogénesis, necrosis o apoptosis) de un segundo agente terapéutico. El efecto sensibilizante de un primer agente en una célula objetivo puede calcularse como la diferencia en el efecto biológico pretendido (por ejemplo, promoción o retardo de un aspecto de la función celular que incluye, de modo no taxativo, crecimiento celular, proliferación, invasión, angiogénesis o apoptosis) observado tras la administración de un segundo agente con y sin administración del primer agente. La respuesta de la célula sensibilizada puede aumentar al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 150%, al menos aproximadamente 200%, al menos aproximadamente 250%, al menos aproximadamente 300%, al menos aproximadamente 350%, al menos aproximadamente 400%, al menos aproximadamente 450% o al menos aproximadamente 500% sobre la respuesta en ausencia del primer agente.

El término "desregulación de la apoptosis", como se usa en la presente, se refiere a cualquier aberración en la capacidad (por ejemplo, predisposición) de una célula de experimentar la muerte celular por apoptosis. La desregulación de apoptosis está asociada con o es inducida por diversas afecciones, cuyos ejemplos no taxativos incluyen, trastornos autoinmunitarios (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad de injerto versus huésped, miastenia grave o síndrome de Sjógren), trastornos inflamatorios crónicos (por ejemplo, psoriasis, asma o enfermedad de Crohn), trastornos hiperproliferativos (por ejemplo, tumores, linfomas de células B, o linfomas de células T), infecciones virales (por ejemplo, herpes, papiloma o VIH), y otras afecciones como osteoartritis y aterosclerosis. Cabe destacar que cuando la desregulación es inducida por o está asociada con una infección viral, la infección viral puede o no detectarse al momento en que ocurre o se observa la desregulación. Es decir, la desregulación inducida por virus puede ocurrir incluso después de la desaparición de los síntomas de infección viral.

El término "p53 funcional", como se usa en la presente, se refiere a p53 de tipo salvaje expresado a niveles normales, altos o bajos y variantes mutantes o alélicas de p53 que retienen al menos aproximadamente 5% de la actividad de p53 de tipo salvaje, por ejemplo, al menos aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, o más de actividad de tipo salvaje.

El término "proteína relacionada con p53", como se usa en la presente, se refiere a proteínas que tienen al menos 25% de homología de secuencia con p53, tienen actividad supresora tumoral y se inhiben por interacción con MDM2 o proteínas relacionadas con MDM2. Los ejemplos de proteínas relacionadas con p53 incluyen, de modo no taxativo, p63 y p73.

El término "proteína relacionada con MDM2", como se usa en la presente, se refiere a proteínas que tienen al menos 25% de homología de secuencia con MDM2 e interactúan con e inhiben p53 o proteínas relacionadas con p53. Los ejemplos de proteínas relacionadas con MDM2 incluyen, de modo no taxativo, MDMX.

El término "senescencia" como se usa en la presente, se refiere al fenómeno por el cual células diploides no cancerosas pierden la capacidad de dividirse, y se caracteriza en parte por el acortamiento o disfunción telomérica.

El término "enfermedad hiperproliferativa", como se usa en la presente, se refiere a cualquier afección donde una población localizada de células proliferantes en un animal no se rige por las limitaciones usuales del crecimiento normal. Los ejemplos de trastornos hiperproliferativos incluyen tumores, neoplasmas, linfomas, leucemias y similares. Se dice que un neoplasma es benigno si no experimenta invasión o metástasis y maligno si experimenta cualquiera de las anteriores. Una célula "metastásica" significa que la célula puede invadir estructuras corporales cercanas. Hiperplasia es una forma de proliferación celular que implica un aumento en la cantidad de células en un tejido u órgano sin alteración significativa de la estructura o función. Metaplasia es una forma de crecimiento celular controlado donde un tipo de célula completamente diferenciada se sustituye por otro tipo de célula diferenciada.

El crecimiento patológico de células linfoides activadas provoca a menudo un trastorno autoinmunitario o una afección inflamatoria crónica. Tal como se usa en la presente, el término "enfermedad autoinmune" se refiere a cualquier afección donde un órgano produce anticuerpos o células inmunitarias que reconocen las moléculas, células o tejidos propios de organismos. Los ejemplos no taxativos de trastornos autoinmunitarios incluyen anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de Berger o nefropatía IgA, esprúe celíaco, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, fibromialgia, enfermedad injerto contra huésped, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, púrpura trombocitopenia idiopática, liquen plano, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, fiebre reumática, artritis reumatoide, escleroderma, síndrome de Sjógren, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo 1, colitis ulcerosa, vitíligo y similares.

El término "enfermedad neoplásica", como se usa en la presente, se refiere a cualquier crecimiento anormal de células ya sea benignas (no cancerosas) o malignas (cancerosas).

El término "célula normal", como se usa en la presente, se refiere a una célula que no experimenta crecimiento o división anormal. Las células normales son no cancerosas y no son parte de ninguna enfermedad o trastorno hiperproliferativo.

El término "agente antineoplásico", como se usa en la presente, se refiere a cualquier compuesto que retrasa la proliferación, crecimiento o propagación de un neoplasma objetivo (por ejemplo, maligno).

Los términos "prevenir", "que previene" y "prevención", como se usa en la presente, se refieren a una disminución de la aparición de células patológicas (por ejemplo, células hiperproliferativas o neoplásicas) en un animal. La prevención puede ser completa, por ejemplo, la ausencia total de células patológicas en un sujeto. La prevención puede ser también parcial, de modo que la aparición de células patológicas en un sujeto es menor que lo que hubiera ocurrido sin tratamiento con uno o más compuestos proporcionados en la presente.

El término "agentes moduladores de la apoptosis", como se usa en la presente, se refiere a agentes que están implicados en modular (por ejemplo, inhibir, disminuir, aumentar, promover) apoptosis. Ejemplos de agentes moduladores de la apoptosis incluyen proteínas que comprenden un dominio de muerte como, de modo no taxativo, Fas/CD95, TRAMP, TNF Rl, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD y RIP. Otros ejemplos de agentes moduladores de la apoptosis incluyen, de modo no taxativo, TNFa, ligando Fas, anticuerpos a Fas/CD95 y otros receptores de la familia TNF, TRAIL (también denominado Ligando Apo2 o Apo2L/TRAIL), anticuerpos a TRAIL-R1 o TRAIL-R2, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 cinasa, PP1 y proteínas de caspasa. Los agentes moduladores incluyen ampliamente agonistas y antagonistas de los receptores de la familia TNF y ligandos de la familia TNF. Los agentes moduladores de la apoptosis pueden ser solubles o estar unidos a la membrana (por ejemplo, ligando o receptor). Los agentes moduladores de la apoptosis incluyen los que son inductores de apoptosis, como TNF o ligandos relacionados con TNF, particularmente un ligando TRAMP, un ligando Fas/CD95, un ligando TNFR-1 o TRAIL, El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" comprende cualquiera de los portadores, solventes, tensioactivos o vehículos farmacéuticos estándar. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen vehículos acuosos y vehículos no acuosos. Los portadores farmacéuticos estándar y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19a ed. 1995.

Los términos "administración pulsátil", "administración de dosis pulsátil" o "dosificación pulsátil" como se usa en la presente, se refieren a la administración intermitente (es decir, no continua) de compuestos que tienen las Fórmulas l-XXVIM, o sales, solventes o profármacos farmacéuticamente aceptables de lo mismo, a un paciente. Los regímenes de administración de dosis pulsátil útiles en la presente invención comprenden cualquier régimen de administración discontinuada que proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos que tienen las Fórmulas I-XXVIII, o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de lo mismo, a un paciente que lo necesita. Los regímenes de dosificación pulsátil pueden usar dosis equivalentes, inferiores o superiores de compuestos que tienen las Fórmulas I -XXVII I que se usarían en regímenes de dosificación continuos. Las ventajas de administración de dosis pulsátil de compuestos que tienen las Fórmulas I -XX VI 11 , o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de lo mismo, incluyen, de modo no taxativo, mejorar la seguridad, disminuir la toxicidad, aumentar la exposición, aumentar la eficacia y aumentar el cumplimiento del paciente. Estas ventajas pueden producirse cuando los compuestos que tienen las Fórmulas I-XXVIII, o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de lo mismo, se administran como un agente simple o se administran en combinación con uno o más agentes anticancerosos adicionales. El día que se programa que los compuestos que tienen las Fórmulas I-XXVIII, o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptable de lo mismo, se administran al paciente, la administración puede ocurrir en una única dosis o en dosis divididas, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día o más. En una modalidad, los compuestos que tienen las Fórmulas I-XXVIII, o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de lo mismo, se administran una vez (QD) o dos veces (BID) el día que se programa su administración.

El término "alquilo" como se usa en la presente por sí mismo 0 parte de otro grupo se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a dieciocho carbonos o la cantidad de carbonos designados (por ejemplo, C1-C18 significa 1 a 18 átomos de carbono). En una modalidad, el alquilo es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En otra modalidad, el alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, el alquilo es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, el alquilo es un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad, el alquilo es un alquilo de 2 a 10 átomos de carbono. En otra modalidad, el alquilo es un alquilo de 3 a 10 átomos de carbono. En otra modalidad, el alquilo es un alquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, /7-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, /7-heptilo, 4,4-dimetilpentilo, n-octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo y similares.

El término "alquilo sustituido opcionalmente" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo significa que el alquilo como se define anteriormente está sustituido o insustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi (es decir, -OH), nitro (es decir, -N02), ciano (es decir, -CN), amino, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, C02 c, CORc, S02Rd, -N(Re)CORf, -N(Re)S02R9 o -N(Re)C = N(Rh)-amino, en donde Rc es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente; Rd es alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; Re es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; Rf es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; R9 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; y Rh es hidrógeno, -CN, alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, el alquilo sustituido opcionalmente está sustituido con dos sustituyentes. En otra modalidad, el alquilo sustituido opcionalmente está sustituido con un sustituyente. En otra modalidad, los sustituyentes se seleccionan de hidroxilo (es decir, un hidroxialquilo, por ejemplo, un monohidroxialquilo o dihidroxialquilo), cicloalquilo sustituido opcionalmente (es decir, un (cicloalquilo)alquilo), heterociclo sustituido opcionalmente (es decir, un (heterociclo)alquilo), -C02H, o amino (es decir, un aminoalquilo). Ejemplos de grupos alquilo sustituido opcionalmente incluyen -CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2CN, -CH2C02H, -CH2CONH2, -CH2S02CH3, -CH2CH2S02CH3, -C(CH3)2C02H, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, y similares.

El término "alquilenilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un radical alquilo divalente que contiene uno, dos, tres, cuatro o más grupos metileno unidos. Ejemplos de grupos alquileno incluyen -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, y similares.

El término "alquilenilo sustituido opcionalmente" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo significa que el alquilenilo como se define anteriormente está sustituido o insustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente es metilo. En una modalidad, el arilo sustituido opcionalmente es un fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos halo. Ejemplos de grupos alquilenilo sustituido opcionalmente incluyen -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(Ph)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, y similares.

El término "haloalquilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un alquilo como se define anteriormente que tiene de uno a seis sustituyentes halo. En una modalidad, el haloalquilo tiene uno, dos o tres sustituyentes halo. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen trifluorometilo, -CH2CH2F y similares.

El término "monohidroxialquilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un alquilo como se define anteriormente que tiene exactamente un sustituyente hidroxi. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similares.

El término "dihidroxialquilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a alquilo como se define anteriormente que tiene exactamente dos sustituyentes hidroxilo. Ejemplos de grupos dihidroxialquilo incluyen -CH2CH2CCH3(OH)CH2OH, -CH2CH2CH(OH)CH(CH3)OH, -CH2(OH)CH2OH, -CH2CH(CH2OH)2, -CH2CH2CH(OH)C(CH3)2OH, -CH2CH2CCH3(OH)CH(CH3)OH, y similares, que incluyen estereoisómeros de lo mismo.

El término "hidroxicicloalquilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un cicloalquilo sustituido opcionalmente como se define más adelante que tiene al menos uno, por ejemplo, uno o dos sustituyentes hidroxi. Ejemplos de grupos hidroxicicloalquilo incluyen: y similares, que incluyen estereoisómeros de lo mismo.

El término "(cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un alquilo sustituido opcionalmente como se define anteriormente que tiene un sustituyente cicloalquilo sustituido opcionalmente (como se define más adelante). Ejemplos de grupos (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente incluyen: y similares, que incluyen estereoisómeros de lo mismo.

El término "(heterociclo)alquilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un alquilo como se define anteriormente que tiene un sustituyente heterociclo sustituido opcionalmente (como se define más adelante).

El término "aralquilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un alquilo sustituido opcionalmente como se define anteriormente que tiene de uno, dos o tres sustituyentes arilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, el aralquilo tiene dos sustituyentes arilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, el aralquilo tiene un sustituyente arilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, el alquilo es un aril(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). En otra modalidad, el aril(alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono) tiene dos sustituyentes arilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, el aril(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) tiene dos sustituyentes arilo sustituido opcionalmente. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen, por ejemplo, bencilo, feniletilo, (4-fluorofenil)etilo, fenilpropilo, difenilmetilo (es decir, Ph2CH-), difeniletilo (Ph2CHCH2-) y similares.

El término "cicloalquilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos saturados y parcialmente insaturados (que contienen uno o dos enlaces dobles) que contienen uno a tres anillos que tienen de tres a doce átomos de carbono (es decir, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono) o la cantidad de carbonos designados. En una modalidad, el cicloalquilo tiene un anillo. En otra modalidad, el cicloalquilo es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo, decalino, adamantilo y similares.

El término "cicloalquilo sustituido opcionalmente" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo significa que el cicloalquilo como se define anteriormente está sustituido o insustituido por uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aralquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, -C02Rc, -COR0, -S02Rd, -N(Re)CORf, -N(Re)S02R9 o -N(Re)C = N(Rh)amino, en donde Rc, Rd' Re, Rf, R9 y Rh son como se define anteriormente con relación a alquilo sustituido opcionalmente. El término "cicloalquilo sustituido opcionalmente" también significa que el cicloalquilo como se define anteriormente puede fusionarse a un arilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, el cicloalquilo sustituido opcionalmente está sustituido con dos sustituyentes. En otra modalidad, el cicloalquilo sustituido opcionalmente está sustituido con un sustituyente. En otra modalidad, los sustituyentes se seleccionan de hidroxi (es decir, un hidroxicicloalquilo, por ejemplo, un monohidroxicicloalquilo o dihidroxicicloalquilo) o -C02H. Ejemplos de grupos cicloalquilo sustituido opcionalmente incluyen: y similares.

El término "alquenilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene de uno, dos o tres enlaces dobles carbono a carbono. En una modalidad, el alquenilo tiene un enlace doble carbono a carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen -CH = CH2, -CH2CH = CH2, -CH2CH2CH = CH2, -CH2CH2CH = CHCH3 y similares.

El término "alquenilo sustituido opcionalmente" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo significa que el alquenilo como se define anteriormente está sustituido o insustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido. Ejemplos de grupos alquenilo sustituido opcionalmente incluyen -CH = CHPh, -CH2CH = CHPh y similares.

El término "cicloalquenilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente que contiene de uno, dos o tres enlaces dobles carbono a carbono. En una modalidad, el cicloalquenilo tiene un enlace doble carbono a carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopenteno, ciclohexeno y similares.

El término "cicloalquenilo sustituido opcionalmente" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo significa que el cicloalquenilo como se define anteriormente está sustituido o insustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido.

El término "alquinilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene de uno a tres enlaces triples carbono a carbono. En una modalidad, el alquinilo tiene un enlace triple carbono a carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen -C=CH, -C=CCH3, -CH2C=CH, -CH2CH2C=CH y -CH2CH2C-=CCH3.

El término "alquinilo sustituido opcionalmente" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo significa que el alquinilo como se define anteriormente está sustituido o insustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido. Ejemplos de grupos alquenilo sustituido opcionalmente incluyen -C=CPh, -CH2C=CPh y similares.

El término "arilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a sistemas de anillo aromático monocíclico y bicíclico que tienen de seis a catorce átomos de carbono (es decir, arilo de 6 a 14 átomos de carbono) como fenilo (abreviado Ph), 1-naftilo y 2-naftilo y similares.

El término "arilo sustituido opcionalmente" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo significa que el arilo como se define anteriormente está sustituido o insustituido por uno a cinco sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, -CONHS02Me, -C02Rc, -COR0, -S02Rd, -N(Re)CORf, -N(Re)S02R9 o -N(Re)C = N(Rh)amino, en donde Rc, Rd, Re, Rf, R9 y Rh son como se define anteriormente con relación a alquilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, el arilo sustituido opcionalmente es un fenilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, el fenilo sustituido opcionalmente tiene cuatro sustituyentes. En otra modalidad, el fenilo sustituido opcionalmente tiene tres sustituyentes. En otra modalidad, el fenilo sustituido opcionalmente tiene dos sustituyentes. En otra modalidad, el fenilo sustituido opcionalmente tiene un sustituyente. Ejemplos de grupos arilo sustituido incluyen 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-di-fluorofenilo, 2,6-di-clorofenilo, 2-metilo, 3-metoxifenilo, 2-etilo, 3-metoxifenilo, 3,4-di-metoxifenilo, 3,5-di-fluorofenilo 3,5-di-metilfenilo y 3,5-dimetoxi, 4-metilfenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-C02H-fenilo y similares. El término arilo sustituido opcionalmente pretende incluir grupos que tienen anillos cicloalquilo fusionado sustituido opcionalmente y heterociclo fusionado sustituido opcionalmente. Los ejemplos incluyen: y similares.

El término "heteroarilo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a sistemas de anillo aromáticos monocíclicos y bicíclicos que tienen de cinco a catorce átomos del anillo (es decir, heteroarilo de 5 a 14 miembros) y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. En una modalidad, el heteroarilo tiene tres heteroátomos. En una modalidad, el heteroarilo tiene dos heteroátomos. En una modalidad, el heteroarilo tiene un heteroátomo. En una modalidad, el heterociclo es un heteroarilo de 5 miembros. En otra modalidad, el heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros. En otra modalidad, el heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 2-benztiazolilo, 4-benztiazolilo, 5-benztiazolilo, 5-indolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxaiinilo, 5-quinoxalinilo, 2-quinolilo 3-quinolilo, 6-quinolilo y similares. El término heteroarilo pretende incluir posibles N-óxidos. Ejemplos de N-óxidos incluyen N-óxido de piridilo y similares.

El término "heteroarilo sustituido opcionalmente" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo significa que el heteroarilo como se define anteriormente está sustituido o insustituido por uno a cuatro sustituyentes, típicamente uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, -C02Rc, -CORc, -S02Rd, -N(Re)CORf, -N(Re)S02R9 o -N(Re)C = N(Rh)amino, en donde Rc, Rd, Re, Rf, R9 y Rh son como se define anteriormente con relación a alquilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, el heteroarilo sustituido opcionalmente tiene un sustituyente. En otra modalidad, el sustituyente es un arilo sustituido opcionalmente, aralquilo o alquilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, el sustituyente es un fenilo sustituido opcionalmente. Cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible puede estar sustituido.

Ejemplos de grupos heteroarilo sustituido opcionalmente incluyen: y similares.

El término "heterociclo" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a grupos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen uno o dos enlaces dobles) que contiene uno a tres anillos que tienen de tres a catorce miembros del anillo (es decir, heterociclo de 3 a 14 miembros) y al menos un átomo de oxígeno, azufre, que incluye sulfóxido y sulfona, y/o nitrógeno. En una modalidad, el grupo heterociclo se selecciona de un grupo cíclico de 5 o 6 miembros que contienen un anillo y uno o dos átomos de oxígeno y/o nitrógeno. En una modalidad, el grupo heterociclo es un grupo cíclico de 6 miembros que contiene un anillo y un átomo de azufre, que incluye sulfóxido y sulfona. El heterociclo puede unirse opcionalmente al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de grupos heterociclo incluyen: y similares.

El término "heterociclo sustituido opcionalmente" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo significa que el heterociclo como se define anteriormente está sustituido o insustituido por uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, -C02Rc, -COR0, -S02Rd, -N(Re)CORf, -N(Re)S02R9 o -N(Re)C = N(Rh)amino, en donde Rc, Rd, Re, Rf, R9 y Rh son como se define anteriormente con relación a alquilo sustituido opcionalmente. La sustitución puede ocurrir en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Ejemplos de grupos heterociclo sustituido incluyen: y similares. Un heterociclo sustituido opcionalmente puede fusionarse a un grupo arilo para proporcionar un arilo sustituido opcionalmente como se describe anteriormente.

El término "alcoxi" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un haloalquilo, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente o alquinilo sustituido opcionalmente a un átomo de oxígeno terminal. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, ferc-butoxi, -OCH2CH = CH2, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)2C02H, y similares.

El término "ariloxi" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un arilo sustituido opcionalmente unido a un átomo de oxígeno terminal. Ejemplos de grupos ariloxi incluyen fenoxi y similares.

El término "aralquiloxi" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un aralquilo unido a un átomo de oxígeno terminal. Ejemplos de grupos aralquiloxi incluyen benciloxi y similares.

El término "alquiltio" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un haloalquilo, aralquilo, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente o alquinilo sustituido opcionalmente a un átomo de azufre terminal. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen -SCH3 y similares.

El término "halo" o "halógeno" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. En una modalidad, el halo es fluoro o cloro.

El término "amino" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un radical de Fórmula -NRaRb en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, haloalquilo, aralquilo, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; o Ra y Rb juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de cuatro a siete miembros. Ejemplos de grupos amino incluyen -NH2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -N(H)CH2CH3, -N(CH2CH3), -N(H)CH2Ph y similares.

El término "carboxamido" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un radical de Fórmula -CO-amino. Ejemplos de grupos carboxamido incluyen -CONH2, -CON(H)CH3, -CON(H)Ph, -CON(H)CH2CH2Ph, -CON(CH3)2, CON(H)CHPh2 y similares.

El término "sulfonamido" como se usa en la presente por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un radical de Fórmula -S02-amino. Ejemplos de grupos sulfonamido incluyen -S02NH2, -S02N(H)CH3, -S02N(H)Ph y similares.

El término "aproximadamente", como se usa en la presente, incluye el número recitado ± 10%. Por lo tanto, "aproximadamente 10" significa 9 a 11.

Determinados compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, es decir, isómeros que difieren solo en el arreglo espacial de los átomos, que incluyen isómeros ópticos e isómeros conformacionales (o confórmeros). La invención incluye todos los estereoisómeros, tanto como preparaciones de estereoisómeros individuales puros como preparaciones enriquecidas de cada uno, y las mezclas racémicas de dichos estereoisómeros así como también los diastereómeros y enantiómeros individuales que pueden separarse de acuerdo con métodos conocidos para los expertos en la técnica.

El término "sustancialmente libre de" como se usa en la presente significa que el compuesto comprende menos que aproximadamente 25% de otros estereoisómeros, por ejemplo, diastereómeros y/o enantiómeros, según se establece usando métodos analíticos convencionales usados de forma rutinaria por los expertos en la técnica. En una modalidad, la cantidad de otros estereoisómeros es menor que aproximadamente 24%, menor que aproximadamente 23%, menor que aproximadamente 22%, menor que aproximadamente 21%, menor que aproximadamente 20%, menor que aproximadamente 19%, menor que aproximadamente 18%, menor que aproximadamente 17%, menor que aproximadamente 16%, menor que aproximadamente 15%, menor que aproximadamente 14%, menor que aproximadamente 13%, menor que aproximadamente 12%, menor que aproximadamente 11%, menor que aproximadamente 10%, menor que aproximadamente 9%, menor que aproximadamente 8%, menor que aproximadamente 7%, menor que aproximadamente 6%, menor que aproximadamente 5%, menor que aproximadamente 4%, menor que aproximadamente 3%, menor que aproximadamente 2%, menor que aproximadamente 1%, o menor que aproximadamente 0.5%.

Los compuestos estereoisoméricamente enriquecidos que contienen aproximadamente 95% o más de un estereoisómero deseado, por ejemplo, aproximadamente 96% o más, aproximadamente 97% o más, aproximadamente 98% o más, o aproximadamente 99% o más se denominan en la presente "estereoisómeros sustancialmente puros".

Los compuestos estereoisoméricamente enriquecidos que contienen aproximadamente 99% o más de un estereoisómero deseado se denominan en la presente "estereoisómeros puros". La pureza de cualquier compuesto estereoisoméricamente enriquecido puede determinarse usando métodos analíticos convencionales como, por ejemplo, HPLC de fase normal, HPLC de fase inversa, HPLC quiral y 1H y 13C RMN.

Compuestos En una modalidad, se proporcionan los compuestos de la Formula I: en donde: R1a, R1b, R c y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, carboxamido, y sulfonamido; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3a se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3b se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; E se selecciona del grupo que consiste de -OR26a y _N R26bR26c.

R26a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente y arilo sustituido opcionalmente; R26 es R4; R26c se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilo, -S02R5 , y R5; en donde R4 y R5 tienen los significados como se describe a continuación para la Fórmula II; o R26b y R 6c juntos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 9 miembros; R5b se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR ; Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR "; R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; y GG?G. representa un enlace simple o doble, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de la Formula I, en donde: R1a, R1b, R1c, y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, carboxamido, y sulfonamido; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3a se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3b se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; E se selecciona del grupo que consiste de -OR26a y -NR26bR26c; R26a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente y arilo sustituido opcionalmente; R26b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente; R26c se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilo, -S02R5b; o R26b y R 6c juntos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 9 miembros; R5b se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR ; Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR'; R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; y z. representa un enlace simple o doble, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de la Formula I, en donde: R a, R1b, R1c, y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, carboxamido, y sulfonamido; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3a y p3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; E se selecciona del grupo que consiste de -OR26a y _N R26bR26c.

R26a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente y arilo sustituido opcionalmente; R26b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente; R26c se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilo, -S02R5 ; en donde R4 y R5 tienen los significados como se describe a continuación para la Fórmula II; o R26b y R26c juntos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 9 miembros; R5b se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR ; Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR "; R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; y z. representa un enlace simple o doble, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de la Formula II: en donde: R1a, R1b, R1c, y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, carboxamido, y sulfonamido; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3a se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3 se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente; R5 se selecciona del grupo que consiste de: R5-I R5-2 R5- ^5-4 en donde: cada R6a y R6b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R8a y R8b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; o R8A y R8B juntos con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 8 miembros; W1 se selecciona del grupo que consiste de -OR9a y -NR9bR9c; R9a es hidrógeno; R9b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -S02R9d, y -CONR9eR9f; R9c se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R9B y R9c juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; R9d se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R9e y R9f se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; o R9e y R9f juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; W2 se selecciona del grupo que consiste de -OR10 y -NR11aR11b; con la condición de que cuando W1 es -OR9a y W2 es -OR10 entonces al menos uno de R7, R8a, y R8b no es hidrógeno; R 0 es hidrógeno; o uno de R9a y R10 es hidrógeno y el otro es un grupo metabólicamente escindible; R11a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, S02R11c, y -CONR11dR 1e; R11b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R 1a y R11b juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; R11c se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R 1d y R e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; o R11d y R1 e juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; n es 1 , 2, 3, 4 o 5; cada R12a, R1 b, R12c y R12d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; Z se selecciona del grupo que consiste de -OR15 y _N R 16aR 16b. 0 Z y R14 juntos forman un grupo carbonilo, es decir, C = 0; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo metabólicamente escindible; R16a se selecciona del grupo que consiste de -S02R16c y -CONR16dR16e; R 6b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente; R16c se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; cada R 6d y R16e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o Ri6<j y Ri6e juntos con e| ¿tomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros; o es 1 , 2 o 3; p es 0, 1 , 2 o 3; cada R17a, R17b, R17c y R17d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R18 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R19 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicioalquilo sustituido opcionalmente; R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicioalquilo sustituido opcionalmente; cada R21a y R2 b es hidrógeno; o uno de R21a y R21b es hidrógeno y el otro es un grupo metabólicamente escindible; q es 0, 1, 2, o 3; r es 1 , 2 o 3; cada R22a, R22b, R22c y R d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R23 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R24 se selecciona del grupo que consiste de -S02R24a y -CONR24bR2 c; R2 a se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicioalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; cada R24b y R24c se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicioalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R24b y R24c juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros; cada uno de s y t es independientemente 1, 2, o 3; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR ; Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR "; R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; y ¦^ . representa un enlace simple o doble, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otra modalidad, el compuesto de Fórmula I o II se proporciona como una mezcla de estereoisómeros, por ejemplo, una mezcla de diastereómeros y/o enantiómeros, por ejemplo, una mezcla racémica. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula I o II se proporciona como un estereoisómero simple.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de la Formula III: en donde R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3a, R3b, E, X, e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula III en donde E es NR4R5, y R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3a, R3b, R4, R5, X, e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula II, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de la Formula IV: en donde R a, R1b, R1c, R1d, R2, R3a, R3b, E, X, e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I, o tautómero de lo mismo, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula IV en donde E es -NR4R5, y R1a, R1b, R1c, R d, R2, R3a, R3b, R4, R5, X, e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula II, o tautómero de lo mismo, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de la Formula V: es decir, R a y R de Fórmula I se toman juntos para formar un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros, en donde R a, R1b, R1c, R1d, R2, E, X, e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I, u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6, v es 0, 1, 2, 3, o 4, y cada R es independientemente halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aralquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula V en donde E es NR R5, y R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R4, R5, X, e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula II, u es O, 1, 2, 3, 4, 5, o 6, v es 0, 1, 2, 3, o 4, y cada R es independientemente halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aralquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula V en donde u es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, cada R es independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y v es 0, 1, o 2, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula V en donde v es 0 y u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6, es decir, R3a y p3b Fórmula I se toman juntos para formar un cicloalquilo insustituido de 3 a 9 miembros.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula V en donde v es 0 y u es 2, 3, o 4, es decir, R3a y R3b de Fórmula I se toman juntos para formar un cicloalquilo insustituido de 5, 6 o 7 miembros.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas VI-XXI: en donde R1a, R b, R1c, R1d, R2, R3a, R3b, E, X, e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmulas VI-XXI, en donde E es NR4R5, y R a, R1b, R1c, R1d, R2, R3a R3b R4 R5 x e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula II, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmulas VI-XXI sustancialmente libres de uno o más estereoisómeros. En otra modalidad, los compuestos de cualquiera de las Fórmulas VI-XXI son estereoisómeros sustancialmente puros. En otra modalidad, los compuestos de cualquiera de las Fórmulas VI-XXI son estereoisómeros puros.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde: a) R1a, R1b, R1 , y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, y cloro; b) R a y R1d son hidrógeno; R1b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro; y R1c se selecciona del grupo que consiste de fluoro y cloro; c) R2 es fenilo sustituido opcionalmente; d) R3a se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido opcionalmente; e) R3b se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido opcionalmente; f) R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; g) E es -NR4R5 y R4 es hidrógeno; h) X es NH; ¡) X es O; j) X es S; k) Y es O; 1) Y es S; m) Y es NH; o n) X e Y son NH; o cua Iquier combinación de lo mismo En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR R5, R5 es R5-1; R6a y R6b son hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8a y R8b son hidrógeno; W es -OR10, R9 y R 0 son hidrógeno; y n es 2.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5, R5 es R5-1; R6a y R6 son hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8a y R8b son hidrógeno; W es -NR1 aR11 , R9 es hidrógeno; y n es 2.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5, R5 es R5-1; R6a y R6b son hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8a y R8b son hidrógeno; W es -OR10, uno de R9 y R 0 es hidrógeno; y el otro es un grupo metabólicamente escindible; y n es 2.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5; R5 es R5-2; cada R12a, R12b, R 2c, y R12d es hidrógeno; R13 es hidrógeno; Z es -OR15 y R 5 es hidrógeno; o es 1 o 2; y p es 1 o 2.

En otra modalidad, se proporcionan cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5; R5 es R5-2; cada R12a, R1 b, R12c, y R1 d es hidrógeno; R13 es hidrógeno; Z es -NR16aR16b; o es 1 o 2; y p es 1 o 2.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5; R5 es R5-2; cada R12a, R12b, R 2c, y R12d es hidrógeno; R 3 es hidrógeno; Z es OR15 y R 5 es un grupo metabólicamente escindible; o es 1 o 2; y p es 1 o 2.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5; R5 es R5-3; R17a, R17b, R17c, y R17d son cada uno hidrógeno; R18, R19, y R20 son hidrógeno; R21a y R21b son hidrógeno; y q y r son 1.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR R5; R5 es R5-3; R 7a, R17 , R17c, y R17d son cada uno hidrógeno; R18, R19, y R20 son hidrógeno; uno de R21a y R21b es hidrógeno y el otro es un grupo metabólico escindible; y q y r son 1.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R2 es un arilo sustituido opcionalmente que tiene la Fórmula R2-1: y cada RZ5a, R25b, R2 , R25d, y R25e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, R 5a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro; R25b es cloro; R250 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro; y R25d y R25e son hidrógeno.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R2 es un píridilo sustituido opcionalmente.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5, R4 es hidrógeno, y R5 se selecciona del grupo que consiste de: que incluye estereoisómeros, por ejemplo, enantiómeros de lo mismo, en donde: R7 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente; cada R9a y R10 es hidrógeno; o uno de R9a y R10 es hidrógeno y el otro es un grupo metabólicamente escindible; R9b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -S02R9d, y -CONR9eR9f; R9C se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R9b y R9c juntos con e| átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; R9d se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R9e y R9f se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; o R9e y R9f juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; R11a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, S02R 1c, y -CONR11dR11e; R11b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o 11a y R11 juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; R11c se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R d y R11e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; o R11d y R11e juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R15 es hidrógeno o un grupo metabólicamente escindible; R16a se selecciona del grupo que consiste de -S02R16c y -CONR16dR16e; R 6b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente; R16c se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; cada R16d y R16e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R16d y R16e juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros; R19 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R21a y R21b es hidrógeno; o uno de R 1a y R2 b es hidrógeno y el otro es un grupo metabólicamente escindible; R24 se selecciona del grupo que consiste de -S02R24a y -CONR24bR24c; R 4a se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; y cada R24b y R24c se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente, o R24b y R24c juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5, R4 es hidrógeno, y R5 se selecciona del grupo que consiste de R5-5, R5-6, R5-10, R5-11, R5-12, R5-13 y R5-14.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5, R4 es hidrógeno, y R5 se selecciona del grupo que consiste de R5-10 y R5-12 y R14 es hidrógeno o metilo y R15 es hidrógeno.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR R5, R4 es hidrógeno, y R5 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: R7 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo y ciclopropilo; y cada R8a y R8b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5, R4 es hidrógeno, y R5 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: R7 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo; cada R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo; R9d se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo; y R11c se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR R5, R4 es hidrógeno, y R5 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: R7 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo; cada R8a y R8b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo; R9e se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo; y R1 d se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR R5, R4 es hidrógeno, y R5 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: R 4 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo; y cada R 9 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo; En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5, R4 es hidrógeno, y R5 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: R14 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo; y R16c se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5, R4 es hidrógeno, y R5 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: R 4 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo; y R16d se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR4R5, R4 es hidrógeno, y R5 se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es -NR R5, R4 es hidrógeno, y R5 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R15 es hidrógeno o un grupo metabólicamente escindible.

En una modalidad, el grupo metabólicamente escindible en R15 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: cada R28a y R28b se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, y aralquilo; cada R29a y R29b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente; v es 1 , 2, 3 o 4; y cada R30a y R30b se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo, arilo sustituido opcionalmente, y catión monovalente farmacéuticamente aceptable; o R3oa v R30b jun os representan un catión divalente farmacéuticamente aceptable o un alquilenilo sustituido opcionalmente.

En otra modalidad, el grupo metabólicamente escindible en R15 es el residuo de un aminoácido natural o no natural. En otra modalidad, el grupo metabólicamente escindible en R15 es el residuo de glicina, isoleucina alanina, leucina, asparagina, Usina, ácido aspártico, metionina, cisteína, fenilalanina, ácido glutámico, treonina, glutamina, triptófano, valina, prolina, serina, tirosina, arginina, e histidina.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde X es NH e Y es NH.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde X es O e Y es NH.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde X es S e Y es NH.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a y R3b son ¡gUa|es o diferentes a alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a v R3 son ¡gUa|es o diferentes a alquilo de 2 a 10 átomos de carbono.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a y R3b son ¡gUaies o diferentes a alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, rere-butilo, 7-pentilo, isopentilo, neopentilo, A7-hexilo, ¡sohexilo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a y R3b son iguales o diferentes a alquilo de 2 a 6 átomos de carbono.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas I - 1 V o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a y R3b son iguales o diferentes a alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a y R3b son iguales o diferentes a alquilo de 2 a 4 átomos de carbono.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a y R3b son iguales o diferentes a alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a y R3b son iguales o diferentes a halo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a y R3b son iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, y neopentilo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a y R3b Son ¡guales o diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste de etilo, propilo, isopropilo, butilo, y neopentilo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a y R3 son fluoro.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a y R3 son ¡gua|es por ejemplo, R3a es metilo y R3b es metilo, R3a es etilo y R3b es etilo, R3a es propilo y R3b es propilo, etcétera. Si R3a y R3 son iguales, el átomo de carbono al que R3a y R3b están unidos no es un centro asimétrico. En estas circunstancias, la Fórmula VI y X; Fórmula VII y XIII; Fórmula VIII y IX; Fórmula XI y XII; Fórmula XIV y XVI; Fórmula XV y XXI; Fórmula XVII y XX; y Fórmula XVIII y XIX representan isómeros equivalentes.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R3a y R3 son diferentes, por ejemplo, R3a es metilo y R3b es etilo, R3a es metilo y R3b es neopentilo, R3a es etilo y R3b es propilo, etcétera.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV o VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde 3a y R3b se toman juntos para formar un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, el sustituyente opcional es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, el anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo está insustituido.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R1a y R1d son hidrógeno, cada R1 y R c se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, y fluoro, y R2 es R2-1 en donde cada R25a, R25b, R25c, R 5d, y R25e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, y fluoro.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde: E es NR R5; cada R1a, R1b, R1c, y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, y cloro; R2 es: en donde: cada R25a, R25b, R25c, R25d, y R25e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, y cloro; R3a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3b es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R3a y R3b se toman juntos para formar un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 7 miembros; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R5 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: R 4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR ; Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR"; R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente; y R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en donde los compuestos están sustancialmente libres de uno o más otros estereoisómeros.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde: E es NR R5; R1a es hidrógeno; cada R1b, R1c, y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, y cloro; R2 es: en donde: cada R25a, R25b, R25c, R25d, y R 5e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, y cloro; R3a y R3b son met¡|0 ; o R3a y R3b juntos forman un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo; R4 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de: X e Y son NH, en donde los compuestos están sustancialmente libres de uno o más otros estereoisómeros.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas VI-XXI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde E es NR4R5, R4 es hidrógeno, y R5 se selecciona del grupo que consiste de: en donde el compuesto está sustancialmente libre de uno o más otros estereoisómeros.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos que tienen la Fórmula VI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde los compuestos son estereoisómeros sustancialmente puros.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos que tienen la Fórmula XVIII, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde los compuestos son estereoisómeros sustancialmente puros.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos que tienen la Fórmula XVI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde los compuestos son estereoisómeros sustancialmente puros.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos que tienen la Fórmula XVI, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde: E es NR4R5; R4 es hidrógeno; X e Y son NH; R3a y R3b SQn met¡|0 o etilo, o 3a y R3b juntos forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicioheptilo, cada uno está sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: en donde los compuestos son estereoisómeros sustancialmente puros.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmulas VI-XXI, en donde E es -OR26a y R1a, R b, R1c, R d, R2, R3a, R3b, R26a X, e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En otra modalidad, R26a es hidrógeno.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas VI-XXI, en donde E es -OR26a; R a, Rib Ric Rid R2_ R26a x e y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I; y R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 4 a 7 miembros o heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 7 miembros o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En otra modalidad, R26a es hidrógeno. En otra modalidad, R3a y R3b juntos forman un grupo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o piperidinilo sustituido opcionalmente.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmulas VI-XXI, en donde E es -NR26bR26c; R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3a R3b, R26b R26c x e y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas VI-XXI, en donde E es -NR26bR26c; R a, R1b, R c, R d, R2, R26b, R26c, X, e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I; y R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 4 a 7 miembros o heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 7 miembros o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas VI-XXI, en donde E es -NR26bR26c; R1a, Rib Ric Rid r2 R26b R26c x E Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I; y R3a y R3 juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 4 a 7 miembros o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas VI-XXI, en donde E es -NR26bR26c; R a, Rib Ric Rid R2 R26b R26c x E Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I; y R3a y R3b juntos forman un ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas VI-XXI, en donde E es -NR26bR26c; R1a, Rib Ric Rid r2 R26b r26c x E Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I; y R3a y R3b juntos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 7 miembros o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas VI-XXI, en donde E es -NR26bR26c; R1a, Rib Ric Rid r2 R26b R26o x e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I; y R3a y R3b juntos forman un tetrahidropiranilo o piperidinilo sustituido opcionalmente o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmulas VI-XXI, en donde E es -NR26bR26c, y R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3a, R3b, X, e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I, R26 es hidrógeno, y R 6c es cicloalquilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R26c es hidroxicicloalquilo. En otra modalidad, R26c es cicloalquilo sustituido por -C02H.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmulas VI-XXI, en donde E es -NR 6bR26c, y R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3a, R3b, X, e Y tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I, R26b es hidrógeno, y R26c es arilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R26c es fenilo sustituido por -C02H.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de la Formula XXII: XXII en donde: Ria Rib Ric Rid R2 E ? e y tienen |0S significados como se describe anteriormente en la Fórmula I; A se selecciona del grupo que consiste de CR27aR27 , O, S, SO, S02, y NR28; R 27a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, carboxamido, sulfonamido y -C02R31; R27b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente; o R27a y R27b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 6 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente de 3 a 6 miembros; R28 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, carboxamido, sulfonamido, amino, -C02R3 a, -COR32a, -S02R32b, -N(R32c)COR32d, -N(R32c)SOzR32e y -N(R32c)C = N(R32f)-amino; R32a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R32b se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3 c se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3 d se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R32e se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; y R32f se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; B es -(CR29aR29b )w-; D es -(CR30aR30b)x-; cada R29a, R29b, R30a, y R30b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aralquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido; R31 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente y arilo sustituido opcionalmente; w es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8; y x es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8; con la condición de que la suma de w más x sea 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII como un estereoisómero simple, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde w es 1, 2, o 3, x es 1, 2, o 3, y cada R29a, R29b psoa y R30 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde w es 1, 2, o 3, x es 1, 2, o 3, cada R29a, R29b R3oa y R30b es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y A es CR27aR27 , o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde w es 1, 2, o 3, x es 1, 2, o 3, cada R29a, R29b R3oa y R3ob es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, A es CR27aR27b y R27a y R27b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde w es 1, 2, o 3, x es 1, 2, o 3, cada R29a, R29b 3oa y R30b es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, A es CR27aR27b y R27a y R 7b son hidrógeno, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde w es 1, 2, o 3, x es 1, 2, o 3, cada R29a, R29b 30a y R30 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y A es O, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde w es 1, 2, o 3, x es 1, 2, o 3, cada R29a, R29b R3oa y R30b es jnc|epenc|¡entemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y A es S02, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde w es 1, 2, o 3, x es 1, 2, o 3, cada R29a, R29b, R30a, y R30b es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y A es NR28, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde w es 1, 2, o 3, x es 1, 2, o 3, R29a, R 9b, R30a y R30b son hidrógeno y A es NR28, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde w es 1 , 2, o 3, x es 1 , 2, o 3, R29a, R29b, R3oa y R30b son hjdrógeno A es NR28, y R28 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, carboxamido, sulfonamido, amino, -C02R3 a, -COR32a, -S02R32b, -N(R3 c)COR3 d, -N(R3 o)S02R32e y -N(R32c)C = N(R32f)-amino, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde w y x son 1, cada, R29a, R29 , R30a, y R30b son hidrógeno, A es NR28, y R28 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, carboxamido, sulfonamido, -C02R32a, -COR32a, -S02R32 , N(R32c)COR32d, -N(R32c)SOzR32e y -N(R3 c)C = N(R32,)-amino, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde w y x son 2, cada R29a, R 9b, R30a, y R30b son hidrógeno, A es NR28, y R28 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, carboxamido, sulfonamido, -C02R32a, -COR32a, -S02R32b, N(R32c)COR32d, -N(R320)SO2R32e y -N(R32c)C = N(R32f)-amino, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde w y x son 3, cada R 9a, R 9b, R30a, y R30b son hidrógeno, A es NR28, y R28 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, carboxamido, sulfonamido, -C02R32a, -COR32a, -S02R32b, -N(R32c)COR32d, -N(R32c)S02R32e y -N(R32c)C = N(R32f)-amino, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde E es -OR26a, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Fórmula XXII en donde E es -NR26bR26c, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de Formula XXIII: XXIII en donde R a, R1b, R1c, R1d, R2, E, X, e Y tienen los significados como se describen anteriormente para la Fórmula I, A tiene el significado como se describe anteriormente para la Fórmula XXII, y z es 0, 1, o 2, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de la Formula XXIV: XXIV en donde R1a, R1b, R1c, R1d, R2, E, X, e Y tienen los significados como se describen anteriormente para la Fórmula I, A tiene el significado como se describe anteriormente para la Fórmula XXII, y z tiene el significado como se describe anteriormente para la Fórmula XXIII, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos Formula XXV: XXV en donde R1a, R1b, R1c, R1d, R2, E, X, e Y tienen los significados como se describen anteriormente para la Fórmula I, A tiene el significado como se describe anteriormente para la Fórmula XXII, y z tiene el significado como se describe anteriormente para la Fórmula XXIII, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXIII-XXV, en donde E es -OR26a y R26a son hidrógeno, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXIII-XXV, en donde E es -NR28bR26c, R26b es hidrógeno, y R26c se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, y aralquilo, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En otra modalidad, R26c es un hidroxialquilo, por ejemplo, un monohidroxialquilo o dihidroxialquilo. En otra modalidad, R26c es (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R260 es un heterociclo(alquilo) . En otra modalidad, R26c es (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R26c es fenilo sustituido opcionalmente.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXIII-XXV, en donde A es CR27aR27 , O, o NR28, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXIII-XXV, en donde A es CHR27a, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXIII-XXV en donde A es CHR27a y R27a se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, alcoxi, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, heteroarilo sustituido, carboxamido, sulfonamido, y -C02H, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXIII-XXV, en donde A es CHR2 o NR28, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXIII-XXV, en donde A es CHR2, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXIII-XXV, en donde A es NR28, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXIII-XXV, en donde A es CH2 y z es 1, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXIII-XXV, en donde A es CH2, z es 1 , E es -NR26bR26c, R26b es hidrógeno y R26c se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, y aralquilo, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En otra modalidad, R26c es cicloalquilo sustituido opcionalmente, por ejemplo, un hidroxicicloalquilo, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En otra modalidad, R26c es arilo sustituido opcionalmente, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En otra modalidad, R26c es heteroarilo sustituido opcionalmente, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos Fórmula XXVI: XXVI en donde R1a, R1b, R1c, R1d, R2 y R26c tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de la Fórmula XXVII: XXVII en donde R1a, R1b, R1c, R1d, R2 y R26c tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de la Fórmula XXVIII: XXVIII en donde R1a, R1b, R1c, R1d, R2 y R26c tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXVI-XXVIII, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde: R1a, R1b, R c, y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro y cloro; R2 es fenilo sustituido opcionalmente; y R26c se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y aralquilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de cualquiera de las Fórmulas I o 111 -XX VI 11 , o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R26c es alquilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R26c es hidroxialquilo. En otra modalidad, R26c es dihidroxialquilo. En otra modalidad, R26c es un (heterociclo)alquilo.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de cualquiera de las Fórmulas I o lll-XXVIll, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R26c es cicloalquilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R26c es hidroxicicloalquilo. En otra modalidad, R26 es cicloalquilo sustituido por -C02H.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de cualquiera de las Fórmulas I o lll-XXVIll, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R260 se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, se proporcionan compuestos de cualquiera de las Fórmulas I o lll-XXVIll, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R26c es arilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R26c es fenilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R26c es fenilo sustituido con uno o dos de los siguientes grupos: halo, ciano, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, carboxamido, sulfonamido, -CONHS02 e, -C02Rc, -CORc, -S02Rd, -N(Re)CORf, -N(Re)S02R9 o -N(Re)C = N(Rh)-amino, en donde R°, Rd, Re, Rf, R9 y Rh son como se definen anteriormente con relación a alquilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R26c es fenilo sustituido con uno o dos de los siguientes grupos: halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, carboxamido, sulfonamido, -C02RC, o -S02Rd, en donde Rc y Rd son como se define anteriormente con relación a alquilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R26c es fenilo sustituido por -C02H.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de cualquiera de las Fórmulas I o lll-XXVIll, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R26c se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, se proporcionan compuestos de cualquiera de las Fórmulas I o 111 -XX VI 11 , o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R26c es heteroarilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, el heteroarilo sustituido opcionalmente es un furilo sustituido opcionalmente, tienilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, benztiazolilo o indolilo. En otra modalidad, R26c es heteroarilo sustituido con uno o dos de los siguientes grupos: halo, ciano, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, carboxamido, sulfonamido, -CONHS02Me, -CO2R0, -COR0, -S02Rd, -N(Re)CORf, -N(Re)S02R9 o -N(Re)C = N(Rh)-amino, en donde Rc, Rd, Re, Rf, R9 y Rh son como se definen anteriormente con relación a alquilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R26c es heteroarilo sustituido con uno o dos de los siguientes grupos: halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, carboxamido, sulfonamido, -C02Rc, o -S02Rd, en donde Rc y Rd son como se definen anteriormente con alquilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R26c es heteroarilo sustituido por -C02H.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de cualquiera de las Fórmulas I o II l-XXVI 11 , o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R26c se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, se proporcionan compuestos de cualquiera de las Fórmulas I o 111 -XX VI 11 , o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde R26c es aralquilo.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de cualquiera de las Fórmulas I o 111 -XX V 111 , o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde R26c se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, se proporcionan compuestos de cualquiera de las Fórmulas I o 111 -XX VI 11 , en donde R26c se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, se proporcionan compuestos de las Fórmulas XXVII o XXVIII sustancialmente libres de uno o más estereoisómeros. En otra modalidad, los compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXVII o XXVIII son estereoisómeros sustancialmente puros. En otra modalidad, los compuestos de cualquiera de las Fórmulas XXVII o XXVIII son estereoisómeros puros.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de la Fórmula I que tienen la estructura: o estereoisómeros de lo mismo, o sales, solvatos profármacos farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de Fórmula I que tienen la estructura: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de la Fórmula I que tienen la estructura: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de la Fórmula I que tienen la estructura: ?? ?? o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de la Fórmula I que tienen la estructura: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para preparar un compuesto que tiene la Fórmula XVI: XVI en donde R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3a, R3b y E tienen los significados como se describe anteriormente para la Fórmula I, y X e Y son NH. En otra modalidad, E es -OR26a. En otra modalidad, E es -NR26bR26c. En otra modalidad, R26b es hidrógeno, y R26c se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo insustituido de 4 a 8 miembros.

En otra modalidad, el método para preparar un compuesto que tiene la Fórmula XVI comprende que un compuesto que tiene la Fórmula VI: se isomerice en un compuesto que tiene la Fórmula XVI.

En otra modalidad, el método para preparar un compuesto que tiene la Fórmula XVI que comprende disolver un compuesto que tiene la Fórmula VI en un solvente o mezcla de solventes.

En otra modalidad, el método para preparar un compuesto que tiene la Fórmula XVI comprende: a) disolver un compuesto que tiene la Fórmula VI en un solvente o una mezcla de solventes; y b) permitir que el compuesto que tiene la Fórmula VI se isomerice en un compuesto que tiene la Fórmula XVI.

En otra modalidad, el método para preparar un compuesto que tiene la Fórmula XVI comprende: a) permitir que el compuesto que tiene la Fórmula VI se isomerice en un compuesto que tiene la Fórmula XVI; y b) aislar el compuesto que tiene la Fórmula XVI sustancialmente libre del compuesto que tiene la Fórmula VI, y uno o más otros estereoisómeros.

En otra modalidad, el método para preparar un compuesto que tiene la Fórmula XVI comprende: a) disolver un compuesto que tiene la Fórmula VI en un solvente o una mezcla de solventes; b) permitir que el compuesto que tiene la Fórmula VI se isomerice en un compuesto que tiene la Fórmula XVI; y c) aislar el compuesto que tiene la Fórmula XVI sustancialmente libre del compuesto que tiene la Fórmula VI, y uno o más otros estereoisómeros.

En otra modalidad, el solvente se selecciona del grupo que consiste de acetonitrilo, metanol, acetato de etilo y agua, o una mezcla de lo mismo.

En otra modalidad, la isomerización se lleva a cabo a un pH menor que 7, por ejemplo, a un pH de aproximadamente 6, aproximadamente 5, aproximadamente 4, aproximadamente 3, aproximadamente 2 o aproximadamente 1. En una modalidad, la isomerización se lleva a cabo a un pH de aproximadamente 7. En una modalidad, la isomerización se lleva a cabo a un pH superior que 7, por ejemplo, a un pH de aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12 o aproximadamente 13.

En otra modalidad, la isomerización se lleva a cabo en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido acético.

En una modalidad, la isomerización se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, NaHC03.

En otra modalidad, la isomerización se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 70°C, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 45°C a aproximadamente 65°C. En una modalidad la isomerización se lleva a cabo a aproximadamente a temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 20°C. En una modalidad la isomerización se lleva a cabo por encima de la temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 25°C, a aproximadamente 30°C, aproximadamente 35°C, proximadamente 40°C, aproximadamente 45°C, proximadamente 50°C, aproximadamente 55°C, proximadamente 60°C, aproximadamente 65°C, proximadamente 70°C, aproximadamente 75°C, proximadamente 80°C, aproximadamente 85°C, proximadamente 90°C, aproximadamente 95°C, o aproximadamente 100°C.

En otra modalidad, la isomerización se lleva a cabo durante un período de tiempo de entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente 2 semanas, por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 1 día, aproximadamente 2 días, aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 6 días, o aproximadamente 1 semana. El período de tiempo necesario para que la isomerización ocurra puede depender de diversos factores que incluyen la estructura química de la Fórmula VI, el o los solventes, la temperatura y/o el pH.

En determinados aspectos, la invención proporciona las siguientes modalidades particulares: I. Un compuesto que tiene la Fórmula II: en donde: R1a, R1b, R c, y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, carboxamido, y sulfonamido; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3a se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3a se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R5 se selecciona del grupo que consiste de: R5-I R5-2 R5-3 R5-4 en donde: cada R6a y R6b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R8a y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; o R8a y R8 juntos con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 8 miembros; W1 se selecciona del grupo que consiste de -OR9a y -NR9bR9c; R9a es hidrógeno; R9b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo, heteroarilo sustituido opcionalmente, -S02R9d, y -CONR9eR9f; R9c se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R9b y R9c juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; R9d se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; o R9e y R9f juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; W2 se selecciona del grupo que consiste de -OR10 y _N R11aR11b. con la condición de que cuando W es -OR9a y W2 es -OR10 entonces al menos uno de R7, R8a, y R8 no es hidrógeno; R10 es hidrógeno; o uno de R9a y R10 es hidrógeno y el otro es un grupo metabólicamente escindible; R11a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, S02R11c, y -CONR11dR11e; R11b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o Rna y R b juntos con e| átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; R11c se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R11d y R1 e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; o Rnd y Rne juntos con e| átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros; n es 1 , 2, 3, 4, o 5; cada R12a, R12b, R 2c y R12d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R 3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; Z se selecciona del grupo que consiste de -OR15 y -NR 6aR 6b; o Z y R14 juntos forman un grupo carbonilo, es decir, C = 0; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo metabólicamente escindible; R16a se selecciona del grupo que consiste de -S02R16c y -CONR16dR16e; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente; R160 se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; cada R16d y R16e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R 6d y R16e juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros; o es 1 , 2 o 3; p es 0, 1 , 2 o 3; cada R17a, R17b, R17c y R17d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R18 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R 9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y cicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R21a y R21b es hidrógeno; o uno de R21a y R2 es hidrógeno y el otro es un grupo metabólicamente escindible; q es 0, 1 , 2, o 3; r es 1, 2 o 3; cada R22a, R22b, R22c y R22d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R23 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R24 se selecciona del grupo que consiste de -S02R24a y -CONR24bR2 c; R24a se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; cada R24b y R24c se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R24b y R2 c juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros; cada uno de s y t es independientemente 1, 2, o 3; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR ; Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR ; R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; y representa un enlace simple o doble, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

II. El compuesto de la modalidad particular I que tiene la Fórmula: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

III. El compuesto de la modalidad particular II que tiene la Fórmula: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

IV. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares l-lll, en donde: cada R1a, R1b, R1c, y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, y cloro; R2 es arilo sustituido opcionalmente; R3a es halo o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R3b es halo o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; R4 es hidrógeno; y X e Y son NH, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

V. El compuesto de la modalidad particular IV, en donde: cada R1a y R d es hidrógeno; R1b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro; y R1c se selecciona del grupo que consiste de fluoro y cloro, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

VI. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares l-V, en donde R2 es arilo sustituido opcionalmente que tiene la Fórmula R2-1: R2-1 en donde cada R25a, R25 , R25c, R25d, y R25e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi, alquilo o haloalquilo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

VII. El compuesto de la modalidad particular VI, en donde: R25A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro; R 5 es cloro; R25c se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro; y cada R25d y R25e es hidrógeno, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

VIII. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares l-VII, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

IX. El compuesto de acuerdo con la modalidad particular VIII, en donde R5 se selecciona de grupo que consiste de: R5-10 R5-12 en donde: R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R15 es hidrógeno, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

X. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares I - 1 X , en donde cada R3a y R3b es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XI. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares I - 1 X , en donde R3a y R3 se toman juntos para formar un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo sustituido opcionalmente, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XII. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares l-XI, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

XIII. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

XIV. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las modalidades particulares l-VIII, o una sal, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

XV. Un método para tratar un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las modalidades particulares I-VIII, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde el paciente tiene una enfermedad hiperproliferativa.

XVI. Un método para tratar un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la modalidad particular XIV, en donde el paciente tiene una enfermedad hiperproliferativa.

XVII. El método de la modalidad particular XV o XVI, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.

XVIII. El método de la modalidad particular XV o XVI, en donde las células de la enfermedad hiperproliferativa expresa p53 funcional.

XIX. El método de la modalidad particular XVII, que comprende adicionalmente administrar al paciente uno o más agentes anticancerosos.

XX. El método de la modalidad particular XIX, en donde el agente anticanceroso es un agente quimioterapéutico.

XXI. El método de la modalidad particular XIX, en donde el agente anticanceroso es terapia de radiación.

XXII. Un método para tratar un paciente, en donde el paciente tiene un trastorno hiperproliferativo y está siendo tratado con un agente anticanceroso, que comprende administrarle al paciente un compuesto de cualquiera de las modalidades particulares l-XIII, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XXIII. El método de la modalidad particular XXII, en donde el paciente experimenta efectos secundarios del tratamiento con el agente anticanceroso que se selecciona del grupo que consiste de mucositis, estomatitis, xerostoma, alopecia y trastorno gastrointestinal.

XXIV. El método de la modalidad particular XXII, en donde las células del trastorno hiperproliferativo expresa p53 funcional.

XXV. Un kit que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades particulares I - X III, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo, e instrucciones para la administración del compuesto a un paciente que tiene una enfermedad hiperproliferativa.

XXVI. El kit de la modalidad particular XXV, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.

XXVII. El kit de la modalidad particular XXVI, que comprende adicionalmente uno o más agentes anticancerosos.

XXVIII. El kit de la modalidad particular XXVII, en donde las instrucciones dirigen la coadministración del compuesto junto con uno o más agentes anticancerosos.

XXIX. Un compuesto que tiene la Fórmula I: en donde: R a, R1b, R1c, y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, carboxamido, y sulfonamido; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3a se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3a se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; E se selecciona del grupo que consiste de -OR26a y _N R26bR26c.

R26a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente y arilo sustituido opcionalmente; R26b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R26c se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilo, -S02R5b; o R26b y R26c juntos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 9 miembros; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR'; Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR "; R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; y ^ 77 representa un enlace simple o doble, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XXX. El compuesto de la modalidad particular XXIX que tiene la Fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XXXI. El compuesto de la modalidad particular XXX que tiene la Fórmula VI: VI, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XXXII. El compuesto de la modalidad particular XXX que tiene la Fórmula XVI: XVI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XXXIII. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-XXXII, en donde: E es -NR26 R260; R2 es arilo sustituido opcionalmente; R3a es halo o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R3b es halo o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o R3a y R3 juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; R26b es hidrógeno; y X e Y son NH, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XXXIV. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-XXXIII, en donde cada R3a y R3b es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.

XXXV. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-XXXIII, en donde R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XXXVI. El compuesto de la modalidad particular XXXV, en donde R3a y R3b juntos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 6 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XXXVII. El compuesto de la modalidad particular XXXVI, en donde R3a y R3b juntos forman una piperidina opcionalmente sustituida o un tetrahidropirano.

XXXVIII. El compuesto de la modalidad particular XXXV, en donde R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XXXIX. El compuesto de la modalidad particular XXXVIII, en donde R3a y R3b se toman juntos para formar un anillo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo insustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XL. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-XXXIX, en donde: cada R1a y R1d es hidrógeno; R1b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro; y R1c se selecciona del grupo que consiste de fluoro y cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XLI. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-XL, en donde R2 es arilo sustituido opcionalmente que tiene la Fórmula R2-1: R2-1 en donde cada R25a, R25 , R25c, R25d, y R 5e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi, alquilo o haloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XLII. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-XL, en donde R2 es piridilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XLIII.EI compuesto de la modalidad particular XXIX que tiene la Fórmula XXVI: XXVI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XLIV.EI compuesto de la modalidad particular XLIII que tiene la Fórmula XXVII: XXVII o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XLV. El compuesto de la modalidad particular XLIII que tiene la Fórmula XXVIII: XXVIII, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XLVI.EI compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-XLV, en donde R26c es alquilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XLVII. El compuesto de la modalidad particular XLVI, en donde el alquilo sustituido opcionalmente está sustituido por un cicloalquilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XLVI 11. El compuesto de la modalidad particular XLVI, en donde el alquilo sustituido opcionalmente está sustituido por un heteroarilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

XLIX.EI compuesto de cualquiera de las reivindicaciones XXIX-XLV, en donde R26c es aralquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

L. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-XLV, en donde R26c es cicloalquilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

Ll. El compuesto de la modalidad particular L, en donde R26c es hidroxicicloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

Lll. El compuesto de la modalidad particular L, en donde el cicloalquilo sustituido opcionalmente está sustituido por al menos un -C02H, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

LUI. El compuesto de acuerdo con la modalidad particular L, en donde R26c se selecciona de grupo que consiste de: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

LIV. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-XLV, en donde R26c es heterociclo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

LV. El compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-XLV, en donde R26c es arilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

LVI. El compuesto de la modalidad particular LV, en donde ,26c fenilo sustituido opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

LVII. El compuesto de la modalidad particular LVI, en donde el fenilo sustituido opcionalmente está sustituido por al menos un -C02H, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

LVIII.EI compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-XLV, en donde R26c es heteroarilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

LIX. El compuesto de la modalidad particular LVIII, en donde R26c es piridilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

LX. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ?? ?? o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

LXI. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

LXII. El compuesto de la modalidad particular XXIX, en donde E es -OR2Sa, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

LXIII.EI compuesto de la modalidad particular LXII, en donde R26a es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

LXIV.Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-LXI, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

LXV. Un método para tratar un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-LXI, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde el paciente tiene una enfermedad hiperproliferativa.

LXVI.EI método de la modalidad particular LXV, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.

LXVII. El método de la modalidad particular LXVI, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de melanoma, cáncer de pulmón, sarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, coriocarcinoma, cáncer de mama, retinoblastoma, carcinoma de estómago, leucemia mieloide aguda, linfomas, mieloma múltiple y leucemia.

LXVI 11. El método de la modalidad particular LXVII, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de liposarcoma y melanoma.

LXIX.Un kit que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades particulares XXIX-LXI, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, e instrucciones para la administración del compuesto a un paciente que tiene una enfermedad hiperproliferativa.

LXX. El kit de la modalidad particular LXIX, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.

LXXI.Un método para preparar un compuesto que tiene la Fórmula XVI: XVI, comprende: a) permitir que un compuesto de la modalidad particular XXXI se isomerice; y b) aislar el compuesto que tiene la Fórmula XVI sustancialmente libre del compuesto de la reivindicación 3, en donde X e Y son NH.

LXXII. El método de la modalidad particular LXXI, en donde E es -OR26a.

LXXI 11. El método de la modalidad particular LXXI, en donde E es -NR26bR26c.

LXXIV. El método de cualquiera de las modalidades particulares LXXI-LXXIII, en donde R3a y R3 juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros.

Los compuestos que se proporcionan en la presente se comprenderán más correctamente con relación a los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos por los cuales los compuestos que se proporcionan en la presente pueden prepararse. Los materiales de inicio pueden obtenerse de fuentes comerciales o prepararse mediante métodos establecidos de la bibliografía conocidos por los expertos en la técnica. Será aparente para el experto en la técnica que los compuestos definidos anteriormente pueden sintetizarse por sustitución de los reactivos y agentes adecuados en la síntesis que se muestra a continuación.

Los compuestos de la Fórmula III en donde Y es NH y E es ¦NR 26CD 26c pueden sintetizarse como se describe en los Esquemas de Reacción 2 y 3.

Esquema de Reacción 2 Fórmula III (donde Y es NH y Ees NR2t*R2'k1 Esquema de Reacción 3 R = hidrógeno, p-O eBo-, Bn-, Me- u otro grupo alquilo Fórmula III (donde Y es NH y E es |s|R¾bR2éc) Los compuestos de la Fórmula III pueden separarse por métodos de resolución quiral conocidos en la técnica, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, para proporcionar los compuestos de las Fórmulas VI-XXI. Las columnas quirales adecuadas para usar en resoluciones quirales incluyen, por ejemplo, columnas quirales Daicel CHIRALCEL® OD-H, Daicel CHIRAKPAK® AD-H y Regis Technologies ULMO. Son también posibles otros métodos de resolución quiral. Los compuestos de las Fórmulas VI-XXI pueden también prepararse por métodos sintéticos asimétricos. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula VI, en donde Y es NH y ? es NR26bR26c, pueden sintetizarse usando cicloadición 1,3-dipolar asimétrica como la etapa clave como se describe previamente (ver la Patente Estadounidense No. 7,759,383 B2 y 7,737.174 B2, y Ding et él., J. Am. Chem. Soc. 127: 10130-10131 (2005)). Los compuestos de la Fórmula VI pueden experimentar isomerización en solución para proporcionar compuestos de la Fórmula XVI.

Esquema de Reacción 4 Fórmula XVI (donde Yes NH) Sin pretender limitarse por la teoría, la isomerización de la Fórmula VI a Fórmula XVI puede implicar la formación del intermedio imina que se muestra en el Esquema de Reacción 5. Los compuestos de la Fórmula XVI tienen menos posibilidades de isomerizarse, es decir, pueden ser más químicamente estables que los compuestos de la Fórmula VI. Asimismo, el aislamiento y purificación de los compuestos de la Fórmula XVI pueden mejorar cuando R3a y R3a son iguales, por ejemplo, R3a y R3b son metilo, R3a y R3b juntos forman un anillo ciclohexilo, debido a que la posición 2' del anillo pirrolidina no es un centro asimétrico, y se reduce la cantidad de productos de isomerización posible de Fórmula VI. Los métodos generales para preparar compuestos que se proporcionan en la presente invención se muestran en los Esquemas de Reacción 4 - 8.

Esquema de Reacción 5 Fórmula XVI Fórmula vi (donde Y = NH) (donde Y = NH) intermedio de ¡mina Esquema de Reacción 6 Fórmula XVI Fórmula XVI (Ees -OH) (Ees -NR^R^) Esquema de Reacción 7 Fórmula XXV» Fórmula XXVIII Esquema de Reacción 8 Métodos La presente invención contempla que la exposición de animales que padecen cáncer a cantidades terapéuticamente eficaces de fármacos (por ejemplo, moléculas pequeñas) que aumentan la o las funciones de p53 y proteínas relacionadas con p53 (por ejemplo, p63, p73) inhibe el crecimiento de células cancerosas o células de sostén. Los compuestos que se proporcionan en la presente inhiben la interacción entre p53 o proteínas relacionadas con p53 y MDM2 o proteínas relacionadas con MDM2 (por ejemplo, MDMX). La inhibición de la interacción entre p53 o proteínas relacionadas con p53 y MDM2 o proteínas relacionadas con MDM2 inhibe el crecimiento de células cancerosas o células de sostén y/o vuelven tales células una población más susceptible a la actividad inductora de destrucción celular de los fármacos terapéuticos para el cáncer o terapias de radiación. En una modalidad, los inhibidores que se proporcionan en la presente prolongan la semivida de p53 al interferir con la interacción p53-MD 2 que normalmente promovería la degradación de p53. Los compuestos que se proporcionan en la presente satisfacen una necesidad insatisfecha de tratamiento de múltiples tipos de cáncer, ya sea al administrarse como monoterapia para inducir senescencia, inhibición del crecimiento celular, apoptosis y/o detención del ciclo celular en células cancerosas, o cuando se administra en una relación temporal con agentes adicionales, como otros fármacos terapéuticos para el cáncer que interrumpen el ciclo celular o inducen la destrucción celular o terapias de radiación (terapias de combinación), de modo de hacer que una mayor proporción de las células cancerosas o células de sostén sean susceptibles de ejecutar el programa de apoptosis en comparación con la correspondiente proporción de células en un animal tratado solo con el fármaco terapéutico para el cáncer o terapia de radiación solamente.

En una modalidad, el tratamiento de pacientes con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos que tienen las Fórmulas I -XXVII I y uno o más agentes anticancerosos produce una mayor actividad antitumoral y beneficio clínico en tales pacientes en comparación con los tratados con el compuesto o fármacos anticancerosos/radiación solamente. Dicho de otro modo, debido a que los compuestos que se proporcionan en la presente pueden disminuir el umbral apoptótico de células que expresan p53 o proteína relacionada con p53, la proporción de células que ejecutan satisfactoriamente el programa de apoptosis en respuesta a la actividad inducida por apoptosis de fármacos anticancerosos/radiación aumentará al usarse en combinación con uno o más de los compuestos que se proporcionan en la presente. De manera alternativa, los compuestos que tienen las Fórmulas I-XXVIII pueden usarse para permitir la administración de una dosis de fármaco anticanceroso y/o radiación inferior y por lo tanto menos tóxica y más tolerable para producir la misma respuesta del tumor/beneficio clínico que la dosis convencional del fármaco anticanceroso/radiación solamente. Debido a que las dosis para fármacos anticancerosos y tratamientos de radiación aprobados son conocidos, los compuestos, composiciones y métodos proporcionados en la presente pueden usarse con uno o más fármacos anticancerosos y/o tratamiento de radiación aprobados. Asimismo, debido a que los compuestos que tienen las Fórmulas I-XXVIII pueden actuar, al menos en parte, al estimular las actividades proapoptóticas y/o inhibidoras del ciclo celular de p53 y proteínas relacionadas con p53, la exposición de las células cancerosas y células de sostén a cantidades terapéuticamente eficaces de los mismos compuestos pueden unirse temporalmente para coincidir con los intentos de las células de ejecutar el programa de apoptosis en respuesta al fármaco anticancerosos o terapia de radiación. Por lo tanto, en una modalidad, la administración de los compuestos o composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en combinación con otros fármacos anticancerosos conocidos proporciona prácticas terapéuticas especialmente eficaces.

En una modalidad, los inhibidores de la interacción entre p53 o proteínas relacionadas con p53 y DM2 y proteínas relacionadas con MD 2 que tienen la Fórmula I -XX VI 11 pueden proteger las células normales (por ejemplo, no hiperproliferativas) de los efectos tóxicos de determinados agentes quimioterapéuticos y radiación, posiblemente mediante la capacidad de los inhibidores de inducir la detención del ciclo celular de células normales. Por ejemplo, los inhibidores que se proporcionan en la presente pueden provocar la detención del ciclo celular en células que comprenden p53 de tipo salvaje o funcional (y/o proteínas relacionadas con p53 de tipo salvaje o funcionales) mientras que tienen menos efecto o ninguno en células cancerosas que comprenden p53 mutado, eliminado o de otro modo menos o no funcional (y/o proteínas relacionadas con p53 mutado, eliminado o de otro modo menos o no funcional). Este efecto protector diferencial puede permitir un tratamiento más eficaz del cáncer permitiendo el uso de dosis más altas o tratamientos más prolongados de tratamientos o agentes quimioterapéuticos sin aumentar los efectos secundarios tóxicos de tal tratamiento al administrarse en combinación con inhibidores que se proporcionan en la presente.

En la presente también se proporcionan métodos que usan compuestos que tienen las Fórmulas I-XXVIII para sensibilizar células a agentes adicionales, como inductores de senescencia, apoptosis y/o detención del ciclo celular. Los compuestos que tienen las Fórmulas I -XXVI 11 pueden también usarse para proporcionar quimioproteccion de células normales mediante la inducción de la detención del ciclo celular antes del tratamiento con agentes quimioterapéuticos. En una modalidad, se proporcionan métodos para hacer que las células normales sean resistentes a tratamientos o agentes quimioterapéuticos que comprenden poner en contacto la célula con uno o más compuestos que tienen las Fórmulas I -XX II I . En otra modalidad, se proporcionan métodos para proteger las células normales de un animal que tiene una enfermedad hiperproliferativa de los efectos secundarios tóxicos de los tratamientos o agentes quimioterapéuticos, que comprenden administrarle al animal un compuesto que tiene las Fórmulas I -XXVI 11. También se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento, mejora o prevención de trastornos, efectos secundarios o afecciones provocadas por la administración de agentes quimioterapéuticos a células normales que comprenden administrarle al animal sometido a quimioterapia un compuesto que tiene las Fórmulas I-XXVIII. Ejemplos de tales trastornos y afecciones provocadas por la quimioterapia incluyen, de modo no taxativo, mucositis, estomatitis, xerostomía, trastornos gastrointestinales y alopecia.

Los compuestos que tienen las Fórmulas I -XXVII I son útiles para el tratamiento, mejora o prevención de trastornos, como los que responden a la inducción de destrucción celular apoptótica, por ejemplo, trastornos caracterizados por la desregulación de la apoptosis, que incluyen enfermedades hiperproliferativas como cáncer. En una modalidad, estos compuestos pueden usarse para tratar, mejorar o prevenir el cáncer que se caracteriza por la resistencia a terapias para el cáncer {por ejemplo, las células cancerosas que son quimioresistentes, resistentes a la radiación, resistentes a las hormonas y similares). En otra modalidad, estos compuestos pueden usarse para tratar enfermedades hiperproliferativas caracterizadas por la expresión de p53 funcional o proteínas relacionadas con p53. En otra modalidad, estos compuestos pueden usarse para proteger células normales (por ejemplo, no hiperproliferativas) de los efectos secundarios tóxicos de tratamientos y agentes quimioterapéuticos por la inducción de la detención del ciclo celular en esas células.

En una modalidad, los compuestos que tienen las Fórmulas I -XXVI 11 inducen la detención del ciclo celular y/o apoptosis y también potencian la inducción de la detención del ciclo celular y/o apoptosis ya sea solos o en respuesta a señales de inducción de apoptosis adicionales. Por lo tanto, se contempla que estos compuestos sensibilicen células a inducción de la detención del ciclo celular y/o apoptosis, que incluyen células que son resistentes a tales estímulos de inducción. Al inhibir la interacción entre p53 o proteínas relacionadas con p53 y MDM2 o proteínas relacionadas con MDM2, estos compuestos pueden usarse para inducir la apoptosis en cualquier trastorno que puede ser tratado, mejorado o prevenido por la inducción de la apoptosis. En una modalidad, los compuestos que tienen las Fórmulas I -XX VI 11 pueden usarse para inducir la apoptosis en células que comprenden p53 funcional o proteínas relacionadas con p53.

En otra modalidad, la invención concierne a modular la apoptosis con compuestos que tiene las Fórmulas I-XXVIII en combinación con uno o más de los agentes moduladores de apoptosis adicionales, por ejemplo, agentes anticancerosos. Ejemplos de agentes moduladores de apoptosis incluyen, de modo no taxativo, Fas/CD95, TRAMP, TNF Rl, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNFa, ligando Fas, TRAIL, anticuerpos a TRAIL-R1 o TRAIL-R2, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 cinasa, PP1 y proteínas de caspasa. También se incluyen otros agentes implicados en la fase de iniciación, decisión y degradación de la apoptosis. Ejemplos de agentes moduladores de apoptosis incluyen agentes, la actividad, presencia o cambio en la concentración de los cuales puede modular la apoptosis en un sujeto. Los agentes moduladores de la apoptosis incluyen los que son inductores de apoptosis, como TNF o un ligando relacionado con TNF, particularmente un ligando TRAMP, un ligando Fas/CD95, un ligando TNFR-1 o TRAIL.

En una modalidad, los compuestos, composiciones y métodos que se proporcionan en la presente se usan para tratar células, tejidos u órganos enfermos, o afecciones patológicas y/o estados de la enfermedad en un animal (por ejemplo, un paciente mamífero que incluye, de modo no taxativo, humanos y animales tratados por veterinarios). A este respecto, varias enfermedades y patologías son susceptibles de tratamiento o profilaxis usando los presentes métodos y composiciones. Una lista de ejemplos no taxativos de estas enfermedades y afecciones incluye, de modo no taxativo, cáncer de mama, cáncer de próstata, linfoma, cáncer de piel, cáncer pancreático, cáncer de colon, melanoma, melanoma maligno, cáncer de ovario, cáncer de cerebro, carcinoma de cerebro primario, cáncer de cabeza y cuello, glioma, glioblastoma, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de cabeza o cuello, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón microcítico, tumor de Wilms, carcinoma cervical, carcinoma testicular, carcinoma de vejiga, carcinoma pancreático, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, carcinoma prostático, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma de esófago, mieloma, mieloma múltiple, carcinoma suprarrenal, carcinoma de células renales, carcinoma de endometrio, carcinoma de la corteza suprarrenal, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micosis fungoides, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, leucemia, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica crónica (CLL) que incluye B-CLL, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia granulocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, neuroblastoma, sarcoma como liposarcoma, histiocitoma fibroso maligno, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, leiomiosarcoma, y rabdomiosarcoma, sarcoma Kaposi, policitemia vera, trombocitosis esencial, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, sarcomas de tejidos blandos como lipoma, y Schwannoma maligno, sarcoma osteogénico, macroglobulinemia primaria, y retinoblastoma, y similares, enfermedades autoinmunitarias mediadas por células T y B; enfermedades inflamatorias; infecciones; enfermedades hiperproliferativas; SIDA; afecciones degenerativas, enfermedades vasculares y similares. En una modalidad, las células cancerosas que están siendo tratadas son metastásicas. En otra modalidad, las células cancerosas que están siendo tratadas son resistentes a otros agentes anticancerosos.

En una modalidad, los compuestos, composiciones y métodos que se proporcionan en la presente se usan para tratar cánceres que expresan p53 funcional o de tipo salvaje o proteínas relacionadas con p53. En una modalidad, los compuestos, composiciones y métodos que se proporcionan en la presente se usan para tratar cánceres que expresan niveles elevados de MD 2 o proteínas relacionadas con MD 2.

En una modalidad, los compuestos, composiciones y métodos que se proporcionan en la presente pueden usarse para tratar un paciente que tiene un sarcoma, que incluye, por ejemplo, liposarcoma, histiocitoma fibroso maligno, osteosarcoma y rabdomiosarcoma. En otra modalidad, los compuestos, composiciones y métodos que se proporcionan en la presente pueden usarse para tratar un paciente que tiene un tumor de tejido blando, que incluye, por ejemplo, sarcoma de Ewing, leiomiosarcoma, lipoma y Schwannomas malignos. En otra modalidad, los compuestos, composiciones y métodos que se proporcionan en la presente pueden usarse para tratar un paciente que tiene cáncer de pulmón, mama, hígado o colon. En otra modalidad, los compuestos, composiciones y métodos que se proporcionan en la presente pueden usarse para tratar un paciente que tiene leucemia linfocítica crónica de células B y leucemia mieloide aguda.

En una modalidad, los compuestos, composiciones y métodos que se proporcionan en la presente pueden usarse para tratar un paciente que tiene melanoma, cáncer de pulmón, sarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, coriocarcinoma, cáncer de mama, retinoblastoma, carcinoma de estómago, leucemia mieloide aguda, linfoma, mieloma múltiple o leucemia.

En una modalidad, los compuestos, composiciones y métodos que se proporcionan en la presente pueden usarse para tratar un paciente que tiene liposarcoma o melanoma.

En una modalidad, las infecciones adecuadas para el tratamiento con los compuestos, composiciones y métodos que se proporcionan en la presente incluyen, de modo no taxativo, infecciones provocadas por virus, bacterias, hongos, micoplasma, priones y similares.

Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto que tiene cualquiera de las Fórmulas I -XXVI 11 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad hiperproliferativa como cáncer. En una modalidad, el medicamento debe administrarse con uno o más agentes adicionales.

Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene cualquiera de las Fórmulas I-XXVIII, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene cualquiera de las Fórmulas I-XXVIII, para usar en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa como cáncer.

En una modalidad, se proporcionan métodos para administrar una cantidad eficaz de un compuesto que tiene las Fórmulas I-XXVIII en combinación con al menos un agente terapéutico adicional (que incluye, de modo no taxativo, antineoplásicos quimioterapéuticos, agentes moduladores de apoptosis, agentes antimicrobianos, antivirales, antifúngicos y antiinflamatorios) y/o técnica terapéutica (por ejemplo, intervención quirúrgica y/o radioterapias). En una modalidad, el o los agentes terapéuticos adicionales son un agente anticanceroso.

Se contempla una cantidad de agentes anticancerosos o terapéuticos adecuados para usar en los métodos que se proporcionan en la presente. De hecho, los métodos que se proporcionan en la presente pueden incluir de modo no taxativo, administración de numerosos agentes terapéuticos como: agentes que inducen la apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo, anti- sentido, ribozimas, ARNip); polipéptidos (por ejemplo, enzimas y anticuerpos); miméticos biológicos (por ejemplo, miméticos BH3 o gosipol); agentes que se unen (por ejemplo, oligomerizan o forman complejos) con una proteína de la familia Bcl-2 como Bax; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales o policlonales (por ejemplo, anticuerpos conjugados con fármacos anticancerosos, toxinas, defensinas), toxinas; radionúclidos; modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones (por ejemplo, IFN-a) e interleucinas (por ejemplo, I L-2 ) ) ; agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyéticos; agentes que inducen diferenciación de células tumorales (por ejemplo, ácido todo-trans-retinoico); reactivos de terapia génica (por ejemplo, reactivos de terapia antisentido y nucleótidos); vacunas tumorales; inhibidores de la angiogénesis; inhibidores de proteosoma; moduladores NF-KB; compuestos anti-CDK; inhibidores HDAC; y similares. Numerosos ejemplos de agentes terapéuticos como compuestos quimioterapéuticos y terapias anticancerosas adecuados para la coadministración con los compuestos descritos son conocidos para los expertos en la técnica.

En una modalidad, los agentes anticancerosos comprenden agentes que inducen o estimulan la apoptosis. Los agentes que inducen o estimulan la apoptosis incluyen, por ejemplo, agentes que interactúan con o modifican el ADN, como intercalando, reticulando, alquilando o de otro modo dañando o modificando químicamente el ADN. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen, de modo no taxativo, radiación (por ejemplo, rayos, rayos gamma, UV)¡ factor de necrosis tumoral, factores relacionados con (TNF) (por ejemplo, proteínas del receptor de la familia TNF, ligandos de la familia TNF, TRAIL, anticuerpos a TRAIL-R1 o TRAIL-R2); inhibidores de cinasa (por ejemplo, inhibidor de cinasa del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR por sus siglas en inglés). Los agentes anticancerosos adicionales incluyen: inhibidor de cinasa del receptor de factor de crecimiento vascular (VGFR por sus siglas en inglés), inhibidor de cinasa del receptor de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR por sus siglas en inglés), inhibidor de cinasa del receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR por sus siglas en inglés), e inhibidores de Bcr-Abl cinasa (como GLEEVEC)); moléculas antisentido; anticuerpos (por ejemplo, HERCEPTIN, RITUXAN, ZEVALIN y AVASTIN); anti-estrógenos (por ejemplo, raloxifeno y tamoxifeno); anti-andrógenos (por ejemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, aminoglutetamida, ketoconazol y corticosteroides); inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2) (por ejemplo, celecoxib, meloxicam, NS-398 y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)); fármacos antiinflamatorios (por ejemplo, butazolidina, DECADRON, DELTASONE, dexametasona, dexametasona intensol, DEXONE, HEXADROL, hidroxicloroquina, M ETICORTEN , ORADEXON, ORASONE, oxifenbutazona, PEDIAPRED, fenilbutazona, PLAQUENIL, prednisolona, prednisona, PRELONE y TANDEARIL); y fármacos quimioterapéuticos para el cáncer (por ejemplo, irinotecán (CA PTOSAR), CPT-11, fludarabina (FLUDARA), dacarbazina (DTIC), dexametasona, mitoxantrona, MYLOTARG, VP-16, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, 5-FU, doxorubicina, gemcitabina, bortezomib, gefitinib, bevacizumab, TAXOTERE o TAXOL); moléculas de señalización celular; ceramidas y citocinas; estaurosporina, y similares.

En una modalidad, las composiciones y métodos que se proporcionan en la presente incluyen uno o más compuestos que se proporcionan en la presente y al menos un agente anti-hiperproliferativo o anticanceroso, por ejemplo, agentes alquilantes, antimetabolitos y productos naturales (por ejemplo, hierbas y otros compuestos derivados de plantas y/o animales).

Los agentes alquilantes adecuados para usar en las presentes composiciones y métodos incluyen, de modo no taxativo: 1) mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán (L-sarcolisina); y clorambucilo); 2) etileniminas y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina y tiotepa); 3) alquil sulfonatos (por ejemplo, busulfán); 4) nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU); lomustina (CCNU); semustina (metil-CCNU); y estreptozocina (estreptozotocina)); y 5) triazenos (por ejemplo, dacarbazina (DTIC; dimetiltriazenoimid-azolcarboxamida).

En una modalidad, los antimetabolitos adecuados para usar en las presentes composiciones y métodos incluyen, de modo no taxativo: 1) análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato (ametopterina)); 2) análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo (5-fluorouracilo; 5-FU), floxuridina (fluorodesoxiuridina; FudR), y citarabina (citosina arabinósido)); y 3) análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP), tioguanina (6-tioguanina; TG), y pen tos ta tina (2'-desoxicoformicina)).

En una modalidad, los agentes quimioterapéuticos adecuados para usar en las presentes composiciones y métodos incluyen, de modo no taxativo: 1) alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina (VLB), vincristina); 2) epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenipósido); 3) antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (actinomicina D), daunorubicina (daunomicina; rubidomicina), doxorubicina, bleomicina, plicamicina (mitramicina), y mitomicina (mitomicina C)); 4) enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa); 5) modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón-alfa) ; 6) complejos coordinadores de platino (por ejemplo, cisplatino (cis-DDP) y carboplatino) ; 7) antracenodionas (por ejemplo, mitoxantrona) ; 8) ureas sustituidas (por ejemplo, hidroxiurea); 9) derivados de metilhidrazina (por ejemplo, procarbazina (N-metilhidrazina; MIH)); 10) supresores adrenocorticales (por ejemplo, mitotano (?,?'-DDD) y aminoglutetimida); 11) adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona); 12) progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol); 13) estrógenos (por ejemplo, dietilstilbestrol y etinil estradiol); 14) antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno); 15) andrógenos (por ejemplo, testosterona propionato y fluoximesterona) ; 16) antiandrógenos (por ejemplo, flutamida): y 17) análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (por ejemplo, leuprolida).

Cualquier agente anticanceroso que es rutinariamente usado en el contexto de la terapia contra el cáncer se usa en las composiciones y métodos de la presente invención. Por ejemplo, la Administración de Fármacos y Alimentos mantiene un formulario de agentes oncolíticos aprobados para su uso en Estados Unidos de América. Las agencias equivalentes internacionales a la USFDA mantienen formularios similares. La Tabla 1 proporciona una lista de ejemplos de agentes antineoplásicos aprobados para su uso en Estados Unidos de América. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que los "marcadores del producto" requeridos en todos los agentes quimioterapéuticos aprobados describen las indicaciones aprobadas, información de dosificación, datos de la toxicidad y similares, para ejemplos de agentes.

Tabla 1 Los agentes anticancerosos incluyen además compuestos identificados como poseedores de actividad anticancerosa. Ejemplos incluyen, de modo no taxativo, 3-AP, 12-0-tetradecanoilforbol-13-acetato, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, alanosina, AMG 706, anticuerpo G250, antineoplastones, AP23573, apaziquona, APC8015, atiprimod, ATN-161, atrasenten, azacitidina, BB-10901, BCX-1777, bevacizumab, BG00001, bicalutamida , BMS 247550, bortezomib, briostatin-1 , buserelina, calcitriol, CCI-779, CDB-2914, cefixima, cetuximab, CG0070, cilengitida, clofarabina, combretastatina A4 fosfato, CP-675,206, CP-724.714, CpG 7909, curcumina, decitabina, DENSPM, doxercalciferol, E7070, E7389, ecteinascidina 743, efaproxiral, eflornitina, EKB-569, enzastaurina, erlotinib, exisulind, fenretinida, flavopiridol, fludarabina, flutamida, fotemustina, FR901228, G17DT, galiximab, gefitinib, genisteina, glufosfamida, GTI-2040, histrelina, HKI-272, homoharringtonina, HSPPC-96, proteína de fusión hu14.18-interleucina-2, HuMax-CD4, iloprost, imiquimod, infliximab, interleucina-12, IPI-504, irofulven, ixabepilona, lapatinib, lenalidomida, lestaurtinib, leuprolida, LMB-9 inmunotoxina, lonafarnib, luniliximab, mafosfamida, MB07133, MDX-010, MLN2704, anticuerpo monoclonal 3F8, anticuerpo monoclonal J591, motexafina, MS-275, MVA-MUC1 -IL2, nilutamida, nitrocamptotecina, diclorhidrato de nolatrexed, nolvadex, NS-9, 06-benzilguanina, oblimersen sodio, ONYX-015, oregovomab, OSI-774, panitumumab, paraplatina, PD-0325901, pemetrexed, PHY906, pioglitazona, pirfenidona, pixantrona, PS-341, PSC 833, PXD101, pirazoloacridina, R115777, RAD001, ranpirnasa, análogo de rebeccamicina, proteína rhuAngiostatina, rhuMab 2C4, rosiglitazona, rubitecan, S-1, S-8184, satraplatina, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, sorafenib, SR31747A, ST1571, SU011248, ácido hidroxámico suberoilanilida, suramin, talabostat, talampanel, tariquidar, temsirolimus, inmunotoxina TGFa-PE38, talidomida, timalfasina, tipifarnib, tirapazamina, TLK286, trabectedin, trimetrexato glucuronato, TroVax, UCN-1, ácido valproico, vinflunina, VNP40101M, volociximab, vorinostat, VX-680, ZD1839, ZD6474, zileuton y triclorhidrato de zosuquidar.

Para una invención más detallada de agentes anticancerosos y otros agentes terapéuticos, los expertos en la técnica se remiten a cualquier cantidad de manuales instructivos que incluyen, de modo no taxativo, Physician's Desk Reference y Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" décima edición, Eds. Hardman et á/., 2002.

En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden administrar uno o más compuestos que tienen las Fórmulas I -XXVI 11 en combinación con terapia de radiación. Los métodos que se proporcionan en la presente no se limitan por los tipos, cantidades o administración y sistemas de administración usados para administrar la dosis terapéutica de radiación a un animal. Por ejemplo, el animal puede recibir radioterapia de fotones, terapia de radiación de haz de partículas, otros tipos de radioterapias y combinaciones de los mismos. En una modalidad, la radiación se administra al animal usando un acelerador lineal. En otra modalidad, la radiación se administra usando un bisturí gamma.

La fuente de radiación puede ser externa o interna al animal. La terapia de radiación externa es más común e implica dirigir un haz de radiación de energía alta a un sitio tumoral a través de la piel usando, por ejemplo, un acelerador lineal. Mientras que el haz de radiación se localiza al sitio tumoral, es prácticamente imposible evitar exponer el tejido sano y normal. Sin embargo, la radiación externa es generalmente bien tolerada por los animales. La terapia de radiación interna implica implantar una fuente emisora de radiación, como perlas, cables, sedimento, cápsulas, partículas y similares, dentro del cuerpo en el sitio tumoral o próximo a este que incluye el uso de sistemas de administración que se dirigen específicamente a las células cancerosas (por ejemplo, usando partículas unidas a ligandos de unión a células cancerosas). Tales implantes pueden retirarse después del tratamiento, o dejarse en el cuerpo inactivos. Los tipos de terapia de radiación interna incluyen, de modo no taxativo, branquioterapia , irradiación intersticial, irradiación intracavidad, radioinmunoterapia y similares.

El animal puede opcionalmente recibir radiosensibilizadores (por ejemplo, metronidazol, misonidazol, Budr intra-arterial, yododesoxiuridina intravenosa (ludR), nitroimidazol, 5-sustituido-4-nitroimidazoles, 2H-isoindoledionas, [[(2-bromoetil)-amino]metil]-nitro-1 H-imidazol-1 -etanol, derivados de nitroanilina, citotoxinas selectivas de hipoxia con afinidad con ADN, ligando de ADN halogenado, óxidos 1,2,4 benzotriazina, derivados de 2-nitroimidazol, derivados de nitroazol que contiene fluoro, benzamida, nicotinamida, acridina-intercalador, derivado de 5-tiotretrazol, 3-nitro-1 ,2,4-triazol, derivado de 4,5-dinitroimidazol, texafrinas hidroxiladas, cisplatino, mitomicina, tiripazamina, nitrosourea, mercaptopurina, metotrexato, fluorouracilo, bleomicina, vincristina, carboplatino, epirubicina, doxorubicina, ciclofosfamida, vindesina, etopósido, paclitaxel, calor (hipertermia), y similares), radioprotectores (por ejemplo, cisteamina, fosforotioatos de dihidrógeno de aminoalquilo, amifostina (WR 2721), IL-1, IL-6, y similares). Los radiosensibilizadores potencian la destrucción de células tumorales. Los radioprotectores protegen el tejido sano de los efectos dañinos de la radiación.

Se puede administrar cualquier tipo de radiación a un animal, siempre que la dosis de radiación sea tolerada por el animal sin efectos secundarios negativos inaceptables. Los tipos adecuados de radioterapia incluyen, por ejemplo, radioterapia ionizante (electromagnética) (por ejemplo, rayos X o rayos gamma) o terapia de radiación de haz de partículas (por ejemplo, radiación de energía lineal alta). La radiación ionizante se define como la radiación que comprende partículas o fotones que tienen energía suficiente para producir ionización, es decir, ganar o perder electrones (como se describe en, por ejemplo, U.S. 5,770,581 que se incorpora a la presente mediante esta referencia en su totalidad). Los efectos de la radiación pueden ser al menos parcialmente controlado por el médico. En una modalidad, la dosis de radiación se fracciona para una exposición de células objetivo máxima y toxicidad reducida.

En una modalidad, la dosis total de radiación administrada a un animal es de aproximadamente .01 Gray (Gy) a aproximadamente 100 Gy. En otra modalidad, aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 65 Gy (por ejemplo, aproximadamente 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy o 60 Gy) se administran en el transcurso del tratamiento. Mientras que en algunas modalidades una dosis completa de radiación puede administrarse durante el transcurso de un día, la dosis total se fracciona y administra idealmente durante varios días. De forma deseable, la radioterapia se administra durante el transcurso de al menos aproximadamente 3 días, por ejemplo, al menos 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52 o 56 días (aproximadamente 1 - 8 semanas). Por consiguiente, una dosis diaria de radiación comprenderá aproximadamente 1 - 5 Gy (por ejemplo, aproximadamente 1 Gy, 1.5 Gy, 1.8 Gy, 2 Gy, 2.5 Gy, 2.8 Gy, 3 Gy, 3.2 Gy, 3.5 Gy, 3.8 Gy, 4 Gy, 4.2 Gy, o 4.5 Gy) o 1 - 2 Gy (por ejemplo, 1.5 - 2 Gy). La dosis diaria de radiación debería ser suficiente para inducir la destrucción de las células objetivo. Si comprende un período, en una modalidad, la radiación no se administra todos los días, permitiendo así que el animal descanse y que se lleven a cabo los efectos de la terapia. Por ejemplo, la radiación se administra de forma deseable en 5 días consecutivos, y no se administra en 2 días, para cada semana de tratamiento, permitiendo así 2 días de descanso por semana. Sin embargo, la radiación puede administrarse 1 día/semana, 2 días/semana, 3 días/semana, 4 días/semana, 5 días/semana, 6 días/semana, o los 7 días/semana, de acuerdo con la respuesta del animal y cualquier posible efecto secundario. La terapia de radiación puede iniciarse en cualquier momento del período terapéutico. En una modalidad, la radiación comienza en la semana 1 o semana 2, y se administra durante el resto del período terapéutico. Por ejemplo, la radiación se administra en las semanas 1 - 6 o en las semanas 2 - 6 de un período terapéutico que comprende 6 semanas para tratar, por ejemplo, un tumor sólido. De manera alternativa, la radiación se administra en las semanas 1 - 5 o semanas 2 - 5 de un período terapéutico que comprende 5 semanas. Estos ejemplos de programas de administración de radioterapia no pretenden, sin embargo, limitar los métodos que se proporcionan en la presente.

Los agentes terapéuticos antimicrobianos pueden también usarse como agentes terapéuticos en combinación con los compuestos que tienen las Fórmulas I -XXVI 11. Se puede usar cualquier agente que puede destruir, inhibir o de otro modo atenuar la función de organismos microbianos, así como también cualquier agente que se contempla tiene tales actividades. Los agentes antimicrobianos incluyen, de modo no taxativo, antibióticos naturales y sintéticos, anticuerpos, proteínas inhibidoras (por ejemplo, defensinas), ácidos nucleicos antisentido, agentes perjudiciales a la membrana y similares, usados solo o en combinación. De hecho, se puede usar cualquier tipo de antibiótico que incluye, de modo no taxativo, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antifúngicos y similares.

En una modalidad de los métodos proporcionados en la presente, se administran uno o más compuestos que tienen las Fórmulas I-XXVIII a un animal que lo necesita. En otra modalidad de los métodos proporcionados en la presente, se administran uno o más compuestos que tienen las Fórmulas I-XXVIII y uno o más agentes terapéuticos o agentes anticancerosos adicionales a un animal que lo necesita en una o más de las siguientes condiciones: a diferentes periodicidades, a diferentes duraciones, a diferentes concentraciones, por diferentes vías de administración, etcétera. En una modalidad, se administra el compuesto que tiene las Fórmulas I-XXVIII antes del agente terapéutico o anticanceroso, por ejemplo, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, o 18 horas, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 días, o 1, 2, 3, o 4 semanas antes de la administración del agente terapéutico o anticanceroso. En otra modalidad, se administra el compuesto que tiene las Fórmulas I-XXVIII después del agente terapéutico o anticanceroso, por ejemplo, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, o 18 horas, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 días, o 1, 2, 3, o 4 semanas después de la administración del agente anticanceroso. En otra modalidad, el compuesto que tiene las Fórmulas I -XXVII I y el agente terapéutico o anticanceroso se administran al mismo tiempo pero en diferentes horarios, por ejemplo, el compuesto se administra diariamente mientras que el agente terapéutico o anticanceroso se administra una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. En otra modalidad, el compuesto se administra una vez por semana mientras que el agente terapéutico o anticanceroso se administra diariamente, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas.

En una modalidad, se proporciona un método para tratar, prevenir, o mejorar cáncer en un paciente, en donde el método comprende la administración pulsátil al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene las Fórmulas I -XXVII I , o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente comprenden uno o más compuestos que tienen las Fórmulas I -XXVII I en una cantidad que es eficaz para alcanzar su fin deseado. Si bien las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos ideales de cantidades eficaces de cada componente está comprendida en el conocimiento de la técnica. Típicamente, los compuestos se pueden administrar a mamíferos, por ejemplo humanos, oralmente a una dosis de 0.0025 a 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, por día del peso corporal del mamífero que se está tratando por trastornos que responden a la inducción de apoptosis. En una modalidad, se administra oralmente entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 25 mg/kg para tratar, mejorar, o prevenir tales trastornos. Para la inyección intramuscular, la dosis es generalmente aproximadamente la mitad de la dosis oral. Por ejemplo, una dosis intramuscular adecuada sería entre aproximadamente 0.0025 y aproximadamente 25 mg/kg, o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 5 mg/kg.

La dosis oral unitaria puede comprender entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 100 mg del compuesto. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces diariamente como uno o más comprimidos o cápsulas que contiene cada una entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 10 mg, convenientemente entre aproximadamente 0.25 y 50 mg del compuesto o sus solvatos.

En una formulación tópica, el compuesto puede estar presente a una concentración de entre aproximadamente 0.01 y 100 mg por gramo de portador. En una modalidad, el compuesto está presente en una concentración de aproximadamente 0.07 -1.0 mg/ml, por ejemplo, aproximadamente 0.1 - 0.5 mg/ml, y en una modalidad, aproximadamente 0.4 mg/ml.

Además de administrar el compuesto como un químico bruto, los compuestos que tienen las Fórmulas I -XX II I se pueden administrar como parte de una preparación o composición farmacéutica. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más portadores, excipientes y/o auxiliares farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, el o los portadores, excipientes, y auxiliares facilitan el procesamiento del compuesto que tiene las Fórmulas I -XXVI 11 en una preparación que se puede usar farmacéuticamente. Las composiciones, particularmente las composiciones que se pueden administrar de forma oral o tópica y que se pueden usar para un tipo de administración, tales comprimidos, grageas, pastillas y cápsulas de liberación lenta, enjuagues bucales, geles, suspensiones líquidas, enjuagues para el cabello, geles para el cabello, champo y también preparaciones que se pueden administrar de forma rectal, como supositorios, así como soluciones adecuadas para administración por infusión intravenosa, inyección, tópica u oral, contienen entre aproximadamente 0.01 y 99 por ciento, en una modalidad entre aproximadamente 0.25 y 75 por ciento de compuesto activo, junto con uno o más portadores, excipientes, y/o auxiliares.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se pueden administrar a cualquier paciente que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos que tienen las Fórmulas I-XXVIII. Principalmente entre tales pacientes se encuentran los mamíferos, por ejemplo, humanos, aunque los métodos y composiciones proporcionados en la presente no pretenden estar limitados a estos. Otros pacientes incluyen animales tratados por veterinarios (vacas, ovejas, cerdos, caballos, perros, gatos y similares).

Los compuestos que tienen las Fórmulas I-XXVIII y las composiciones farmacéuticas de lo mismo se pueden administrar por cualquier medio que alcance su fin deseado. Por ejemplo, la administración puede ser por vias parenteraies, subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, transdérmicas, bucales, intratecales, intracraneales, intranasales o tópicas. De manera alternativa, o al mismo tiempo, la administración puede ser por la vía oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, salud y peso del destinatario, tipo de tratamiento concurrente, si corresponde, frecuencia del tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado.

Las preparaciones y composiciones farmacéuticas proporcionados en la presente se fabrican por medio de procesos de mezclado convencional, granulación, formación de grageas, disolución o liofilización. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la combinación de los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después de la adición de auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener comprimidos o centros de grageas.

Los excipientes adecuados son en particular, rellenos como sacáridos, por ejemplo lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o fosfato de ácido de calcio, así como aglutinantes como pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes, como los almidones mencionados anteriormente y también carboximetil-almidón , polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de lo mismo, como alginato de sodio. Los auxiliares pueden ser lubricantes y agentes de regulación de flujos adecuados. Los auxiliares adecuados incluyen, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de lo mismo, como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietileng I icol . Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados, que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. A estos efectos, se pueden usar soluciones de sacárido concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden agregar tintes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas, por ejemplo, para la identificación o para poder caracterizar las combinaciones de dosis de compuestos activos.

Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas duras hechas de gelatina, así como cápsulas suaves, selladas hechas de gelatina y un plastificante como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los compuestos activos en la forma de gránulos que se pueden mezclar con rellenos como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos están en una modalidad disuelto o suspendida en líquidos adecuados como aceites grasos, o parafina. Además, se pueden agregar estabilizadores.

Las preparaciones farmacéuticas posibles que se pueden usar de forma rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que consiste de una combinación de uno o más compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, es posible usar cápsulas rectales de gelatina que consisten en una combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales base posibles incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles, o hidrocarburos de parafina.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo o ésteres de ácido graso sintético, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol 400. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, que incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes.

Las composiciones tópicas proporcionadas en la presente se formulan en una modalidad como aceites, cremas, lociones, ungüentos y similares mediante la elección de portadores apropiados. Los portadores adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina blanca (parafina blanda blanca), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor que C 2). Los portadores pueden ser en los que el ingrediente activo es soluble. También se puede incluir, si se desea, emulsionante, estabilizante, humectante y antioxidante así como agentes que transmiten color o fragancia. Además, se pueden usar potenciadores de penetración transdérmica en estas formulaciones tópicas. Ejemplos de tales potenciadores se encuentran en la Patente Estadounidense No. 3,989,816 y 4,444.762.

Los ungüentos se pueden formular mezclando una solución del ingrediente activo en un aceite vegetal como aceite de almendra con parafina blanda caliente y permitiendo que la mezcla se enfríe. Un ejemplo típico de tal ungüento es uno que incluye aproximadamente 30% de aceite de almendra y aproximadamente 70% de parafina blanda blanca en peso. Las lociones se pueden preparar de forma conveniente disolviendo el ingrediente activo, en un alcohol de alto peso molecular como propilenglicol o polietilenglicol.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero no taxativos, de los compuestos, composiciones, y métodos proporcionados en la presente. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros que se encuentran normalmente en la terapia clínica y que son evidentes para los expertos en la técnica, se encuentran dentro del espíritu y alcance de los métodos, compuestos y composiciones proporcionados en la presente.

Ejemplo 1 Síntesis del Ejemplo de compuesto 3 Esquema de Reacción 7 2 3 Se agregó 3-cloro-2-fluorobenzaldehido (6.24 g, 39.4 mmoles) a una solución de piperidina (3.88 mi, 39.4 mmoles) y se disolvió 6-clorooxindol (6.0 g, 35.8 mmoles) en metanol (100 mi). Después de agitarse durante la noche, el sólido resultante se filtró y lavó con metanol y hexanos para proporcionar 10.6 g de (E)-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluorobencilideno)indolin-2-ona (3) como un sólido verde.

Esquema de Reacción 8 3 4 5a = CH2 6a = CH2 5b = CF 6b = CF7 5c = O 6c = O 5d = NBoc 6d = NBoc 5e = NMe 6e = NMe 5f = NAc 6f = NAc El compuesto 3 (19.5 mmoles), (5R,6S)-5,6-difenilmorfolin- 2-ona (4) (23.4 mmoles), y cetona 5 (39 mmoles) se disolvieron en THF (7.5 mi) y tolueno (75 mi) y se sometieron a reflujo durante 3 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se filtró. La solución se concentró y purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto (30 - 8 Ejemplo de Compuesto 3 Se agregó trans-4-aminociclohexanol (1.8 g, 15.6 mmoles) a una solución del intermedio 6a (1.0 g, 1.56 mmoles), se disolvió en THF (30 mi), y se sometió a reflujo durante la noche. El solvente se retiró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 0.568 g del intermedio 7 como un sólido blancuzco. El intermedio 7 (0.568 g, 0.75 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (5 mi). Se agregaron CAN (823 mg, 1.50 mmoles) y agua (5 mi). Después de 15 minutos, la reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró a través de celite. El solvente se retiró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 340 mg del producto 8 como un sólido. El sólido se disolvió en 1:1 metanol/agua con 10% de TFA y se maduraron (para isomerización) en esta solución durante 1 - 2 días. Se retiró el solvente. El aceite resultante se volvió a disolver en 3:1 metanol/agua, se purificó por HPLC preparativa, y se liofilizó para proporcionar el Ejemplo de Compuesto 3 (como la sal TFA) como un polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.82 (m, 5H), 1.82 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.08 (m, 5H), 1.01 -0.83 (m, 1 H); ESI-EM m/z 560.9 (M + H) + .

Ejemplo 2 Síntesis del Ejemplo de Compuesto 22 Esquema de Reacción 10 Se agregó ácido sulfúrico concentrado (2 mi) a una solución del intermedio 6a (3.65 g, 5.69 mmoles) disuelta en metanol (50 mi), y la solución resultante se calentó hasta 50°C durante 5 horas. El metanol se retiró por evaporación, y el concentrado resultante se enfrió hasta 0°C y se neutralizó lentamente con una solución de bicarbonato de sodio saturado. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 2.20 g (57% rendimiento) del intermedio 11.

El intermedio 11 (2.20 g, 3.25 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (25 mi) y se agregaron THF (5 mi), CAN (3.56 g, 6.50 mmoles), y agua (25 mi). Después de 15 minutos, la reacción se inactivo con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró a través de celite. El solvente se retiró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1.43 g (92% de rendimiento) del éster metílico del intermedio 12 como un sólido.

El éster metílico del intermedio 12 (1.43 g, 3.0 mmoles) se disolvió en THF (20 mi) y se agregó LiOH.H20 (377 mg, 9.0 mmoles), seguido de agua (20 mi). Después de 2 horas, la reacción se inactivó con agua y cloruro de amonio saturado, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para producir el ácido carboxílico del intermedio 13 como un sólido blancuzco. El ácido se usó sin purificación adicional.

ESI-EM m/z 463.17 (M + H) + .

Esquema de Reacción 11 Ejemplo de Compuesto 22 Se agregaron CDI (525 mg, 3.24 mmoles), DIEA (0.941 mi, 5.4 mmoles), y DMAP (catalítico) a una solución de ácido carboxílico del intermedio 13 (500 mg, 1.08 mmoles) disuelto en 1 ,2-dicloroetano, y la solución resultante se calentó hasta 50°C.

Después de 30 minutos, se agregó 4-aminobenzoato de metilo 14 (816 mg, 5.4 mmoles) a la reacción y la reacción se calentó hasta reflujo. Después de calentarse durante la noche, el solvente se retiró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 265 mg (41% de rendimiento) del intermedio 15 como un sólido blanco.

El éster metílico del intermedio 15 resultante (265 mg, 0.44 mmoles) se disolvió en THF (10 mi) después se agregó LiOH.H20 (56 mg, 1.33 mmoles), NaOH (53 mg, 1.33 mmoles), y H20. Después de 2 horas, se agregó 3 mi de TFA, se agitó brevemente y el solvente se evaporó. El aceite resultante se volvió a disolver en metanol y agua, se purificó por HPLC preparativa, y se liofilizó para proporcionar 235 mg del Ejemplo de Compuesto 22 (como la sal TFA) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 3H), 1.78 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 14.2 Hz, 1 H), 1.32 - 1.10 (m, 2H); ESI-EM m/z 582.17 (M + H)+.

Ejemplo 3 Síntesis del Ejemplo de Compuesto 23 Esquema de Reacción 12 13 16 Ejemplo de Compuesto 23 Se agregó EDCI (19 mg, 0.097 mmoles), HOBt (13 mg, 0.097 mmoles), y DIEA (0.034 mi, 0.195 mmoles) a una solución de ácido carboxílico del intermedio 13 (30 mg, 0.065 mmoles) disuelta en DCM. Después de 10 minutos, se agregó clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1 ,1 -dióxido (24 mg, 0.13 mmoles) y una cantidad catalítica de DMAP. Después de agitarse durante la noche, el solvente se retiró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 15 mg del ejemplo de compuesto 23 como un sólido blanco. El sólido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa, y se liofilizó para proporcionar 10 mg del Ejemplo de Compuesto 23 (como la sal TFA) como un polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.10 -3.94 (m, 1H), 3.27 - 2.91 (m, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.35 - 1.64 (m, 10H), 1.52 (q, J = 13.9 Hz, 1H), 1.31 - 1.11 (m, 2H); ESI-EM m/z 594.50 (M + H) + .

Ejemplo 4 Síntesis del Ejemplo de Compuesto 24 Esquema de Reacción 13 Ejemplo de Compuesto 24 Se agregó EDCI (19 mg, 0.097 mmoles), HOBt (13 mg, 0.097 mmoles), y DIEA (0.034 mi, 0.195 mmoles) a una solución de ácido carboxílico del intermedio 13 (30 mg, 0.065 mmoles) disuelta en DCM. Después de 10 minutos, se agregó clorhidrato trans-4-aminociclohexanocarboxilato de metilo (25 mg, 0.13 mmoles) y una cantidad catalítica de DMAP. Después de agitarse durante la noche, el solvente se retiró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 30 mg del intermedio 18 como un sólido blanco.

El éster metílico del intermedio 18 (30 mg, 0.05 mmoles) se disolvió en THF (1 mi) después se agregó LiOH.H20 (6.2 mg, 0.15 mmoles) y H20. Después de 2 horas, se agregó 0.5 mi de TFA, y el solvente se evaporó. El aceite se volvió a disolver en 3:1 metanol/agua 10% de TFA, se purificó por HPLC preparativa, y se liofilizó para proporcionar 20 mg del Ejemplo de Compuesto 24 (como la sal TFA) como un polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 6H), 1.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.56 - 1.34 (m, 3H), 1.32 - 1.11 (m, 3H), 0.99 - 0.82 (m, 1H); ESI-EM m/z 588.33 (M + H) + .

Ejemplo 5 Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología descrita en los Ejemplos 1 - 4. Salvo que se exprese lo contrario, cada ejemplo de compuesto se purificó por HPLC de fase inversa y se aisló como la sal de TFA. Salvo que se indique lo contrario, todos los cambios químicos de 1H RMN informados en la presente se indican en la escala delta (5).

Ejemplo de Compuesto 1: 1H RMN (300 MHz, MeOH-0%): 8.14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.90 (m, 1H), 3.51 - 3.72 (M, 1H), 3.35 - 3.48 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.10 - 1.35 (m, 4H), 0.85 - 1.05 (m, 1H); ESI-EM m/z 520.3 (M + H) + , 542.1 (M + Na) + .

Ejemplo de Compuesto 2: 1H RMN (300 MHz, MeOH-cf4): 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.62 (m, 2H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.70 (m, 1H), 3.35 - 3.48 (m, 1H), 2.65 - 2.82 (m, 1H), 2.38 - 2.54 (m, 1H), 2.11 - 2.24 (m, 1H), 1.95 - 2.11 (m, 1H), 1.84 - 1.95 (m, 2H), 1.78 -1.74 (m, 2H), 1.43 - 1.78 (m, 4H), 1.10 - 1.40 (m, 3H), 0.83 - 1.05 (m, 1H); ESI-EM m/z 546.7 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 4: 1H R N (300 MHz, MeOH-cf4): 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.66 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.10 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.88 (m, 1H), 3.53 - 3.67 (m, 1H), 3.35 - 3.47 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 8.3, 15.3 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 8.8, 14.4 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.84 (m, 4H), 1.40 - 1.65 (m, 5H), 1.14 - 1.38 (m, 4H), 1.00 - 1.12 (m, 1H), 0.82 - 1.00 (m, 1H); ESI-EM m/z 574.6 (M + H) + , 596.1 (M + Na) + .

Ejemplo de Compuesto 5: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4): 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.42 (m, 2H), 6.91 - 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.97 (m, 1H), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.68 (m, 1H), 3.36 - 3.51 (m, 1H), 1.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.14 - 1.36 (m, 3H), 0.86 - 1.05 (m, 1H); ESI-EM m/z 492.60 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 6: ESI-E m/z 563.67 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 7: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando el intermedio 6b y 2-morfolinoetanamina (2 equivalentes) a temperatura ambiente. 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.38 (m, 11 H), 2.75 - 1.73 (m, 7H), 1.50 - 1.31 (m, 1 H); ESI-EM m/z 611.25 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 8: El compuesto del título se preparó como se describe en Ejemplo 1 usando el intermedio 6b y 2-morfolinoetanamina equivalentes) a temperatura ambiente. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.84 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.01 (m, 11H), 2.48 - 1.63 (m, 7H), 1.31 (dt, J = 3.8, 14.0 Hz, 1H); ESI-EM m/z 611.25 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 9: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando el intermedio 6b. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.41 (m, 2H), 2.74 - 1.64 (m, 11H), 1.48 -1.21 (m, 4H), 1.18 - 1.02 (m, 1 H); ESI-EM m/z 596.75 (M + H)+.

Ejemplo de Compuesto 10: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando el intermedio 6c. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.80 (m, 3H), 3.76 - 3.48 (m, 3H), 2.25 - 0.94 (m, 12H); ESI-EM m/z 562.92 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 11: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando el intermedio 6c. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.5, 6.5, 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 3.9, 12.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 2.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.17 (m, 5H), 1.08 (ddd, J = 3.5, 12.7, 24.0 Hz, 1H); ESI-EM m/z 562.67 (M + H)+.

Ejemplo de Compuesto 12: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando el intermedio 6c y 2-morfolinoetanamina (2 equivalentes) a temperatura ambiente. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.57 (m, 14H), 3.36 - 3.19 (m, 2H), 2.37 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H), 1.50 - 1.34 (m, 1 H); ESI-EM m/z 577.75 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 13: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando el intermedio 6d y metilamina (2 equivalentes) a temperatura ambiente. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.10 (s, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.15 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.33 - 2.02 (m, 2H), 1.71 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.53 - 1.33 (m, 1H); ESI-E m/z 477.17 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 14: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando el intermedio 6d y metilamina (2 equivalentes) a temperatura ambiente. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.24 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.18 (m, 3H), 2.77 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.10 -1.88 (m, 2H), 1.50 - 1.26 (m, 1 H); ESI-EM m/z 477.17 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 15: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando el intermedio 6a y 2-morfolinoetanamina (2 equivalentes) a temperatura ambiente. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.02 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 4H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 5H), 2.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.11 - 1.48 (m, 7H), 1.29 - 1.02 (m, 2H); ESI-EM m/z 575.25 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 16: El compuesto del título se preparó como se describe en el emplo 1 usando el intermedio 6e y metilamina (2 equivalentes) temperatura ambiente. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 3.8, 13.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.36 - 2.10 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 1H); ESI-EM m/z 491.42 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 17: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando el intermedio 6e y metilamina (2 equivalentes) a temperatura ambiente. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 ( t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.86 (m, 2H), 1.54 - 1.34 (m, 1 H); ESI-EM m/z 491.08 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 18: El compuesto del título se preparó como se describe en Ejemplo 1 usando el intermedio 6f y metilamina (2 equivalentes) temperatura ambiente.

ESI-EM m/z 519.17 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 19: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando el intermedio 6f y metilamina (2 equivalentes) a temperatura ambiente.

ESI-EM m/z 519.17 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 20: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando el intermedio 6a y 2-(metilsulfonil)etanamina (2 equivalentes) a temperatura ambiente. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.7, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.51 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.67 (m, 5H), 1.64 - 1.42 (m, 1 H), 1.31 - 1.10 (m, 2H); ESI-EM m/z 568.25 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 21: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando el intermedio 6a y metilamina (2 equivalentes) a temperatura ambiente. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.29 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J =1.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.17 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.68 (m, 5H), 1.52 (q, J = 14.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.09 (m, 2H); ESI-EM m/z 476.25 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 25: El compuesto del título se preparó usando clorhidrato de 1-(2-(met¡lsulfonil)et¡l)piperidin-4-amina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.41 (m, 6H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.15 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.44 (m, 9H), 1.32 - 1.08 (m, 2H); ESI-EM m/z 651.83 ( + H) + .

Ejemplo de Compuesto 26: El intermedio 13 (ver Ejemplo 3) se disolvió en 3:1 metanol/agua, se trató con 10% de TFA, y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.64 -2.49 (m, 1H), 2.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.84 -1.48 (m, 3H), 1.32 - 1.10 (m, 2H); ESI-EM m/z 463.17 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 27: El compuesto del título se preparó usando clorhidrato de 4-aminobutanoato de metilo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.21 -3.04 (m, 1H), 2.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.40 (m, 5H), 1.32 - 1.12 (m, 2H); ESI-EM m/z 548.42 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 28: compuesto del título se preparó usando clorhidrato de trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxilato de metilo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.36 - 8.26 (m, 1H), 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, d = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 2.90 - 2.64 (m, 2H), 2.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.70 (m, 8H), 1.61 - 1.11 (m, 8H), 0.79 - 0.59 (m, 2H); ESI-E m/z 602.58 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 29: El compuesto del título se preparó usando clorhidrato de 4-(aminometil)benzoato de metilo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 13.7 Hz, 1H), 1.33 - 1.10 (m, 2H); ESI-EM m/z 596.33 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 30: El compuesto del título se preparó usando metanos ulfon amida. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.76 (d, J =1.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.43 (m, 6H), 1.34 - 1.06 (m, 2H); ESI-EM m/z 540.08 (M + H)\ Ejemplo de Compuesto 31: El compuesto del título se preparó usando 4-amino-3- metoxibenzoato de metilo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.49 - 5.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.68 - 2.47 (m, 1H), 2.21 - 1.52 (m, 7H), 1.35 - 1.07 (m, 2H); ESI-EM m/z 612.17 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 32: El compuesto del título se preparó usando clorhidrato de (1 H-tetrazol-5-il)metanamina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 16.1 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.81 (m, 3H), 1.76 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.67 -1.09 (m, 3H); ESI-EM m/z 544.25 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 33: El compuesto del título se preparó usando (1 s,3s)-3-(terc-butild¡met¡lsililoxi)-3-met¡lciclobutanam¡na. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 1H), 2.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 2.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.61 (m, 3H), 1.61 - 1.34 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.27 - 1.07 (m, 2H); ESI-EM m/z 546.67 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 34: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 3H), 1.77 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 7H), 1.40 - 1.08 (m, 2H); ESI-EM m/z 560.58 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 35: 1H RMN (300 M Hz, CD3OD) d ppm 7.93 (dd, J = 2.2, 18.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 4H), 2.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.40 (m, 7H), 1.32 - 1.08 (m, 2H); ESI-E m/z 561.33 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 36: El compuesto del título se preparó usando 5-aminopicolinato de metilo; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ó ppm 8.80 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.30 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.16 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H), 1.78 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 1H), 1.32 - 1.11 (m, 2H); ESI-EM m/z 583.96 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 37: El compuesto del título se preparó usando clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1 -il)acetato de metilo; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.05-3.89 (m, 3H), 3.79-3,39 (m, 2H), 3.29-3.04 (m, 2H), 2.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.03-1,42 (m, 8H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1 ,31-1.10 (m, 2H); ESI-EM m/z 603.67 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 38: El compuesto del título se preparó usando 3-aminoazetidina-1 -carboxilato de rere-butilo. El grupo protector Boc se retiró tratando el compuesto con TFA en DCM. La amina libre después se trató con AcOH, EDCI, HOBt, DIEA y DMAP (catalítico) en DCM. Después de agitarse durante la noche, el solvente se retiró y el producto se purificó por cromatografía en columna después HPLC preparativa para proporcionar el ejemplo del compuesto 38 (como una sal de TFA) como un polvo blanco.

H RMN (300 M Hz, CD3OD) d ppm 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.36 (m, 2H), 4.29 - 4.11 (m, 1H), 4.09 -3.56 (m, 2H), 2.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.68 (m, 8H), 1.64 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.11 (m, 2H); ESI-EM m/z 560.08 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 39: El compuesto del título se preparó usando clorhidrato de trans-3-aminociclobutanocarboxilato de metilo.

H RMN (300 M Hz, CD3OD) S ppm 7.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.06 (d, J = 10.8, 1H), 4.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.71 (m, 2H), 2.63 - 2.38 (m, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 2.05 -1.83 (m, 4H), 1.76 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.39 (m, 1H), 1.33 -1.11 (m, 2H); ESI-EM m/z 560.50 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 40: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.67 (t, J = 6.61 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 2.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.20 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.12 (m, 16H); ESI-EM m/z 588.50 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 41: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 2.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.10 (m, 17H); ESl-EM m/z 560.83 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 42: H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.83 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.70 (m, 8H), 1.70 - 1.13 (m, 7H), 1.08 - 0.88 (m, 1H); ESl-EM m/z 543.75 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 43: H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.14 (s, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 1H), 1.35 - 1.13 (m, 3H); ESI-EM m/z 582.58 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 44 ESl-EM m/z 596.4 Ejemplo de Compuesto 1H RMN (300 M Hz, CD3OD) d ppm 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.64 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.14 (m, 2H); ESI-EM m/z 582.50 ( + H) + .

Ejemplo de Compuesto 46: H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.79 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.43 (m, 1H), 1.34 - 1.11 (m, 2H); ESI-EM m/z 600.42 (M + H) + .

Ejemplo de Compuesto 47: (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.14 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.47 (m, 1H), 1.41 - 1.09 (m, 2H); ESI-EM m/z 600.83 (M + H) + .

Ejemplo 6 Ensayo de unión a MDM2 de polarización de fluorescencia La afinidad de unión de los inhibidores MDM2 descritos en la presente se determinaron usando un ensayo de unión basado en la polarización de fluorescencia (basado en FP) usando una proteína MDM2 etiquetada His humana recombinante (residuos 1 -118) y un péptido basado fluorescentemente en p53.

El diseño de la sonda de fluorescencia se basa en un compuesto peptidomimético basado en p53 de alta afinidad previamente informados denominado PMDM6-F (García-Echeverría et él., J. Meó. Chem. 43: 3205-3208 (2000)). El valor Kd de PMDM6-F con la proteína MD 2 recombinante se determinó a partir de la curva de saturación. La proteína MDM2 se diluyó dos veces en serie en una placa de fondo redondo negro de 96 pocilios Dynex, y el péptido PMDM6-F se agregó a una concentración de 1nM. El ensayo se realizó en el amortiguador: 100 m de fosfato de potasio, pH 7.5; 100 pg/ml de globulina gamma bovina; 0.02% de azida de sodio, 0.01% de Tritón X-100) y los valores de polimerización se midieron después de 3 horas de incubación usando un ULTRA READER (Tecan U.S. Inc., Research Triangle Park, NC). El valor IC50 se obtuvo ajustando los valores mP en una curva dosis-respuesta sigmoidea (pendiente variable) con una regresión no lineal, y se determinó en 1.40 nM ± 0.25. El valor Kd se calculó usando la ecuación: valor Kd= IC50 - LO/2. LO/2 es la concentración del ligando libre (P DM6-F). Dado que se usó PMDM6-F a una concentración final de 1 nM, LO/2 fue 0.5 nM.

Los experimentos de unión competitiva dependiente de la dosis se realizaron con diluciones en serie de un compuesto analizado en DMSO. Una muestra de 5 L del compuesto analizado y la proteína MDM2 preincubada (10 nM) y péptido PMDM6-F (1 nM) en el amortiguador de ensayo (100 mM de fosfato de potasio, pH 7.5; 100 pg/ml de globulina gamma bovina; 0.02% de azida de sodio, 0,01% de Tritón X- 00), se agregaron en una placa de fondo redondo negro de 96 pocilios Dynex para producir un volumen final de 125 µ?. Para cada ensayo, los controles incluyen la proteína MDM2 y PMDM6-F (equivalente a 0% de inhibición), péptido PMDM6-F solo (equivalente a 100% de inhibición). Los valores de polimerización se midieron después de 3 horas de incubación. Los valores de IC50, es decir, la concentración de inhibidor a la que se desplaza el 50% del péptido unido, se determinaron a partir de un gráfico usando análisis de mínimos cuadrados no lineales. El ajuste de la curva se realizó usando software GRAPHPAD PRISM (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Los resultados de lo mismo ensayo se presentan en la Tabla 2.

Ejemplo 7 Ensayo de crecimiento celular Líneas celulares de cáncer de colon isogénicas HCT-116 fueron un obsequio del Prof. Bert Vogelstein (Johns Hopkins, Baltimore, MD) y se mantuvieron en medio McCoy's 5A que contiene 10% de FBS. Las líneas celulares SJSA-1 se obtuvieron de ATCC, (Manassas, VA) y se mantuvieron en medio RP I-1640 que contiene 10% de FBS.

Las células se sembraron en placas de cultivo de células de fondo plano de 96 pocilios a una densidad de 2-3*103 células/pocilio con los compuestos y se incubaron durante 4 días. La relación de la inhibición del crecimiento celular después del tratamiento con concentraciones aumentadas de los compuestos analizados se determinó por WST-8 sal monosódica de (2-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-(2,4-disulfofenil)-2H-tetrazolio (Dojindo Molecular Technologies Inc., Gaithersburg , Maryland). Se agregó WST-8 a una concentración final de 10% a cada pocilio, y después las placas se incubaron a 37°C durante 2 - 3 horas. La absorbancia de las muestras se midió a 450 nm usando un lector TECAN ULTRA. La concentración de los compuestos que inhibieron el crecimiento celular por 50% (IC50) se calculó comparando la absorbancia en células no tratadas y células tratadas con los compuestos usando el software GraphPad Prism (GraphPad Software, La Jolla, CA 92037, USA). Los resultados de los mismos ensayos se presentan en la Tabla 2 y Figura 1 y Figura 2.

Tabla 2 Ejemplo 8 Estudios de eficacia in vivo usando modelos de xenoinjerto SJSA Las células tumorales SJSA-1 (osteosarcoma) se cultivaron con Tripsina (0.05%)-EDTA (0.53 mM) (GIBCO™, Invitrogen Corp.), se agregó un medio de crecimiento, y las células se colocaron en hielo. Se mezcló la muestra de células 1:1 con azul de tripán (GIBCO™, Invitrogen Corp.) y se contó en un hemocitómetro para determinar la cantidad de células vivas/muertas. Las células se lavaron una vez con 1X PBS (GIBCO™, Invitrogen Corp.) y se volvieron a suspender en PBS. Para inyecciones Matrigel, después de lavar en PBS, las células se volvieron a suspender en una mezcla congelada de 1:1 PBS y Matrigel (BD Biosciences, Invitrogen Corp.) para una concentración de proteínas Matrigel final de 5 mg/ml. Los tumores SJSA-1 se inocularon en ratones C.B-17 SCID a 5 x 106 células en 0.1 mi con Matrigel. Las células se inyectaron s.c. en la región lateral de cada ratón usando agujas calibre 27.

El tamaño de los tumores que crecen en los ratones se midió en dos dimensiones usando calibradores. Volumen tumoral (mm3) = (AxB2)/2 donde A y B son la longitud y el ancho del tumor (en mm), respectivamente. Durante el tratamiento, el volumen tumoral y el peso corporal se midieron tres veces por semana. Después de detener el tratamiento, el volumen tumoral y el peso corporal se midieron al menos una vez por semana. Los ratones se mantuvieron durante 60 días adicionales para más observación del crecimiento tumoral y la toxicidad. La actividad antitumoral del ejemplo de compuesto 22 y 24 se muestra en la Figura 3.

Los vehículos adecuados para la administración in vivo de los compuestos proporcionados en la presente incluyen, de modo no taxativo, 10% de PEG 400:3% de Cremophor:87% de PBS; 98% PEG 200:2% de polisorbato 80; 98% de PEG 200:2% TPGS; y 0.5% de polisorbato 80:0.6% de metilcelulosa:98.9% agua.

Ejemplo 9 Estabilidad de los compuestos en solución La estabilidad del ejemplo de compuesto 3, 22, 24, y 39, y MI-77301 (ver publicación de solicitud de Patente Estadounidense No. 2011/0112052 A2) se determinó en 1:1 MeOH:H20 (Figura 4) y 1:1 CH3CN:H20 (Figura 5) usando cromatografía líquida en alto rendimiento. En ambos sistemas de solvente, el ejemplo de compuesto 3, 22, 24 y 39 fue más estable que MI-77301.

La estabilidad del ejemplo de compuesto 10 y 11 se determinó en 1:1 MeOH : H20 con 10% de TFA agregado usando una cromatografía líquida de alto rendimiento (Figura 6). El ejemplo de compuesto 10 se convierte en un ejemplo de compuesto 11 en estas condiciones.

Habiendo descrito completamente los compuestos, composiciones, y métodos proporcionados en la presente, los expertos entenderán que estos se pueden realizar dentro de un amplio y equivalente espectro de condiciones, formulaciones, y otros parámetros sin afectar el alcance de los compuestos, métodos, y composiciones proporcionados en la presente o cualquier modalidad de lo mismo. Todas las Patentes, solicitudes de Patente y publicaciones que se citan en la presente se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia.

Claims (46)

1. REIVINDICACIONES en donde: R1a, R1b, R1c, y R1d se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, carboxamido, y sulfonamido; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3a se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3a se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo sustituido opcionalmente, (cicloalquil)alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; o R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; E se selecciona del grupo que consiste de -OR26a y _N R26bR26c. R26a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente y arilo sustituido opcionalmente; R26b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R26c se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilo, -S02R5b; o R26b y R26c juntos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 9 miembros; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR ; Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR "; R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, aralquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente; y . representa un enlace simple o doble, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula III: III, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula VI: VI, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
4. 4. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula XVI: XVI, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en donde: E es -NR26bR26c; R2 es arilo sustituido opcionalmente; R3a es halo o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R3b es halo o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; 3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros; R26b es hidrógeno; y X e Y son NH, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en donde cada R3a y R3b es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
8. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R3a y R3b juntos forman un heterociclo sustituido opcionalmente de 6 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
9. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde R3a y R3b juntos forman una piperidina o tetrahidropira sustituido opcionalmente o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
10. 10. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R3a y R3b juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 4 a 8 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
11. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R3a y R3b se toman juntos para formar un anillo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo insustituido o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -11 , en donde: cada R1a y R1d es hidrógeno; R1b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro; y R1c se selecciona del grupo que consiste de fluoro y cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
13. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en donde R2 es arilo sustituido opcionalmente que tiene la Fórmula R2-1 : R2-1 en donde cada R25a, R25b, R25c, R25d, y R25e se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi, o haloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable.
14. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en donde R2 es piridilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula XXVI: XXVI, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
16. 16. El compuesto de la reivindicación 15, que tiene la Fórmula XXVII: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
17. 17. El compuesto de la reivindicación 15, que tiene la Fórmula XXVIII: XXVIII, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
18. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en donde R26c es alquilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
19. 19. El compuesto de la reivindicación 18, en donde el alquilo sustituido opcionalmente está sustituido por un cicloalquilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
20. 20. El compuesto de la reivindicación 18, en donde el alquilo sustituido opcionalmente está sustituido por un heteroarilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
21. 21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en donde R26c es aralquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
22. 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en donde R26c es cícloalquilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
23. 23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R26c es hidroxicicloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
24. 24. El compuesto de la reivindicación 22, en donde el cícloalquilo sustituido opcionalmente está sustituido por al menos un -C02H, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
25. 25. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R26c se selecciona de grupo que consiste de: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
26. 26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en donde R26c es heterociclo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
27. 27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en donde R26c es arilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
28. 28. El compuesto de la reivindicación 27, en donde R26c es fenilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
29. 29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde el fenilo sustituido opcionalmente está sustituido por al menos un -C02H, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
30. 30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en donde R26c es heteroarilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
31. 31. El compuesto de la reivindicación 30, en donde R26c es piridilo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
32. 32. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ?? ?? ?? o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
33. 33. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
34. 34. El compuesto de la reivindicación 1, en donde E es -OR26a, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
35. 35. El compuesto de la reivindicación 34, en donde R26a es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
36. 36. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 33, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
37. 37. Un método para tratar un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 33, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde el paciente tiene una enfermedad hiperproliferativa.
38. 38. El método de la reivindicación 37, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
39. 39. El método de la reivindicación 38, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de melanoma, cáncer de pulmón, sarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, coriocarcinoma, cáncer de mama, retinoblastoma, carcinoma de estómago, leucemia mieloide aguda, linfoma, mieloma múltiple, y leucemia.
40. 40. El método de la reivindicación 39, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de liposarcoma y melanoma.
41. 41. Un kit que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 33, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, e instrucciones para la administración del compuesto a un paciente que tiene una enfermedad hiperproliferativa.
42. 42. El kit de la reivindicación 41, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
43. 43. Un método para preparar un compuesto que tiene la Fórmula XVI: XVI, que comprende: a) permitir que un compuesto de la reivindicación 3, se isomerice; y b) aislar el compuesto que tiene la Fórmula XVI sustancialmente libre del compuesto de la reivindicación 3, en donde X e Y son NH.
44. 44. El método de la reivindicación 43, en donde E es -OR26a.
45. 45. El método de la reivindicación 43, en donde E es _N R26bR26c
46. 46. El método de cualquiera de las Reivindicaciones 43 -45, en donde R3a y R3 juntos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 9 miembros.