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MX2011006997A - Compuestos de heteroarilo utiles como inhibidores de cinasa de factor recombinante activado (raf). - Google Patents

Compuestos de heteroarilo utiles como inhibidores de cinasa de factor recombinante activado (raf).

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MX2011006997A
MX2011006997A MX2011006997A MX2011006997A MX2011006997A MX 2011006997 A MX2011006997 A MX 2011006997A MX 2011006997 A MX2011006997 A MX 2011006997A MX 2011006997 A MX2011006997 A MX 2011006997A MX 2011006997 A MX2011006997 A MX 2011006997A
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MX
Mexico
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ring
nitrogen
optionally substituted
sulfur
oxygen
Prior art date
Application number
MX2011006997A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Chuaqui
Jennifer Cossrow
James Dowling
Original Assignee
Sunesis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunesis Pharmaceuticals Inc filed Critical Sunesis Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2011006997A publication Critical patent/MX2011006997A/es

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) (ver fórmulas (I)) útiles como inhibidores de la proteína cinasa Raf. La presente invención proporciona también composiciones de los mismos, y métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por Raf.

Description

COMPUESTOS DE HETEROARILO UTILES COMO INHIBIDORES DE CINASA DE FACTOR RECOMBINANTE ACTIVADO (RAF) Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteína cinasas. La invención proporciona también composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invención y métodos para usar estas composiciones en el tratamiento de varios trastornos.
Antecedentes de la Invención El cáncer es el resultado de la desregulación de los procesos normales que controlan la división y diferenciación celular así como la muerte celular apoptósica. Las proteínas cinasas juegan un papel crítico en este proceso regulatorio. Una lista no limitativa parcial de estas cinasas incluye ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2 , CDK4 , CDK6 , cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2 , ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2 , FGFR3 , FGFR4 , FGFR5 , Fgr, FLK4 , flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2 , ros, tiei, tie2, TRK, Yes y Zap70. En biología de mamíferos, estas proteína cinasas comprenden vías de señalización de proteína cinasa activadas por mitógenos (MAPK) . Las vías de señalización MAPK son activadas inadecuadamente por una REF . : 221383 variedad de mecanismos asociados con enfermedad comunes tales como mutación de genes ras y desregulación de receptores de factor de crecimiento (Magnuson et al., Seminars in Cáncer Biology; 1994 (5) , 247-252) .
Además, las proteína cinasas han estado implicadas como objetivos en trastornos del sistema nervioso central (tales como enfermedad de Alzheimer) , trastornos inflamatorios (tales como psoriasis, artritis), enfermedades óseas (tales como osteoporosis) , aterosclerosis, restenosis, trombosis, trastornos metabólicos (tales como diabetes) y enfermedades infecciosas (tales como infecciones virales y fúngicas) .
Una de las vías más comúnmente estudiadas que incluyen la regulación de cinasas es la señalización intracelular de receptores de superficie celular al núcleo. Un ejemplo de esta vía incluye una cascada de cinasas en la cual miembros de las Tirosina Cinasas de receptores de Factor de Crecimiento (tales como EGF-R, PDGF-R, VEGF-R, IGF1-R, el receptor de Insulina) , suministran señales a través de fosforilación a otras cinasas tales como Tirosina cinasa Src, y las familias de serina/treonina cinasa Raf, Mek y Erk. Cada una de estas cinasas es representada por varios miembros de familias, los cuales juegan papeles relacionados pero funcionalmente distintos. La pérdida de regulación de la vía de señalización de factor de crecimiento es una ocurrencia frecuente en cáncer así como en otros estados de enfermedad.
Las señales mediadas por cinasas también han mostrado controlar crecimiento, muerte y diferenciación en la célula al regular los procesos del ciclo celular. La progresión a través del ciclo de células eucarióticas es controlada por una familia de cinasas llamada cinasas dependientes de ciclina (CDKs) . La regulación de la activación de CDK es compleja, pero requiere la asociación de la CDK con un miembro de la familia ciclina de subunidades regulatorias . Un nivel más de regulación ocurre a través tanto de la activación como desactivación de fosforilaciones de la subunidad CDK. La activación e inactivación coordinadas de diferentes complejos ciclina/CDK es necesaria para progresión normal a través del ciclo celular. Ambas transiciones críticas Gl-S y G2-M son controladas por la activación de diferentes actividades ciclina/CDK. En Gl , tanto la ciclina D/CDK4 como ciclina E/CDK2 se cree que median el inicio de la fase S. La progresión a través de la fase S requiere la actividad de ciclina A/CDK2 mientras que la activación de ciclina A/cdc2 (CDK1) y ciclina B/cdc2 se requieren para el inicio de la metafase . No es sorprendente por lo tanto que la pérdida de control de la regulación de CDK sea un evento frecuente en enfermedades hiperproliferativas y cáncer.
Las proteína cinasas Raf son componentes clave de transducción de señales mediante las cuales estímulos extracelulares específicos provocan respuestas celulares precisas en células de mamíferos. Los receptores de superficie celular activados activan proteínas ras/rap en el aspecto interior de la membrana de plasma que a su vez reclutan y activan proteínas Raf. Las proteínas Raf activadas fosforilan y activan las proteína cinasas intracelulares MEK1 y MEK2. A su vez, las MEKs activadas catalizan la fosforilación y activación de proteína cinasa activada por mitógenos p42/p44 (MAPK) . Se conocen varios substratos citoplásmicos y nucleares de MAPK activada los cuales contribuyen directa o indirectamente a la respuesta celular a daño ambiental. Se han identificado tres genes distintos en mamíferos que codifican para proteínas Raf; A-Raf, B-Raf y C-Raf (también conocidos como Raf-1) y se conocen variantes isofórmicas que resultan del empalme diferencial de AR m.
Inhibidores de cinasas Raf han sido sugeridos para su uso en la interrupción del crecimiento de células tumorales y por consiguiente en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar microcítico y carcinoma pancreático y de mama; y también en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con degeneración neuronal que resulta de eventos isquémicos, incluyendo isquemia cerebral después de ataque cardiaco, accidente cerebrovascular y demencia multi-infarto y también después de eventos isquémicos cerebrales tales como aquellos que resultan de lesiones y cirugía de cabeza y/o durante el nacimiento.
En consecuencia, existe una gran necesidad por desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteína cinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que fueran útiles como inhibidores de Raf .
Breve Descripción de la Invención Se ha encontrado ahora que los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son efectivos como inhibidores de una o más proteína cinasas. Estos compuestos tienen la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada uno de Anillo A, R, L1, L2, Cy1 y Cy2 son como se define y describe en clases y subclases en la presente. Los compuestos proporcionados son útiles como inhibidores de una o más proteína cinasas (por ejemplo, Raf) , y son por lo tanto útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades mediadas por Raf.
En ciertas otras modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, en donde el compuesto está presente en una cantidad efectiva para inhibir la actividad Raf . En ciertas otras modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y opcionalmente que comprenden además un agente terapéutico adicional. En otras modalidades más, el agente terapéutico adicional es un agente para el tratamiento de cáncer .
En otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para inhibir la actividad cinasa (por ejemplo, Raf) en un paciente o una muestra biológica, que comprenden administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con, una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la invención. En otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para tratar cualquier trastorno que incluya actividad Raf, que comprenden administrar a un sujeto que lo requiera una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.
Descripción Detallada de la Invención 1. Descripción general de los compuestos de la invención En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I : I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Cy1 es fenileno, carbociclileno de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado, carbociclileno bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterociclileno de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterociclileno bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, arileno bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarileno bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde: Cy1 es sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -R°, CN, -N02, -ORc, -N(RC)2 y -SR°, en donde cada Rc es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-2 sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -NH2/ -SH y -CN; Cy2 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de fenilo, un anillo carbocíclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo carbocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heterátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; L1 es una cadena alquileno de Ci-6 bivalente sustituida opcionalmente, recta o ramificada; L2 es -NR1- O -C(0)NR1-; R y R1 son independientemente hidrógeno o un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente; y Anillo A es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste en Anillo A1, Anillo A2, Anillo A3, Anillo A4 y Anillo A5, en donde: (a) Anillo A1 es: en donde : X1, X4 y X5 son independientemente CR4 o N; X2 es C o N, siempre que cuando X2 sea N, Rx y Ry se tomen junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroaromático fusionado; X3 es C; Rx y Ry son independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2/ -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -OC(0)R2, -N (R3 ) C (0) R2 , -N(R3)N(R3)2; -N (R3) C (=NR3) N (R3 ) 2 , C(=NR3)N(R3)2, -C=N0R2, -N (R3) C (O) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3)S02R2, o -0C(0)N(R3)2; o Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5-7 miembros parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde: cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx o Ry es sustituido opcionalmente con -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -OR2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -OC(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N (R3 ) N (R3 ) 2 , -C= (R3)2, -C=NOR2, -N(R3)C(0)NR3)2, -N (R3) S02N (R3) , -N(R3)S02R2, o 0C(0)N(R3)2, y cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por R y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (O) CH2-C (0) R2 , -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -OC(0)R2, o -OC (O) N (R3 ) 2 ; cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alifático de Ci-6, fenilo, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, o un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R3 es independientemente -R2, o dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada R4 es independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3) OC(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3) 2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N(R3) S02N (R3) 2 N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2; (b) Anillo A2 es: en donde : X1 y X2 son independientemente C o N, siempre que cuando X1 o X2 sea N, Rx y Ry se tomen junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroaromático fusionado; X3, X4 y X5 son independientemente CR4 o N; Rx y Ry son independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2í OC(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3) 2, -N ( R3 ) C ( =NR3 ) N ( R3 ) 2 , -C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N ( R3 ) C ( O) N ( 3 ) 2 , -N ( R3 ) S02N ( R3 ) 2 , -N(R3)S02R2, o -OC ( 0 ) N ( R3 ) 2 ; o Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado aromático de 5-7 miembros parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde: cualquier carbono sustituible en el anillo formado por R y Ry es sustituido opc ionalmente con -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (0) CH2C (0) R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N (R3) C (0) R2 , N(R3)N(R3)2, -C=NN(R3)2, -C=N0R2, -N ( R3 ) C (0 ) NR3 ) 2 , N (R3) S02N (R3) 2, -N(R3)S02R2, o -0C ( O ) N ( R3 ) 2 , y cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opc ionalmente con -R2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C ( 0 ) CH2 - C ( 0 ) R2 , -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, o -OC(0)N(R3)2; cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo sustituido opc ionalmente seleccionado de alifático de Ci-6, fenilo, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufrejeada R3 es independientemente -R2, o dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opc ionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada R4 es independientemente -R2, oxo , halo, N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, C(0)C(0)R2, -C (0) CH2C (0) R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N ( R3 ) C ( O) R2 , N(R3)N(R3)2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2, - C ( =NR3 ) N ( R3 ) 2 , -C=N0R2, -N(R3) C (0)N (R3) 2, -N (R3) S02N (R3) 2, -N(R3)S02R2, o OC(0)N(R3)2; (c) Anillo A3 es: en donde : X1 y X2 son independientemente C o N; X3 y X4 son independientemente CR4, NR5, N, 0, o S, según lo permita la valencia; Rx y Ry son independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2í -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3) 2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2, C (=NR3)N(R3) 2, -C=NOR2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2; o Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5-7 miembros parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde: cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N (R3) N (R3) 2, -C=NN(R3)2, - C=NOR2, -N(R3)C(0)N(R3)2/ -N (R3) S02N (R3) 2, -N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2, y cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (O) CH2C (0) R , -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, o -0C (0) N (R3) 2 ; cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alifático de C1-6, fenilo, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufrejeada R3 es independientemente -R2, o dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; cada R4 es independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -OC(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3) 2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 , C(=NR3)N(R3)2í -C=NOR2, -N (R3) C (O) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3)S02R2, O -0C (O)N(R3) 2; y cada R5 es independientemente -R2, halo, -N02, -CN, -OR2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(O) CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -OC(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3)2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 , C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3) C (O) N (R3) 2, -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2; (d) Anillo A4 es: en donde : X1 y X4 son independientemente CR4, NR5 , N, O según lo permita la valencia; X2 y X3 son independientemente C o N; Rx y Ry son independientemente -R2, oxo, halo, -CN, -OR2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2( -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -OC(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3)2, - N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 , -C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3 ) C (O) N (R3 ) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3)S02R2, O -OC(0)N(R3)2; o Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5-7 miembros parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde: cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -OR2, -SR2, -N(R3)2; -C(0)R2, -C02R2, C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N (R3 ) C (0) R2 , -N (R3 ) N (R3 ) 2 , -C=NN(R3)2, -C=N0R2, -N(R3)C(0)N(R3)2, -N (R3) S02N (R3) 2 , -N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2, y cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (0) CH2C (0) R , -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, o -0C (0) N (R3) 2 ; cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alifático de C1-6, fenilo, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R3 es independientemente -R2, o dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ; cada R4 es independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0) CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3)2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2, C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3)S02R2, O -OC(0)N(R3)2; y cada R5 es independientemente -R2, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3) OC(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3) 2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2; (e) Anillo A5 es: en donde : X1 y X3 son independientemente CR4, NR5 , N, O o S , según lo permita la valencia; X2 y X4 son independientemente C o N; Rx y Ry son independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2í -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2í -S02N(R3)2, -OC(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3)2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 , C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3 ) C (O) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2; cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alifático de Ci-6, fenilo, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R3 es independientemente -R2, o dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R4 es independientemente -R2, oxo, halo, -N02/ -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N (R3) C (O) R2 , -N(R3)N(R3) 2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 , C(=NR3)N(R3)2, -C=N0R2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3 ) 2 , N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2; y cada R5 es independientemente -R2, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -OC(0)R2, -N(R3) C (O) R2, -N(R3)N(R3) 2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 , C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3)S02R2, o -0C(0)N(R3) 2. 2. Compuestos y definícíones Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen en más detalle abajo. para los motivos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a edición, portada interior y grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe ahí. Además, los principios generales de química orgánica, así como las porciones funcionales específicas y reactividad, se describen en organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; los contenidos completos de cada uno de los cuales se incorporan en la presente por referencia.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras ilustradas en la presente también intentan incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace Z y E e isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras ilustradas en la presente también intentan incluir compuestos que difieran sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tengan las presentes estructuras incluyendo el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Algunos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención.
Cuando se prefiere un enantiómero particular, puede, en algunas modalidades ser provisto sustancialmente libre del enantiómero correspondiente, y también se puede llamar como "ópticamente enriquecido" . "Ópticamente enriquecido", según se usa en la presente, significa que el compuesto está constituido de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En ciertas modalidades el compuesto está constituido de al menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades el compuesto está constituido de al menos aproximadamente 95%, 98% o 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden ser aislados a partir de mezclas racémicas mediante cualquier método conocido por los expertos en la técnica, incluyendo cromatografía de líquidos de alta presión quiral (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o prepararse por síntesis asimétricas. Véanse, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience , Nueva York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carjbon Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) .
El término heteroátomo" significa uno o más oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3 , 4 -dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) .
Según se usa en la presente, un "enlace directo" o "enlace covalente" se refiere a un enlace individual, doble o triple. En ciertas modalidades, un "enlace directo" se refiere a un enlace individual.
Los términos "halo" y "halógeno" según se usan en la presente se refieren a un átomo seleccionado de flúor (fluoro, -F) , cloro (cloro, -Cl) , bromo (bromo, -Br) y yodo (yodo, -I) .
El término "alifático" o "grupo alifático" según se usa en la presente, indica una porción de hidrocarburo que puede ser de cadena recta, (es decir, no ramificada) , ramificada o cíclica (incluyendo fusionada, de puente y policíclica espiro-fusionada) y puede ser completamente saturada o puede contener una o más unidades de insaturación, pero la cual no sea aromática. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono, y en otras modalidades más los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no están limitados a, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales o ramificados, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil ) alquilo, (cicloalquenil ) alquilo o (cicloalquil) alquenilo.
El término "insaturado" , según se usa en la presente, significa que una porción tiene una o más unidades de insaturación .
Los términos "cicloalifático" , "carbociclo", "carbociclilo", carbociclo" , o "carbocíclico", usados solos o como parte de una porción más grande, se refieren a sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos alifáticos y cíclicos saturados o parcialmente insaturados, como los descritos en la presente, que tienen de 3 a 10 miembros, en donde el sistema de anillo alifático es sustituido opcionalmente como se describió arriba y se describe en la presente. Los grupos cicloalifáticos (es decir, carbocíclicos) incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo . En algunas modalidades, el cicloalquilo tiene 3-6 carbonos. Los términos "cicloalifático" , "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que son fusionados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como decahidronaftilo, tetrahidronaftilo, decalin o biciclo [2.2.2] octano, en donde el radical o punto de fijación está en un anillo alifático.
Según se usa en la presente, el término "cicloalquileno" se refiere a un grupo cicloalquilo bivalente. En cierta modalidades, un grupo cicloalquileno es un grupo 1 , 1-cicloalquileno (es decir, un anillo espiro-fusionado) . Los grupos 1 , 1-cicloalquileno ejemplares En otras modalidades, un grupo cicloalquileno es un 1 , 2 -cicloalquileno o un grupo 1 , 3 -cicloalquileno . Los grupos 1 , 2 -cicloalquleno ejemplares incluyen . De manera similar, el término "carbociclileno" se refiere a un grupo carbocíclico bivalente.
El término "alquilo", según se usa en la presente, se refiere a radicales hidrocarburo saturados, rectos o de cadena ramificada derivados de una porción alifática que contiene entre uno y seis átomos de carbono mediante la remoción de un solo átomo de hidrógeno. En algunas modalidades, el grupo alquilo empleado en la invención contiene 1-5 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquilo empleado contiene 1-4 átomos de carbono. En otras modalidades más, el grupo alquilo contiene 1-3 átomos de carbono. En otra modalidad más, el grupo alquilo contiene 1-2 carbonos. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, sec-pentilo, iso-pentilo, ter-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, n-undecilo, dodecilo, y similares .
El término "alquenilo" , según se usa en la presente, indica un grupo monovalente derivado de una porción alifática de cadena recta o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono mediante la remoción de un solo átomo de hidrógeno. En ciertas modalidades, el grupo alquenilo empleado en la invención contiene 2-6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el grupo alquenilo empleado en la invención contiene 2-5 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquenilo empleado en la invención contiene 2-4 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquenilo empleado contiene 2-3 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buten-l-ilo, y similares.
El término "alquinilo" , según se usa en la presente, se refiere a un grupo monovalente derivado de una porción alifática de cadena recta o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono mediante la remoción de un solo átomo de hidrógeno. En ciertas modalidades, el grupo alquinilo empleado en la invención contiene 2-6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el grupo alquinilo empleado en la invención contiene 2-5 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquinilo empleado en la invención contiene 2-4 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquinilo empleado contiene 2-3 átomos de carbono.
Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no están limitados a, etinilo, 2-propinilo (propargilo) , 1-propinilo, y similares.
El término "arilo" usado solo o como parte de una porción más grande como en "aralquilo" , "aralcoxi" o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas de anillo monocíclicos y bicíclicos que tienen un total de cinco a 10 miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" puede usarse indistintamente con el término "anillo arilo" . En ciertas modalidades de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que incluyen, pero no está limitado a, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, los cuales pueden portar uno o más sustituyentes . También se incluye dentro del alcance del término "arilo" , según se usa en la presente, un grupo en el cual un anillo aromático es fusionado a uno o más anillos no aromáticos, tal como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantriidinilo, o tetrahidronaftilo, y similares. El término "arileno" se refiere a un grupo arilo bivalente.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como parte de una porción más grande, por ejemplo, "heteroaralquilo" , o "heteroaralcoxi" , se refieren a grupos que tienen 5 a 10 átomos de anillo, de preferencia 5, 6 ó 9 átomos de anillo; que tienen 6, 10 ó 14 electrones p compartidos en una disposición cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos . El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", según se usa en la presente, también incluyen grupos en los cuales un anillo heteroaromático está fusionado a uno o más anillos arilo, cicloalifáticos o heterociclilo, en donde el radical o punto de fijación está en el anillo heteroaromático. Ejemplos no limitativos" incluyen indolilo, isoindolilo, benzotirenilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftaalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinilinilo y pirido [2 , 3-b] -1 , 4-oxazin-3 (4H) -ona . Un grupo heteroarilo puede ser mono- o bicíclico. El término "heteroarilo" puede usarse indistintamente con los términos "anillo heteroarilo" , "grupo heteroarilo" o "heteroaromático" , cualquiera de los cuales términos incluyen anillos que son sustituidos opcionalmente . El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en donde las porciones alquilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidas de manera independiente. El término "heteroarileno" se refiere a un grupo heteroarilo bivalente.
Según se usa en la presente, los términos "heterociclo" , "heterociclilo" , "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan indistintamente y se refieren a una porción heterocíclica monocíclica de 4 a 7 miembros o bicíclica de 7-10 miembros que es ya sea saturada o parcialmente insaturada y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, de preferencia, uno a cuatro, heteroátomos , como los definidos arriba. Cuando se usa con referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3 , 4 -dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) , o +NR (como en pirrolidinilo N- sustituido) .
Un anillo heterocíclico puede ser unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable y cualquiera de los átomos de anillo puede ser sustituido opcionalmente . Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados de este tipo incluyen, sin limitación, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo , dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo . Los términos "heterociclo" , "heterociclilo" , "anillo heterociclilo", grupo heterocíclico" , porción heterocíclica" y "radical heterocíclico" se usan indistintamente en la presente y también incluyen grupos en los cuales un anillo heterociclilo está fusionado a uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifáticos , tales como indolinilo, 3H- indolilo, cromanilo, fenantridinilo, 2-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, octahidroindolilo o tetrahidroquinolinilo, en donde el radical o punto de fijación está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono- o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en donde las porciones alquilo y heterociclilo son independientemente sustituidas en forma opcional. El término "heterociclileno" se refiere a un grupo heterocíclico bivalente.
Según se usa en la presente, el término "parcialmente insaturado" se refiere a una porción de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace entre átomos de anillo. El término "parcialmente insaturado" intenta abarcar anillos que tienen varios sitios de insaturación, pero no intenta incluir porciones arilo o heteroarilo, como las definidas en la presente.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, en donde n es un entero positivo, de preferencia de l a 6, de l a 4, de l a 3, de l a 2 o de 2 a 3. Una cadena alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el cual uno o más átomos de hidrógeno de metileno se reemplazan con un sustituyente . Los sustituyentes adecuados incluyen aquellos descritos abajo para un grupo alifático sustituido.
Generalmente, el sufijo "-eno" se usa para describir un grupo bivalente. Así, cualquiera de los términos anteriores puede modificarse con el sufijo "-eno" para describir una versión bivalente de esa porción. Por ejemplo, un carbociclo bivalente es "carbociclileno" , un anillo arilo bivalente es "arileno" , un anillo benceno bivalente es "fenileno", un heterociclo bivalente es "heterociclileno" , un anillo heteroarilo bivalente es "heteroarileno" , una cadena alquilo bivalente es "alquileno", una cadena alquenilo bivalente es "alquenileno" , una cadena alquinilo bivalente es "alquinileno" , y así sucesivamente.
Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden contener porciones "sustituidas opcionalmente" . En general, el término "sustituido", cuando es precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos de la porción designada son reemplazados con un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido opcionalmente" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada pueda ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Combinaciones de sustituyentes contempladas en esta invención son de preferencia aquellas que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", según se usa en la presente, se refiere a compuestos' que no son alterados sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección, y, en ciertas modalidades, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente .
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un carbono sustituible de un grupo "sustituido opcionalmente" son independientemente halógeno; - (CH2) 0-4R° ; - (CH2) 0-4OR0 ; -0-(CH2) 0-4C(O)OR° ; - (CH2)0 4CH(0Ro)2; - (CH2) 0-4SR° ; -(CH2)0-4Ph, los cuales pueden ser sustituidos con R° ; - (CH2) 0-4O (CH2) o-iPh el cual puede ser sustituido con R° ; -CH=CHPh, el cual puede ser sustituido con R° ; -N02; -CN; -N3; - (CH2) 0-4N (R° ) 2 ; -(CH2)0-4N(R°)C(0)R°; -N(R°)C(S)R°; - (CH2) 0-4N (R° ) C (O) NR°2 ; N(R°)C(S)NR°2; - (CH2) 0-4N (R° ) C (O) 0R° ; -N (R° ) N (R° ) C (0) R° ; N(R°)N(R°) C(0)NR°2; -N (R° ) N (R° ) C (0) 0R° ; - (CH2-4C (0) R° ; C(S)R°; - (CH2) o-4C(0)OR° ; - (CH2) 0-4C (0) SR° ; - (CH2) 0-4C (O) 0SiR°3 ; - (CH2)o-4OC(0)R°; -0C (O) (CH2) 0-4SR- , SC(S)SR°; - (CH2) 0-4SC (O) R° ; - (CH2-4C(0)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, - (CH2) 0- 4OC(0)NR°2; -C(0)N(0R°)R°; -C(0)C(0)R°; -C (0) CH2C (0) R° ; C(N0R°)R°; - (CH2)o-4SSR°; - (CH2) 0-4S (0) 2R° ; - (CH2) o-4S (O) 2OR° ; - (CH2) 0-4OS (0) 2R° ; -S(0)2NR°2; - (CH2) 0-4S (O) R° ; -N (R° ) S (O) 2NR°2 ; -N(R°) S (0) 2R° ; -N(0R°)R°; -C(NH)NR°2; -P(0)2R°; -P(0)R°2; -0P(0)R°2; -0P (0) (0R°) 2; -SiR°3; - (alquileno de Ci-4 recto o ramificado) 0-N (R° ) ; o -(alquileno de Ci-4 recto o ramificado) C (0) 0- (R° ) 2í en donde cada R° puede ser sustituido como se define abajo y es independientemente hidrógeno, alifático de Ci-6, -CH2Ph, -0 (CH2) 0-iPh, o un anillo de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos veces que se presenta R° , tomados juntos con sus átomos intermedios, forman un anillo mono o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, los cuales pueden sustituirse como se define abajo.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado al tomar dos ocurrencias independientes de R° junto con sus átomos intermedios) , son independientemente halógeno, -(CH2)0-2R\ - (haloR*) , -(CH2)0-2OH, - (CH2) 0-2OR\ -(CH2)0-2CH(OR*)2; -0(haloR*), -CN, -N3, - (CH2) 0-2C (0) R* , -(CH2)0-2C(0)0H, - (CH2) 0-2C(O)OR\ - (CH2) 0-2SR*, -(CH2)0-2SH, - (CH2) 0-2NH2 , - (CH2) 0-2NHR', - (CH2) o-2NR*2, -N02, -SiR*3, -0SiR*3/ -C(0)SR*, -(alquileno de Ci-4 recto o ramificado) C (O) OR* , o -SSR* en donde cada R* es no sustituido o cuando es precedido por "halo" es sustituido sólo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente de alifático de Ci-4, -CH2Ph, -O (CH2) 0-iPh, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =0 o =S .
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "sustituido opcionalmente" incluyen los siguientes: =0, =S, =NNR*2, =NNHC(0)R*, =N0R*, -0(C(R*2) ) 2-30- , o -S (C (R*2) ) 2-3S- , en donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático de C1-6 que puede ser sustituido como se define abajo, o un anillo de 5-6 miembros no sustituido, saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que son unidos a carbonos sustituibles vecinales de un grupo "sustituido opcionalmente" incluyen: -O (CR*2) 2-3O- , en donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático de Ci-6 el cual puede ser sustituido como se define abajo, o un anillo de 5-6 miembros no sustituido, saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R*, - (haloR*) , -OH, -0R*, -0(haloR*), -CN, -C(0)OH, -C(0)0R*, -NH2, -NHR\ -NR*2, o -N02, en donde cada R* es no sustituido o cuando es precedido por "halo" es sustituido sólo con uno o más halógenos, y es independientemente alifático de Cx-4, -CH2Ph, -O (CH2) o-iPh, o un anillo de" 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "sustituido opcionalmente" incluyen -NRf2 , -C(0)C(0)Rt, -C (0) CH2C (0) Rf , -S(0)2R\ -S(0)2NRt2, -CÍSJ R^, -C(NH)NRf2, o -N (Rf2S (0) 2Rf ; en donde cada Rf es independientemente hidrógeno, alifático de Ci-5 que puede ser sustituido como se define abajo, -OPh no sustituido, o un anillo no sustituido de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos veces que se presenta independientemente Rf , tomados junto con sus átomos intermedios forman un anillo mono- o bicíclico de 3-12 miembros no sustituido, saturado, parcialmente insaturado, o arilo y tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rf son independientemente halógeno, -R*, - (haloR*) , -OH, -0R\ -O(haloR') , -CN, -C(0)0H, -C(0)0R\ -NH2, -NHR* , -NR*2 , o -N02, en donde R* es no sustituido o cuando es precedido por "halo" es sustituido sólo con uno o más halógenos, y es independientemente alifático de Ci- , CH2Ph, -O (CH2) o-iP , o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre . 3. Descripción de los compuestos ejemplares Como se definió arriba, Anillo A se selecciona del grupo que consiste en Anillos A1, A2, A3, A4 y A5 : en donde cada variable es como se definió arriba y se describe en la presente.
En algunas modalidades, Anillo A es Anillo A1: en donde X1, X4 y X5 son independientemente CR4 o N; X2 es C o N; X3 es C; y Rx, Ry y R4 son como se definió arriba y se describe en la presente. En algunas modalidades, cuando X2 es N, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo aromático fusionado. En ciertas modalidades, Anillo A1 es: En otras modalidades, Anillo A1 es en donde Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo heteroaromático fusionado.
En algunas modalidades, Anillo A es Anillo A2: en donde X1 y X2 son independientemente C o N; X3, X4 y X5 son independientemente CR4 o N; y Rx, Ry y R4 son como se definió arriba y se describe en la presente. En algunas modalidades, X1 es nitrógeno, y Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroaromático fusionado. En otras modalidades, X2 es nitrógeno, y R y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroaromático fusionado. En ciertas modalidades, X3 y X5 no son simultáneamente nitrógeno. En ciertas modalidades, X3 y X5 son simultáneamente nitrógeno. En ciertas modalidades, Anillo A2 es: En otras modalidades, Anillo A2 es en donde Rx y RY se toman juntos para formar un anillo heteroaromático fusionado.
En algunas modalidades, Anillo A es Anillo A3: en donde X1 y X2 son independientemente C o N; X3 y X4 son independientemente CR4, NR5, N, 0 o S, según lo permita la valencia; y Rx, Ry, R4 y R5 son como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Anillo A3 es : En algunas modalidades, Anillo A es Anillo A' 4 en donde X1 y X4 son independientemente CR4, NR5, N, 0 o S, según lo permita la valencia; X2 y X3 son independientemente C o N; y Rx, Ry, R4 y R5 son como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Anillo A4 es En algunas modalidades, Anillo A es Anillo A5 en donde X1 y X3 son independientemente CR4, NR5, N, O o S, según lo permita la valencia, X2 y X4 son independientemente C o N; y Rx, Ry, R4 y R5 son como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Anillo A5 es En algunas modalidades, Rx y Ry son independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -OR2, -SR2, N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (O) CH2C (0) R2 , -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -OC(0)R2, -N (R3) C (O) R2 , N(R3)N(R3)2, -N(R3)C(=NR3)N(R3)2, -C (=NR3) N (R3) 2 , -C=NOR2, N(R3)C(0)N(R3)2, -N(R3) S02N(R3) 2, -N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R )2/ en donde R2 y R3 son como se definió arriba y se describe en la presente .
En algunas modalidades, Rx es -R2, oxo, halo, -CN, -OR2, -N(R3)2, en donde R2 y R3 son como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx es -R2 o halo. En algunas modalidades, Rx es hidrógeno, -CN, un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente o halo. En ciertas modalidades, Rx es hidrógeno. En algunas modalidades, Rx es fluoro, cloro o bromo. En algunas modalidades, Rx es -OR2. En ciertas modalidades, Rx es -OCH3. En otras modalidades, Rx es -N(R3)2. En algunas modalidades, Rx es -NH(R3) . En ciertas modalidades, Rx es -NH (alquilo de Ci_6) . En ciertas otras modalidades, Rx es -N (R3) C (O) R2. En otras modalidades más, Rx es -NHC(0)CH3.
En algunas modalidades, Rx es un grupo alifático de Ci-S sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Rx es un grupo alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente. En otras modalidades, Rx es un grupo alquilo de Ci-3 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Rx es un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Rx es un grupo metilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, uno o más sustituyentes presentes en el grupo alifático de Ci-e, alquilo de Ci-6, alquilo de C1-3, n-propilo, isopropilo, etilo o metilo incluyen -0R° y -N(R°)2, en donde R° es como se describió en la presente. En ciertas modalidades, un sustituyente en el grupo metilo se selecciona de morfolinilo, -OCH3( piperidinilo, metilamino, pirrolidinilo, ciclopropilamino, difluoropirrolidinilo, o fluoroetilamino .
En ciertas modalidades, R es un anillo arilo bicíclico de C8-io sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, Rx es un anillo fenilo sustituido opcionalmente.
En algunas modalidades, Rx es un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, Rx es un anillo heterociclo o bicíclico de 7-10 miembros sustituido opcionalmente, saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátmos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Rx es un anillo bicíclico 5,6- ó 6 , 6-fusionado, saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno., oxígeno y azufre. En otras modalidades, Rx es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En ciertas modalidades, Rx es un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Rx es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos Rx ejemplares incluyen octahidroazocinilo, tiociclopentanilo, tiociclohexanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, ditiolanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tioxanilo, morfolinilo, oxatiolanilo, imidazolidinilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo y tiazolidinilo sustituidos opcionalmente. En ciertas modalidades, Rx es imidazolidinilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo o tiazolidinilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, Rx es piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades , R es morfolinilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Rx es tetrahidropiridilo sustituido opcionalmente.
En ciertas modalidades, Rx es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, Rx es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, Rx es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Rx es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos Rx ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazinilo sustituidos opcionalmente. En ciertas modalidades, Rx es piridilo sustituido opcionalmente.
En ciertas modalidades, Rx es un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, Rx es un anillo heteroarilo 5 , 6-fusionado o 6 , 6 -fusionado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, R es un anillo heteroarilo 5 , 6 - fusionado o 6 , 6-fusionado sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Rx es un anillo héteroarilo 5, 6-fusionado o 6 , 6 -fusionado sustituido opcionalmente que tiene un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos Rx ejemplares incluyen aquellos mostrados en los ejemplos 1-357, inclusive, en la sección de ejemplos abajo.
En algunas modalidades, Ry es -R2, oxo, halo, -CN, -OR2, -N(R3)2, o -N(R3)C(0)R2, en donde R2 y R3 son como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Ry es -R2 o halo. En algunas modalidades, Ry es hidrógeno, -CN, un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente, o halo. En ciertas modalidades, Ry es hidrógeno. En algunas modalidades, Rx es fluoro, cloro o bromo. En algunas modalidades, Ry es -OR2. En ciertas modalidades, Ry es -0CH3. En otras modalidades, Ry es -N(R3)2. En ciertas modalidades, Ry es -NH(R3). En ciertas otras modalidades, Ry es -NH (alquilo de C1-6) . En algunas modalidades, Ry es -N (R3) C (0) R2. En ciertas modalidades, Ry es -NHC(0)CH3.
En algunas modalidades, Ry es un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Ry es un grupo alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente. En otras modalidades, Ry es un grupo alquilo de Ci-3 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Ry es un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Ry es un grupo metilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, uno o más sustituyentes presentes en el grupo alifático de C1-6, alquilo de Ci-6, alquilo de C1-3, n-propilo, isopropilo, etilo o metilo incluyen -0R° y -N(R°)2, en donde R° es como se .describió en la presente. En ciertas modalidades, un sustituyente en el grupo metilo es morfolinilo, -OCH3, piperidinilo, metilamino, pirrolidinilo, ciclopropilamino, difluoropirrolidinilo, o fluoroetilamino .
En ciertas modalidades, Ry es un anillo arilo bicíclico de C8-10 sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, Ry es un anillo fenilo sustituido opcionalmente.
En algunas modalidades, Ry es un anillo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente, saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, Ry es un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Ry es un anillo bicíclico 5,6- o 6 , 6 -fusionado, saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, Ry es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre .
En ciertas modalidades, Ry es un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, RY es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos Ry ejemplares incluyen octahidroazocinilo , tiociclopentanilo, tiociclohexanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo , tetrahidrotienilo, ditiolanilo, tetrahidrofurilo , tetrahidropiranilo, dioxanilo, tioxanilo, morfolinilo, oxatiolanilo, imidazoidinilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo y tiazolidinilo sustituidos opcionalmente. En ciertas modalidades, Ry es imidazolidinilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo o tiazolidinilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, Ry es piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Ry es morfolinilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Ry es tetrahidropiridilo sustituido opcionalmente.
En ciertas modalidades, Ry es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, Ry es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, Ry es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Ry es un anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, RY es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1 nitrógeno, y un heteroátomo adicional seleccionado de azufre y oxígeno. Los grupos Ry ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiaziolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazinilo. En ciertas modalidades, Ry es piridilo sustituido opcionalmente.
En ciertas modalidades, Ry es un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, Ry es un anillo heteroarilo 5 , 6-fusionado o 6 , 6-fusionado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, Ry es un anillo heteroarilo 5 , 6-fusionado o 6 , 6- fusionado sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Ry es un anillo heteroarilo 5 , 6-fusionado o 6 , 6-fusionado sustituido opcionalmente que tiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos Ry ejemplares incluyen aquellos mostrados en los ejemplos 1-357, inclusive, en la sección de ejemplos, abajo.
En algunas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado parcialmente insaturado o aromático de 5 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente .
En algunas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo carbocíclico fusionado de 5 miembros parcialmente insaturado o aromático, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo ciclopentenilo o ciclopentadienilo, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente.
En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado parcialmente insaturado de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En algunas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5 miembros parcialmente insaturado que tiene 1-3 nitrógenos, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En otras modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5 miembros parcialmente insaturado que tiene 1-2 nitrógenos, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En algunas modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo imidazolidinono- , oxazolidinono- o pirrolidinono- fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En otras modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo imidazolidino- o pirrolidino-fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente.
En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado aromático de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En algunas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado aromático de 5 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado aromático de 5 miembros que tiene 2 ó 3 nitrógenos, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo pirrólo-, pirazolo- , imidazolo-, triazoo- , tieno-, furo-, tiazolo-, isotiazolo-, tiadiazolo-, oxazolo-, isoxazolo- u oxadiazolo-fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo pirazolo- , imidazolo- o tiazolo-fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo imidazolo-fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente.
En ciertas modalidades, Rx y RY se toman juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 6 miembros parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente .
En ciertas modalidades, Rx y RY se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo carbocíclico fusionado de 6 miembros parcialmente insaturado o aromático, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En algunas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo carbocíclico fusionado de 6 miembros parcialmente insaturado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo-fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente.
En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En algunas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo dioxano-, morfolino-, morfolinono- , tetrahidropirimidino- , piperazino- o piperidíno-fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo morfolinono- , piperidino- , o tetrahidropirimidino-fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente.
En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado aromático de 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En algunas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado aromático de 6 miembros que tiene 1-3 nitrógenos, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo pirazino-, pirido-, pirimidino-, piridazino-, o triazino-fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo pirazino- o pirido-fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente.
En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 7 miembros parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En algunas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado carbocíclico de 7 miembros parcialmente insaturado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo ciclohepteno- , cicloheptadieno- o cicloheptatrieno-fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente.
En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 7 miembros parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En otras modalidades, Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 7 miembros parcialmente insaturado que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo oxepino-, o diazepinono- fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo azepino- o diazepino-fusionado, en donde el anillo es sustituido opcionalmente como se definió arriba y se describe en la presente.
En ciertas modalidades, cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (0) CH2C (O) R2 , -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N (R3) C (O) R2 , -N(R3)N(R3)2, -C=NN(R3)2, -C=N0R2, -N (R3) C (0) NR3) 2 , N(R3) S02N(R3) 2, -N(R3)S02R2, o -0C (0) N (R3) 2 , en donde R2 y R3 son como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con hidrógeno, halo u oxo. En ciertas modalidades, cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2. En algunas modalidades, cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con hidrógeno, oxo o un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con pirimidinilo o piridilo sustituido opcionalmente. En otras modalidades, cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con hidrógeno, oxo o metilo. En ciertas modalidades, cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con un halógeno. En ciertas modalidades, cualquier carbono sustituible en el anillo formado por R y Ry es sustituido opcionalmente con bromo. En algunas modalidades, cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -N(R3)2, en donde R3 es como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -NH2.
En algunas modalidades, cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C(0)CH2-C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -OC(0)R2, o -OC (O) N (R3) 2 , en donde R2 y R3 son como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con hidrógeno, -C(0)R2, o -C02R2. En ciertas modalidades, cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2. En algunas modalidades, cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y RY es sustituido opcionalmente con hidrógeno o un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con un anillo saturado de 4-7 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con ciclobutilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con azetidinilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente. En otras modalidades, cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con hidrógeno, metilo, etilo o isobutilo. En ciertas modalidades, cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con un grupo metilo .
Como se definió generalmente arriba, cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alifático de Ci-6, fenilo, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, R2 es un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente . En ciertas modalidades, R2 es un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente. En otras modalidades, R2 es un grupo alquilo de Ci-3 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R2 es un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R2 es un grupo metilo sustituido opcionalmente.
En ciertas modalidades, R2 es un anillo arilo bicíclico de C8-io sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, R2 es un anillo fenilo sustituido opcionalmente.
En algunas modalidades, R2 es un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, R2 es un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros sustituido opcionalmente saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, R2 es un anillo bicíclico saturado 5,6- ó 6 , 6-fusionado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, R2 es un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En ciertas modalidades, R2 es un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, R2 es un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos R2 ejemplares incluyen octahidroazocinilo, tiociclopentanilo, tiociclohexanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, ditiolanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tioxanilo, morfolinilo, oxatiolanilo, imidazolidinilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo y tiazolidinilo sustituidos opcionalmente. En ciertas modalidades, R2 es imidazolidinilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo o tiazolidinilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, R2 es piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R2 es morfolinilo sustituido opcionalmente En ciertas modalidades, R2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, R2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, R2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, R2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos R2 ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazinilo sustituidos opcionalmente. En ciertas modalidades, R2 es piridilo sustituido opcionalmente.
En ciertas modalidades, R2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, R2 es un anillo heteroarilo 5 , 6 - fusionado o 6 , 6 - fusionado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, R2 es un anillo heteroarilo 5 , 6 -fusionado o 6 , 6- fusionado sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, R2 es un anillo heteroarilo 5 , 6 - fusionado o 6 , 6 - fusionado sustituido opcionalmente que tiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Como se definió arriba, cada R3 es independientemente -R2, o dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, R3 es -R2 como se describe en clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heterátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo saturado de 5-8 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo parcialmente insaturado de 5-8 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, dos R3 en el mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno para formar un anillo de pirrolidina, piperidina, homopiperidina o morfolina sustituido opcionalmente.
Como se definió generalmente arriba, cada R4 es independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (0) CH2C (0) R2 , -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N (R3) C (O) R2 , N(R3)N(R3)2, -N(R3) C(=NR3)N(R3)2, -C (=NR3) N (R3) 2 , -C=N0R2, N(R3)C(0)N(R3)2, -N (R3) S02N (R3) 2, -N(R3)S02R2, o -0C (O) N (R3) 2 , en donde los grupos R2 y R2 son como se definió arriba y se describe en la presente.
En algunas modalidades, R4 es -R2, oxo, halo, -CN, -OR2, -N(R3)2, o -N (R3) C (0) R2, en donde R2 y R3 son como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, R4 es -R2 o halo. En algunas modalidades, R4 es hidrógeno, -CN, un grupo alifático de C1-6 sustituido opcionalmente, o halo. En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno. En algunas modalidades, R4 es fluoro, cloro o bromo. En algunas modalidades, R4 es -0R2. En ciertas modalidades, R4 es -OCH3. En otras modalidades, R4 es -N(R3)2. En algunas modalidades, R4 es -NH(R3) . En ciertas modalidades, R4 es -NH(alquilo de Ci-6) . En ciertas otras modalidades, R4 es -N (R3) C (0) R2. En otras modalidades más, R4 es -NHC(0)CH3.
En algunas modalidades, R4 es un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R4 es un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente. En otras modalidades, R4 es un grupo alquilo de Ci-3 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R4 es un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R4 es un grupo metilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, uno o más sustituyentes presentes en el grupo alifático de Ci-6, alquilo de Ci-6/ alquilo de Ci-3, n-propilo, isopropilo, etilo o metilo incluyen -0R° y -N(R°)2, en donde R° es como se describió en la presente. En ciertas modalidades, un sustituyente en el grupo metilo se selecciona de morfolinilo, -0CH3, piperidinilo, metilamino, pirrolidinilo, ciclopropilamino, difluoropirrolidinilo o fluoroetilamino .
En ciertas modalidades, R4 es -R2 como se define y se describe en clases y subclases en la presente.
Los grupos R4 ejemplares incluyen aquellos mostrados en los ejemplos 1-357, inclusive, en la sección de Ejemplos, abajo.
Como se definió generalmente arriba, cada R5 es independientemente -R2, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (0) CH2C (0) R2 , -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N (R3) C (0) R2 , -N (R3) N (R3) 2 , -N(R3)C(=NR3)N(R3)2, -C (=NR3)N(R3) 2, -C=N0R2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N(R3)S02N(R3)2, -N(R3)S02R2, o -0C (0) N (R3) 2 , en donde los grupos R2 y R3 son como se definió arriba y se describe en la presente .
En algunas modalidades, R5 es -R2, halo, - C , -0R2, -N(R3)2 o -N ( R3 ) C ( 0 ) R2 , en donde R2 y R3 son como se definió arriba y se describe en la presente. En ciertas modalidades, R5 es -R2 o halo. En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, -CN, un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente o halo. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es fluoro, cloro o bromo. En algunas modalidades, R5 es -0R2. En ciertas modalidades, R5 es -0CH3. En otras modalidades, R5 es -N(R3)2. En algunas modalidades, R5 es -NH(R3) . En ciertas modalidades, R5 es -NH(alquilo de C1-6) . En ciertas otras modalidades, R5 es -N ( R3 ) C ( O ) R2. En otras modalidades más, R5 es -NHC(0)CH3.
En algunas modalidades, R5 es un grupo alifático de C1-6 sustituido opcionalmente . En ciertas modalidades, R5 es un grupo alquilo de C1.6 sustituido opcionalmente. En otras modalidades, R5 es un grupo alquilo de C1-3 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R5 es un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R5 es un grupo metilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, uno o más sust i tuyentes presentes en el grupo alifático de Ci-6 alquilo de Ci-6, alquilo de C1-3, n-propilo, isopropilo, etilo o metilo incluyen -0R° y -N(R°)2, en donde R° es como se describió en la presente. En ciertas modalidades, un sustituyente en el grupo metilo se selecciona de morfolinilo, -OCH3, piperidini lo , metilamino, p i rrol idini lo , c i c 1 opropi lamino , difluoropirrolidinilo o fluoroetilamino.
En ciertas modalidades, R5 es -R2 como se define en clases y subclases en la presente.
Los grupos R5 ejemplares incluyen aquellos mostrados en los ejemplos 1-357, inclusive, en la sección de Ejemplos, abajo.
En algunas modalidades, Anillo A es un anillo aromático monocíclico . En ciertas modalidades, Anillo A es un anillo fenilo. En otras modalidades, Anillo A es un anillo piridilo, pirimidinilo, piperazinilo, piridazinilo o triazinilo. En otras modalidades más, Anillo A es un anillo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolil En un aspecto, Anillo A es , y por lo menos uno de Rx, Ry y R4 es -OH, -0CH3 o -NH2.
Una persona de capacidad ordinaria en la técnica apreciará que cuando Rx , Ry o Rr es oxo , significa que Rx, Ry o R4 es una porción =0 divalente, de tal manera que Anillo A conserve su aromaticidad. Las porciones Anillo A ejemplares en las cuales uno de Rx , Ry o R4 es oxo incluyen piridona, pirimidona, pirazinona, imidazolona, oxazolidona, i soxa zol idona , tiazolidona, pirrolidona y pirazolona.
En algunas modalidades, Anillo A es un anillo aromático bicíclico. En ciertas modalidades, Anillo A es un anillo quinolinilo, quinoxal ini lo , quinazol inilo , pi ridopi raz ini lo o piridopirimidinilo. En ciertas otras modalidades, Anillo A es un anillo indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotriazolilo, benzoxazol i lo , benzotienilo, indazol i lo , imidazopiridi lo , imidazopirimidinilo, imidazopirazinilo, imidazopiridaz ini lo , pirazolo iridilo, p i ra zo1opi rimidini 1o pirazolopirazinilo , pirazolopiridazinilo pirrolotiazolilo, imidazotiazolilo, tiazolopiridilo, tiazolopirimidinilo, tiazolopirazinilo, tiazolopirimidinilo, oxazolopiridilo , oxazolopirimidinilo, oxazolopi raz ini lo u oxazolopiridazinilo.
En algunas modalidades, Anillo A es un anillo bicíclico que comprende un anillo parcialmente insaturado fusionado a un anillo aromático como se describe en la presente.
Los grupos Anillo A ejemplares se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Grupos Anillo A lll IV XI xu ???? XIV XV xvi xvii xviii XÍX XX XXVt XXVÜ XXviii XXÍX XXX xxxi xxxti xao ü xxvv YA.VV ?? Ixxxii Ixxxiii Ixxxiv Ixxxvi Ixxxvii Ixxxviii Ixxxix A'CÍ ATCIV ATCV XCVl 73 ?? ?? clxxxiv clxxxv clxxxvi clxxxvii cbcxxviii clxxxix cxc cxci cxcii cxciii cxciv cxcv En ciertas modalidades, Anillo A se selecciona de vi, vii, x, xxi, xxii, xxvii, xxviii, xxxii, xxxiii, xxxiv, xxxv, xliii, xliv, xlv, xlvií, xlviíi, 1, li, liv, lv, lxviii, lxxi, lxxii, lxiii, lxxv, lxxxi, lxxiii, lxxxiv, lxxxvii, lxxxviii, xc, xciii, xcix, c, cxii, cxvi, cxxv, cxxvii, cxxx, cxxxvii, clx, clxyii, clxviii y clxxxv.
Como se definió arriba, R es hidrógeno o un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R es hidrógeno. En otras modalidades, R es un grupo alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R es un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, R es un grupo alquilo de 01-3 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R es un grupo metilo o etilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R es un grupo metilo sustituido opcionalmente . En ciertas modalidades, R es metilo.
Como se definió arriba, L1 es una cadena alquileno de Ci-6 bivalente recta o ramificada y sustituida opcionalmente. En ciertas modalidades, L1 es una cadena alquileno de C1-5 recta o ramificada y sustituida opcionalmente. En algunas modalidades, L1 es una cadena alquileno de Ci-4 recta o ramificada y sustituida opcionalmente. En otras modalidades, L1 es una cadena alquileno de Ci-3 recta o ramificada y sustituida opcionalmente. De acuerdo con algunas modalidades, L1 es una cadena alquileno de C1-2 recta o ramificada y sustituida opcionalmente .
En ciertas modalidades, L1 es una cadena alquileno de Cx sustituida opcionalmente. En algunas modalidades, L1 es una cadena alquileno de C2 recta o ramificada y sustituida opcionalmente. En otras modalidades, L1 es una cadena alquileno de C3 recta o ramificada y opcionalmente sustituida. De acuerdo con algunas modalidades, L1 es una cadena alquileno de C4 recta o ramificada y sustituida opcionalmente. En ciertos aspectos, L1 es una cadena alquileno de C5 recta o ramificada sustituida opcionalmente. En otros aspectos, L1 es una cadena alquileno de C6 recta o ramificada y sustituida opcionalmente.
En ciertas modalidades, L1 es una cadena alquileno de Ci-6 recta sustituida opcionalmente . En algunas modalidades, L1 es una cadena alquileno de Ci-6 recta. En otras modalidades, L1 es una cadena alquileno de Ci-6 ramificada y sustituida opcionalmente. En ciertos aspectos, L1 es una cadena alquileno de Ci-6 ramificada. En ciertas modalidades, L1 es -CH (alquilo de Ci-S)-, -CH (alquilo de Ci-5) -, -CH (alquilo de Ci-4)-, -CH (alquilo de C1-3) - o -CH (alquilo de C1-2)-. En ciertas modalidades, L1 es -CH(CH3)-.
Como se definió generalmente arriba, Cy1 es fenileno, carbociclileno saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros, un carbociclileno bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heterociclileno de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un heterociclileno bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, arileno bicíclico de 8-10 miembros, un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarileno bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno oxígeno y azufre, en donde Cy1 es sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -Rc, -CN, -N02, -0RC, -N(RC)2 y -SRC, en donde cada Rc es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C1-2, en donde Rc es sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -NH2, -SH y -CN.
En algunas modalidades, Cy1 es carbociclileno de 5 miembros saturado sustituido opcionalmente. En otras modalidades, Cy1 es carbociclileno de 6 miembros saturado sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Cy1 es carbociclileno parcialmente insaturado de 5 miembros sustituido opcionalmente. En ciertas otras modalidades, Cy1 es carbociclileno parcialmente insaturado de 6 miembros sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, Cy1 es carbociclileno bicíclico de 7-10 miembros sustituido opcionalmente. En otras modalidades, Cy1 es un heterociclileno bicíclico de 7-10 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En algunas modalidades, Cy1 es fenileno sustituido opcionalmente. En otras modalidades, Cy1 es arileno bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Cy1 es naftileno sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Cy1 es un heterociclileno parcialmente insaturado o saturado de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Cy1 es un heteroarileno de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, Cy1 es un heteroarileno de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1 nitrógeno. En ciertas otras modalidades, Cy1 es un heteroarileno de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 2 nitrógenos. En otras modalidades más, Cy1 es un heteroarileno de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 3 nitrógenos. En otras modalidades, Cy1 es un heterociclileno saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Cy1 es un heteroarileno de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Cy1 es un heteroarileno de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Cy1 es un heteroarileno de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, Cy1 es un heteroarileno de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno. En algunas modalidades, Cy1 es un heteroarileno de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y azufre. En algunas modalidades, Cy1 es un heteroarileno bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, Cy1 es un heteroarileno bicíclico de 10 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 nitrógenos. En ciertas modalidades, Cy1 es un heteroarileno bicíclico de 10 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1 nitrógeno.
Los grupos Cy1 ejemplares incluyen fenileno, naftileno, piridileno, pirimidinileno, pirazinileno, piridazinileno, triazinileno, pirrolileno, pirazolileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazoileno, tienileno, furileno, tiazolileno, isotiazolileno, tiadiazolileno, oxazolileno, isóxazolileno, oxadiazolileno, quinolileno, quinazolinileno y quinoxalinileno . En ciertas modalidades, Cy1 es fenileno sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, Cy1 es fenileno no sustituido. En ciertas modalidades, Cy1 es quinolinileno sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Cy1 es tiazolileno, isóxazolileno o tienileno sustituido opcionalmente. En otras modalidades, Cy1 es tiazolileno sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, Cy1 es tiazolileno no sustituido. En ciertas modalidades, Cy1 es pirazinileno, pirimidinileno o piridileno sustituido opcionalmente . En ciertas modalidades, Cy1 es pirazinilo no sustituido.
Como se definió generalmente arriba, L2 es -NR1 o -C(0)NR1-, en donde R1 es hidrógeno o un grupo alifático de C1-6 sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, L2 es -NH- En otras modalidades, L2 es -CÍOJNR1-. En ciertas otras modalidades, L2 es -C(0)NH-.
Como se definió arriba, R1 es hidrógeno o un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno. En otras modalidades, R1 es alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R1 es alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, R1 es alquilo de Ci_3 sustituido opcionalmente. En ciertos aspectos, R1 es metilo o etilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R1 es metilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R1 es metilo.
Como se definió generalmente arriba, Cy2 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En algunas modalidades, Cy2 es un anillo carbocíclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Cy2 es un anillo carbocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente. En otras modalidades, Cy2 es un anillo heterocíclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Cy2 es fenilo sustituido opcionalmente. En otras modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, Cy2 es un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente. En otras modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En ciertas modalidades, Cy2 es un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En otras modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 nitrógenos. Los grupos Cy2 ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo .
En algunas modalidades, Cy2 es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 nitrógenos. En algunas modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 nitrógenos. En ciertas modalidades, Cy2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o tetrazinilo. En algunas modalidades, Cy2 es piridilo, pirimidinilo o piridazinilo sustituido opcionalmente.
En ciertas modalidades, Cy2 es un anillo · heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1- 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, Cy2 es un anillo heterocíclico bicíclico 5 , 5-fusionado, 5 , 6 -fusionado o 6 , 6-fusionado saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1- 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo 5 ( 5- fusionado, 5, 6-fusionado o 6 , 6 - fusionado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo 5 , 5-fusionado, 5 , 6-fusionado o 6 , 6-fusionado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 nitrógenos. En otras modalidades, Cy2 es un anillo heteroarilo 5 , 6-fusionado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 nitrógenos. Eri ciertas modalidades, Cy2 es pirrolizinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, indazolilo, purinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, tianafteneilo o benzofuranilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Cy2 es bencimidazolilo, imidazopiridilo o purinilo sustituido opcionalmente.
En algunas modalidades, Cy2 es un anillo carbocíclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Cy2 es fenilo sustituido opcionalmente. En otras modalidades, Cy2 es un anillo carbocíclico de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Cy2 es un anillo carbocíclico de 5 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Cy2 es un anillo carbocíclico de 6 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente .
En ciertas modalidades, Cy2 es un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico de 8-10 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Cy2 es un anillo bicíclico 5 , 5-fusionado, 5 , 6 - fusionado o 6, 6-fusionado, saturado, parcialmente insaturado o aromático sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, Cy2 es un anillo bicíclico aromático 5 , 5- fusionado, 5 , 6-fusionado o 6,6-fusionado sustituido opcionalmente. En otras modalidades, Cy2 es un grupo naftalenilo, indanilo o indenilo sustituido opcionalmente .
En ciertas modalidades, Cy2, como se describió arriba y en la presente, es sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de -R° , halo, -N02, -CN, -OR° , SR°, -N(R°)2, -C(0)R°, -C02R°, -C(0)C(0)R°, -C (0) CH2C (O) R° , -S(0)R°, -S(0)2R°, -C(0)N(R°)2, -S02N(R°)2, -OC(0)R°, N(R°)C(0)R°, -N(R°)N(R°)2, -C=NN(R°)2, -C=N0R° , N(R°)C(0)N(R°)2, -N(R°)S02N(R°)2, -N(R°)S02R°, o -0C (0) N (R° ) 2 ; en donde R° es como se definió arriba y se describe en la presente. En otras modalidades, Cy2 es sustituido opcionalmente con alifático de Ci-6 o halógeno. En algunas modalidades, Cy2 es sustituido opcionalmente con -Cl, -F, CF3, o -alquilo de Ci-4. En ciertas modalidades, Cy2 es sustituido opcionalmente con -CF3. Los sustituyentes ejemplares en Cy2 incluyen metilo, ter-butilo, 1-metilciclopropilo y trifluorometilo . Otros sustituyentes ejemplares en Cy2 incluyen hidrógeno, fluoro, bromo, cloro, -0CH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -CH2OH, -OCH2CH2OCH3í -OCF3, oxetanilo, -C (CF3) (CH3) 2, -C (C ) (CH3) 2 , -C02H, -CONH2, -C0NHCH3, -CN, -S02CF3; -NH2, -NHCH-j, Y · En otras modalidades, Cy2 es mono- o di-sustituido . En ciertas modalidades, Cy2 es sustituido opcionalmente en la posición me ta o para con cualquiera de los sustituyentes mencionados arriba .
Los grupos Cy2 ejemplares se muestran en la tabla 2.
Tabla 2 Grupos Cy2 ui tv vi vii viii L· x xi ?? / // //' tiU De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II: II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1, Rx y Ry son como se definió arriba y se describe en la presente; Cy1 es fenileno o un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde Cy1 es sustituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-2, haloalquilo de Ci-2, -CN, -N02, -OH, -O(alquilo de C1-2) , -NH2, -NH(alquilo de Ci-2) , -N(alquilo de Ci-2)2, -SH y -S(alquilo de Ci-2) ; y Cy2 es fenilo sustituido opcionalmente o un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 nitrógenos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de una de las fórmulas Il-a y Il-b: II-a ??-b o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Anillo A y R son como se definió arriba y se describe en la presente ; Cy1 es fenileno o un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde Cy1 es sustituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-2, haloalquilo de C1-2, -CN, -N02, -OH, -0(alquilo de C1-2) , -NH2, -NH(alquilo de Ci-2) , -N(alquilo de C1-2)2, -SH y -S (alquilo de Ci-2) ; y Cy2 es fenilo sustituido opcionalmente o un anillo aromático de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 nitrógenos.
En ciertas modalidades, Cy1 de la fórmula II, Il-a o Il-b es un heteroarileno de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En otras modalidades, Cy1 de la fórmula II, Il-a o Il-b es un heteroarileno de 6 miembros que tiene 1-3 nitrógenos. En otras modalidades más, Cy1 de la fórmula II, Il-a o ??-b es fenileno.
En ciertas modalidades, la presente invención en donde Anillo A, R y Cy2 son como se definió arriba y se describe en la presente.
Otro aspecto más de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula VIII: VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Anillo A y R son como se definió arriba y se describe en la presente; Cy1 es fenileno, un heterociclileno de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado» que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy1 es sustituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de Ci_2, haloalquilo de C1-2, -CN, -N02, -OH, -0(alquilo de C1-2) , -NH2 , -NH(alquilo de C1-2) , -N(alquilo de C1-2)2, -SH o -S(alquilo de Ci-a) ; y Cy2 es fenilo sustituido opcionalmente o un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 nitrógenos.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de una de las fórmulas VIII-a y VlII-b: VIII-a VIII-b o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Anillo A y R son como se definió arriba y se describe en la presente; Cy1 es fenileno, un heterociclileno de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy1 es sustituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-2, haloalquilo de Cx.2, -CN, -N02, -OH, -0(alquilo de Ci_2) , -NH2, -NH(alquilo de C1-2) , -N(alquilo de Ci-2)2, -SH o -S(alquilo de Ci-2) ; y Cy2 es fenilo sustituido opcionalmente o un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 nitrógenos.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula VIII, VIII-a o VIII-b en donde Cy1 es un heteroarileno de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula VIII, VIII-a o VIII-b en donde Cy1 es tiazolileno.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula VIII, VIII-a o VIII-b en donde Cy1 es un heteroarileno de 6 miembros que tiene 1-3 nitrógenos. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula VIII, VIII-a o VIII-b en donde Cy1 es pirazinileno.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IX-a o IX-b: IX- IX-b en donde Anillo A, R y Cy2 son como se definió arriba y se describe en la presente .
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula X-a o X-b: X-a X-b en donde Anillo A, R y Cy2 son como se definió arriba y se describe en la presente.
En ciertas modalidades, cada uno de R, Anillo A, L1, L2, Cy1 y Cy2 se selecciona de aquellos grupos ilustrados en los esquemas de reacción y en los ejemplos 1-357, inclusive, encontrados en la sección de Ejemplos, abajo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto mostrado en la siguiente tabla 3.
Tabla 3 Compuestos ejemplares ?? ?? ?? ?? ?? y 287.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona uno de los siguientes compuestos mostrados en la Tabla 2: 2, 4, 6, 9, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 28, 30, 35, 37, 38, 40, 42, 199, 203, 205, 208, 224, 232, 236, 240, 241, 243, 244, 245, 269, 274, 297, 268, 274, 297, 174, 176, 180, 183, 188, 201, 292, 267, 265a, 265b, 345, 346, 348, 298 o 287. 4. Usos, formulación y administración Composiciones farmacéuticamente aceptables Como se describió arriba, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de proteína cinasas (por ejemplo, cinasa Raf) , y de esta manera los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones mediados por cinasa Raf. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno mediado por Raf. Según se usa en la presente, el término "trastorno mediado por Raf" incluye enfermedades, trastornos o afecciones mediados por cinasa Raf. Estos trastornos mediados por Raf incluyen melanoma, leucemia o cánceres tales como cáncer de colon, mama, gástrico, ovárico, pulmón, cerebro, laringe, cervical, renal, sistema linfático, tracto genitourinario (incluyendo vejiga y próstata), estómago, hueso, linfoma, melanoma, glioma, tiroides papilar, neuroblastoma y pancreático.
Los trastornos mediados por Raf incluyen además enfermedades que afligen a mamíferos que se caracterizan por proliferación celular. Estas enfermedades incluyen, por ejemplo, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de células mesangiales y enfermedades metabólicas. Los trastornos proliferativos de vasos sanguíneos incluyen, por ejemplo, artritis y restenosis. Los trastornos fibróticos incluyen, por ejemplo, cirrosis hepática y aterosclerosis . Los trastornos proliferativos de células mesangiales incluyen, por ejemplo, glomerulonefritis , nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de transplante de órganos y glomerulopatías . Los trastornos metabólicos incluyen, por ejemplo, psoriasis, diabetes mellitus, sanación de heridas crónicas, inflamación y enfermedades neurodegenerativas.
En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos descritos en la presente, y comprenden opcionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden opcionalmente además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Se apreciará también que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o cuando sea adecuado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención, los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sales, ésteres, sales de estos ésteres farmacéuticamente aceptables o cualquier otro aducto o derivado que, después de su administración a un paciente que lo requiera, sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como el de otra manera descrito en la presente, o un metabolito o residuo del mismo.
Según se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro del alcance del juicio médico correcto, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de humanos o animales sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica o similares, y que se ofrecen con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal por lo menos sustancialmente no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, después de su administración a un receptor, sea capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo inhibitoriamente activo del mismo. Según se usa en la presente, el término "metabolito o residuo inhibitorio del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo es también un inhibidor de una cinasa Raf .
Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J". Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en la presente por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición con ácidos no tóxicas y farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos que se usan en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2 -hidroxi -etansulfonato , lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, tnalonato, metansulfonato, 2 -naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales valerato y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+ (alquilo de Ci-4)4. Esta invención también contempla la cuaternizacion de cualquier grupo que contenga- nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Productos solubles o dispersables en agua o aceite pueden obtenerse mediante esta cuaternizacion. Las sales alcalinas o de metal alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato .
Como se describió arriba, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden además un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual, según se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sean adecuados para la forma de dosis particular deseada. Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Dieciseisava edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co. , Easton, Pa . , 1980) describe varios portadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como al producir cualquier efecto biológico indeseable o interactuar de otra manera de una forma dañina con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, el uso de este medio acarreador convencional está dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias reguladoras de pH tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona , poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como un propilenglicol o polietilenglicol ; ásteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores de pH tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Usos de los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables De acuerdo con la presente invención, los compuestos proporcionados pueden ser ensayados en cualquiera de los ensayos disponibles conocidos en la técnica para identificar compuestos que tengan actividad inhibitoria de cinasa. Por ejemplo, el ensayo puede ser celular o no celular, in vivo o in vitro, en formato de alta o baja emisión, etc.
En ciertas modalidades ejemplares, los compuestos de esta invención fueron ensayados para su capacidad para inhibir proteína cinasas, más específicamente Raf .
Así, en un aspecto, los compuestos de esta invención que son de interés particular incluyen aquellos que : • son inhibidores de proteína cinasas; • exhiben la capacidad de inhibir cinasa Raf; • son útiles para tratar mamíferos (por ejemplo humanos) o animales que sufran de una enfermedad o afección mediada por Raf, y para ayudar a prevenir o retrasar el inicio de esta enfermedad o afección; • exhiben un perfil terapéutico favorable (por ejemplo, seguridad, eficacia y estabilidad).
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son inhibidores de cinasa Raf . En ciertas modalidades ejemplares, los compuestos de la invención son inhibidores de Raf. En ciertas modalidades ejemplares, los compuestos de la invención tienen valores CellIC5o <100 µ?. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CellICSo =75 µ?. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CellIC50 =50 µ?. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CellIC50 25 µ?. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CellIC50 =10 µ?. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CellIC50 =7.5 µ?. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CellIC5o =5 µ?. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CellIC5o <2.5 µ?. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CallIC50 =1 µ?. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CellIC50 < 800 nM. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CellIC50 =600 nM. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CellIC50 500 nM. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CeUIC50 <300 nM. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CellIC50 <200 nM. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores CellIC50 <200 nM. En ciertas otras modalidades, los compuestos de la invención tienen valores C llIC50 <100 nM.
En otro aspecto más, se proporciona un método para el tratamiento o reducción de la severidad de una enfermedad o afección mediada por Raf, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto, a un sujeto que lo requiera. En ciertas modalidades de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad efectiva para tratar o reducir la severidad de una enfermedad o afección mediada por Raf. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración efectiva para tratar o reducir la severidad de una enfermedad o afección mediada por Raf. La cantidad exacta requerida variará de sujeto en sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se formulan en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma de dosis única" según se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de agente adecuada para que el paciente sea tratado. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico que atienda dentro del alcance de juicio médico correcto. El nivel de dosis efectivo y específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que esté siendo tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o junto con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", según se usa en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y muy preferiblemente un humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente , intracisternalmente , intravaginalmente, intraperitonealmente , tópicamente (como mediante polvos, pomadas o gotas) , bucalmente, como un espray oral o nasal o similares, dependiendo de la severidad de la infección que esté siendo tratada. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente o parenteralmente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a alrededor de 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no están limitadas a, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizadores y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3 -butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, castor y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitan y mezclas de los mismos. Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, aceites estériles y fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico, se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o al incorporar agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usar.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, comúnmente es deseable hacer más lenta la absorción del compuesto a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retrasada de una forma de compuesto administrada parenteralmente se logra al disolver o suspender el compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se elaboran al formar matrices de microencapsulación del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilacturo-poliglicólido . Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del compuesto puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con. tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios que pueden prepararse al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y que por lo tanto se derriten en el recto o cavidad vaginal y liberen el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos . En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con por lo menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable e inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sucrosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes de retardo de solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores de H.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina suaves y duras rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y coberturas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes de recubrimiento y también pueden ser de una composición que liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina suaves y blandas rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como los indicados arriba. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y coberturas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En estas formas de dosificación sólidas el compuesto activo puede mezclarse con por lo menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de tableteo y otros auxiliares de tableteo tales como un estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores de pH. Pueden contener opcionalmente agentes de recubrimiento y también pueden ser de una composición que libere los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, sprays, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o regulador de pH necesario según se pueda requerir.
Formulaciones oftálmicas, gotas para oídos y gotas para ojos que comprenden un compuesto proporcionado también están dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención incluye el uso de parches transdérmicos que tienen la ventaja añadida de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación pueden elaborarse al disolver o dispensar el compuesto en el medio adecuado. Potenciadores de absorción también se pueden usar para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana de control de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel .
Como se describió generalmente arriba, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de proteína cinasas. En una modalidad, los compuestos de la invención son inhibidores de cinasa Raf, y de esta manera, sin desear ser limitados por ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, afección o trastorno en donde la activación de cinasa Raf esté implicada en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando la activación de cinasa Raf está implicada en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno también puede conocerse como una "enfermedad mediada por Raf". En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, afección o trastorno en donde esté implicada la activación de cinasa Raf en el estado de enfermedad.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de cinasa Raf, se puede ensayar in vitro, in vivo, ex vivo o en una línea de células. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinar la inhibición ya sea de la actividad de fosforilación o actividad ATPasa de Raf activada. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a Raf . La unión del inhibidor puede medirse al marcar radiactivamente el inhibidor (por ejemplo, sintetizando el inhibidor para incluir un radioisótopo) antes de la unión, aislando el complejo inhibidor/Raf y determinando la cantidad de radiomarcador unido. Como alternativa, la unión del inhibidor puede determinarse al llevar a cabo un experimento de competencia en donde se incuben inhibidores nuevos con Raf unido a radioligandos conocidos.
El término "inhibir mesurablemente" , según se usa en la presente significa un cambio mesurable en la actividad Raf entre una muestra que comprende la composición y una cinasa Raf y una muestra equivalente que comprende cinasa Raf en ausencia de la composición.
También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden emplearse en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse concurrentemente con, antes de o después de, uno o más de los procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación de terapias particular (terapéutica o procedimientos) para emplearse en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que se logrará. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, el compuesto de la invención puede administrarse junto con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) , o puede lograr efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso) . Según se usa en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o afección particular se conocen como "adecuados para la enfermedad, o afección, que esté siendo tratada" .
Por ejemplo, otras terapias, agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos pueden combinarse con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Ejemplos de terapias o agentes anticáncer que se pueden usar en combinación con los agentes anticáncer de la invención de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos) , terapia endocrina, modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, interferones , interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos) y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados.
Ejemplos de agentes anticáncer quimioterapéuticos que se pueden usar como segundo agente activo en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a, agentes alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida) , antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (por ejemplo, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina) , antimitóticos (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vinoralbina, paclitaxel) , podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido, irinotecano, topotecano) , antibióticos (por ejemplo, doxorrubíciña, daunorrubicina, bleomicina, mitomicina) , nitrosoureas (por ejemplo, camustina, lomustina) , iones inorgánicos (por ejemplo, complejos de platino tales como cisplatino, carboplatino) , enzimas (por ejemplo, asparaginasa) , hormonas (por ejemplo, tamoxifen, leuprolida, flutamida y megestrol) , inhibidores de topoisomerasa II o veneno, inhibidores de EGFR (Herí, ErbB-1) (por ejemplo, gefinitib) , anticuerpos (por ejemplo, rituximab) , IMIDs (por ejemplo, talidomida, lenalidomida) , varios agentes dirigidos (por ejemplo, inhibidores de HDAC tales como vorinostat, inhibidores de Bcl-2, inhibidores de VEGF) ; inhibidores de proteasoma (por ejemplo, bortezomib) , inhibidores de cinasa dependiente de ciclina y dexametasona.
Para una descripción más comprensiva de terapias para cáncer actualizadas véase, The Merck Manual, diecisieteava edición, 1999, los contenidos completos del cual se incorporan en la presente por referencia. Véase también el sitio de red del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (www.nci.nih.gov) y el sitio de red de la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA) para una lista de los fármacos de oncología aprobados por la FDA (www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe - véase Apéndice).
Otros ejemplos de agentes con los que los inhibidores de esta invención también pueden combinarse incluyen, sin limitación: tratamientos para enfermedad de Alzheimer tales como Aricept1" y Excelon8; tratamientos para mal de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, prmipexol , bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para tratar esclerosis múltiple (EM) tales como beta interferón (por ejemplo, Avonex y Rebif ), Copaxone , y mitoxantrona ; tratamientos para asma tales como albuterol y Singulair ; agentes para tratar esquizofrenia tales como ziprexa, risperdal, seroquel y haloperidol ; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides , bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores, incluyendo agentes inmunosupresores , tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetil, interferones , corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina ; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de la MAO, interferones , anticonvulsivos , bloqueadores de canales iónicos, riluzol y agentes anti-Parkinson; agentes para tratar enfermedades cardiovasculares tales como beta-bloqueadores , inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales de calcio y estatinas; agentes para tratar enfermedad hepática tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de imunodeficiencia tales como gamma globulina.
Estos agentes adicionales pueden administrarse por separado a partir de una composición que contenga un compuesto de la invención, como parte de un régimen de dosis múltiples. Como alternativa, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosis individual, mezclarse junto con un compuesto de esta invención en una sola composición. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos pueden presentarse simultáneamente, secuencialmente o dentro de un periodo de tiempo uno del otro normalmente dentro de cinco horas uno del otro .
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención será no más que la cantidad que normalmente sería administrada en una composición que comprendiera ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará de alrededor de 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para recubrir dispositivos médicos implantables , tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. En consecuencia, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprenda un compuesto de la presente invención como el descrito generalmente arriba, y en clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como el descrito generalmente arriba, y en clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir al dispositivo implantable.
Stents vasculares, por ejemplo, han sido usados para superar restenosis (reangostamiento de las paredes de los vasos después de lesión) . Sin embargo, los pacientes que usan stents u otros dispositivos implantables se arriesgan a la formación de coágulos o activación plaquetaria. Estos efectos no deseados pueden ser prevenidos o mitigados al prerrecubrir el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda un inhibidor de cinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de E.U.A. 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol , ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden opcionalmente ser cubiertos además por un recubrimiento superior adecuado de fluorosilicón, polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada a la composición.
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de Raf en una muestra biológica o un paciente, método que comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la presente invención o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", según se usa en la presente, incluye, sin limitación, cultivos de células o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos .
La inhibición de la actividad de cinasa Raf en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que se conocen por alguien de capacidad en la técnica. Ejemplos de estos propósitos incluyen, pero no están limitados a, transfusión sanguínea, transplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
Kit de tratamiento En otras modalidades, la presente invención se refiere a un kit para llevar a cabo de manera conveniente y efectiva los métodos de acuerdo con la presente invención. En general, el pase o kit farmacéutico comprende uno o más recipientes rellenos con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención. Estos kits son especialmente adecuados para el suministro de formas orales sólidas tales como tabletas o cápsulas. Este kit incluye de preferencia un número de dosis únicas, y también puede incluir una tarjeta que tenga las dosis orientadas en el orden de su uso deseado. Si se desea, se puede proporcionar un auxiliar de memoria, por ejemplo en forma de números, letras u otras marcas o con un inserto de calendario, que designe los días en el programa de tratamiento en los cuales pueden administrarse las dosis. Como alternativa, dosis placebo o suplementos dietarios de calcio, ya sea en una forma similar a o distinta de las dosis de las composiciones farmacéuticas, se pueden incluir para proporcionar un kit en el cual se tome una dosis cada día. Asociado opcionalmente con estos recipientes puede estar una notificación en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, notificación que refleje la aprobación por la agencia de elaboración, uso o venta para administración a humanos.
Equivalentes Los ejemplos representativos siguientes están diseñados para ayudar a ilustrar la invención, y no se intenta que, ni debe considerarse que, limiten el alcance de la invención. De hecho, varias modificaciones de la invención y muchas modalidades de la misma, además de aquellas mostradas y descritas en la presente, se harán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de los contenidos completos de este documento, incluyendo los siguientes ejemplos y las referencias a la literatura científica y de patente citada en la presente. Debe apreciarse además que los contenidos de esas referencias citadas se incorporan en la presente por referencia para ayudar a ilustrar el estado de la técnica.
Los siguientes ejemplos contienen información adicional importante, ejemplos y guía que pueden adaptarse a la práctica de esta invención en sus diferentes modalidades y los equivalentes de las mismas.
Ej em los Como se ilustra en los siguientes ejemplos, en ciertas modalidades ejemplares, se preparan compuestos de acuerdo con los siguientes procedimientos generales . Se apreciará que, aunque los métodos sintéticos y esquemas de reacción ilustran la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos u otros métodos conocidos por alguien de capacidad ordinaria en la técnica se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, según se describe en la presente.
Esquema de reacción A Síntesis de 2-cloro--V-metoxi-iV-metiltiazol-5- carboxamida A.2. Un matraz de fondo redondo de 5 L y 4 cuellos equipado con una entrada de nitrógeno, agitador mecánico y termopozo se cargó con ácido 2-clorotiazol-5- carboxílico A.l (147 g, 0.9 moles), clorhidrato de N,0- dimetilhidroxiamina (104.8 g, 1.08 moles), clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (189.8 g, 0.99 moles) , HOBT (24.3 g, 0.18 moles) y CH2Cl2 (2.2 L) . A la mezcla resultante se le añadió lentamente diisopropiletilamina (376 mL, 2.16 moles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se añadió agua (2 L) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 L) , HCl 1N (2 L) , solución saturada de bicarbonato de sodio nuevamente (2 L) y salmuera (1 L) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó al vacío para dar 2-cloro-W-metoxi-N-metiltiazol-5-carboxamida A.2 como un sólido café claro (167 g, 90% de rendimiento) , el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de 1- (2-clorotiazol-5-il) etanona A.3. Un matraz de fondo redondo de 12 L y 4 cuellos equipado con una entrada de nitrógeno, agitador mecánico y termopozo se cargó con 2 -cloro-iV-metoxi-N-metiltiazol -5 -carboxamida A.2 (157 g, 0.762 moles) y THF anhidro (3.14 L) . La mezcla resultante se enfrió a -10°C mediante un baño con hielo/sal y se añadió por goteo cloruro de metilmagnesio (solución 3 M en THF, 305 moles, 0.914 moles) para mantener la temperatura debajo de 0°C. Después de la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente mediante la lenta adición de solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con MTBE (2 x 4 L) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 L) y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó al vacío para dar un sólido crudo, el cual se purificó más mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (MTBE/hexanos como eluyente) para dar 1- (2-clorotiazol-5-il) etanona A.3 como un sólido blanco (135 g, 80% de rendimiento) .
Síntesis de l-(2-(4- (trifluorometil) fenilamino) tiazol-5-il) etanona A.4. A un matraz de fondo redondo de 5 L equipado con un condensador de reflujo se le añadieron 1- (2-clorotiazol-5-il) etanona A.3 (196 g, 1.217 moles) , 4- (trifluorometil) anilina (152.7 mL, 1.217 moles) , 1-butanol (3.9 L) y cantidad catalítica (48 mL) de HCl en dioxano (4 M) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y se monitoreó mediante TLC. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el solvente se evaporó al vacío y se añadió acetato de etilo (4 L) al residuo. La suspensión orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 3 L) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para dar un sólido café, el cual se trituró con MTBE/heptano (20%) para dar l-(2-(4- (trifluorometil) fenilamino) tiazol-5-il) etanona A.4 como un sólido amarillo. El licor madre se concentró hasta la sequedad y se trituró con una cantidad mínima de MTBE para dar el 2 ° cultivo (total 266 g, 76% de rendimiento) .
Síntesis de oxima de l-(2-(4- (trifluorometil) fenilamino) tiazol-5-il) etanona A.5. Un matraz de fondo redondo de 22 L de 4 cuellos equipado con una entrada de nitrógeno, agitador magnético y termopozo se cargó con 1- (2- (4- (trifluorometil) fenilamino) tiazol-5-il) etanona A.4 (336 g, 1.17 moles) , metanol (6.7 L) y clorhidrato de hidroxilamina (161 g, 2.34 moles) . La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se añadió por goteo piridina (392 mL, 4.68 moles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el solvente se evaporó al vacío para dar un residuo café, el cual se suspendió después en agua (4 L) . El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua (3 x 0.5 L) y se secó en el horno de vacío a 40°C durante la noche para dar oxima de 1- (2- (4- (trifluorometil) fenilamino) tiazol-5-il) etanona A.5 como sólido café (339 g, 96% de rendimiento) .
Síntesis de 5- (1-aminoetil) -N- (4-trifluorometil) fenil) tiazol -2 -amina A.6. Un matraz de fondo redondo de 12 L de 4 cuellos equipado con una entrada de nitrógeno, agitador magnético y termopozo se cargó con oxima de 1- (2 - (4- ( trifluorometil ) fenilamino) tiazol -5-il) etanona A.5 (212 g, 0.702 moles) , metanol (3.18 L) y ácido acético (3.18 L) . Se añadió polvo de zinc (274 g, 4.212 moles) y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 4 horas. Se retiró el exceso de zinc al filtrar a través de Celite y la torta de filtración se lavó con metanol (3 x 1 L) . El filtrado se concentró hasta la sequedad. El residuo se suspendió en agua, se basificó con hidróxido de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo (2 x 6 L) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 L) , se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El solvente se evaporó al vacío para dar un aceite crudo, que se purificó mediante cromatografía por vaporización (CH2Cl2/metanol como eluto) para dar 5- (1-aminoetil) -N- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-2-amina A.6 como un sólido amarillo claro (99 g, 50% de rendimiento) .
Síntesis de (R) -5- (1-aminoetil) -iV- (4- ( trifluorometil) fenil) tiazol-2 -amina ?-?.6 y (S) -5- (1-aminoetil) -N- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-2 -amina S-A.6. 5- (1-Aminoetil) -N- (4- (trifluorometil ) fenil) tiazol-2-amina A.6 (160 g) se purificó mediante cromatografía de fluido supercrítico preparativa en una columna Chiralpak AS-H (2x25 cm, #07-8620) con un eluyente isocrático de 20% de MeOH(0.1% de Et2NH) /C02 a 100 bares, una velocidad de flujo de 80 mL/min, un volumen de inyección de 1 mL de una solución de MeOH/CH2Cl2 de 50 mg/mL, y monitoreado por detección UV a 220 nM para producir 63 g (39% de rendimiento, >99% de ee) de (S) -5- (1-aminoetil) -N- (4- (trifluorometil ) fenil) tiazol-2-amina S-A.6 como el primer pico eluyente y 61 g (38% de rendimiento, >99% de ee) de {R) -5- (1-aminoetil) -N- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-2-amina J?-A.6 como el segundo pico eluyente. La pureza enantiomérica se determinó mediante cromatografía SCF analítica Chiralpak AS-H (25x0.46 cm) con un eluyente isocrático de 30% de MeOH (0.1% de Et2NH) /C02 a 100 bares, una velocidad de flujo de 3 mL/min, y monitoreando por detección UV a 220 nM.
Esquema de reacción B Síntesis de l-(5-(4- ( trifluorometil) fenilamino) irazin-2 -il) etanona B.2. Una solución agitada de 2 -cloro-4 -acet ilpirazina B.l (500 mg, 3.2 mmoles) en EtOH (3 mi) se trató con 4 - trifluorometilanilina (619 mg, 3.8 mmoles) a temperatura ambiente, seguida por la adición de HCl 4N en dioxano (0.32 mi) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas en un tubo sellado. Después del consumo del material de partida (mediante TLC) , la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (20% de acetato de et ilo/hexano) usando gel de sílice (60-120 mallas) para dar 430 mg (47%) de 1- (5- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirazin-2 - il) etanona B.2. 1H-NMR (DMSO-D6, 200 MHz) d 10.51 (s, 1NH) , 8.73 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 10 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H) , 2.49 (s, 3H) . LCMS m/z = 281.9 [M+l] .
Síntesis de 1- (5- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirazin-2 -il) etanol B.3. Una solución de 1- ( 5- (4 - (trifluorometil ) fenilamino) pirazin-2 -il)etanona B.2 (100 mg, 0.35 mmoles) en EtOH (3.5 mi) en un baño de hielo se trató con NaBH4 (27 mg, 0.71 mmoles) en porciones. La mezcla de reacción se dejó agitar a la temperatura ambiente durante 1 horas . Después de que se consumió el material de partida (por TLC) la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua fría, y se concentró bajo presión reducida para remover los materiales volátiles. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para dar 90 mg (90%) de l-(5-(4- (trifluorometil) fenilamino) pirazin-2 - il ) etanol B.3 como un sólido blanco. ^-NMR (CDC13+ DMSO-D6, 200 MHz) d 9.13 (s, 1NH) , 8.26 (d, J- = 2 Hz , 1H) , 7.83 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 10 Hz, 2H) , 4.91- 4.85 (m, 1H) , 4.47 (d, J = 4 Hz, 1H) , 1.53 (d, J = 6 Hz, 3H) . LCMS m/z = 284.0 [M+l].
Síntesis de 5- (1-azidoetil) -N- (4- ( trifluorometil) fenil) pirazin-2 -amina B.4. Una mezcla de 150 mg (0.35 mmoles) de l-(5-(4- (trifluorometil) fenilamino) pirazin-2-il) etanol B.3 en 2.4 mL de CH2C12 se enfrió en un baño de hielo y se trató con 0.11 mi (0.52 mmoles) de azida difenilfosfónica a 0°C durante 10 minutos, seguida por la adición por goteo de 0.070 mi (0.52 mmoles) de DBU a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua fría y se extrajo con CH2C12 (3x20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna dio 86 mg (80%) de 5- (1-azidoetil) -N- (4 - ( trifluorometil ) fenil ) pi azin-2 -amina B .4. 1H-NMR (DMSO-D6 , 200 MHz) d 10.05 (s, 1NH) , 8.31 (d, J = 10 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 10 Hz , 2H) , 7.67 (d, J = 8 Hz , 2H) , 4.77- 4.74 (m, 1H) , 1.54 (d, J = 6 Hz , 3H) . LCMS m/z = 308.9 [M+l] .
Síntesis de 5- (1-aminoetil) -N- (4- ( trifluorometil) fenil) irazin-2 -amina B.5. Una solución de 80 mg (0.25 mmoles) de 5- (1-azidoetil) -N- (4- ( trifluorometil ) fenil ) irazin-2 -amina B.4 en 2.5 mL de 4:1 de THF/H20 se trató con 102 mg (0.38 mmoles) de trifenilfosfina . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 16 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , los materiales volátiles fueron retirados mediante concentración bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para dar 100 mg (73% como crudo) de 5 - ( 1 - aminoe t i 1) -N- (4- (trifluorometil) fenil)pirazin-2-amina B.5. Este material se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación futura. LCMS m/ z = 283.6 [M+l] .
Síntesis de ( R) - 5 - ( 1 - aminoe t i 1 ) -N- ( 4 - (trif luorometil) f enil) pi razin- 2 - amina R-B.5 y (S) -5-( 1 - aminoe t i 1 ) -N- (4- (trifluorometil) f enil) irazin-2 -amina S-B.5. 5 - ( 1 - Aminoe t i 1 ) -N- ( 4 - ( t r i f luorome t i 1 ) f eni 1 ) p i raz in- 2 - amina B.5 (50.08 g) se purificó mediante cromatografía quiral preparativa en una columna Chiralpak AS-H con un eluyente isocrático de 75/25/0.05 de Hexano/etanol/dietilamina , y monitoreando mediante detección UV a 370 nM para producir 21.9 g (86% de rendimiento, 99.8% de ee) de ( R ) - 5 - ( 1 - aminoe t i 1 ) -N- ( 4 - ( t r i f luorome t i 1 ) f eni 1 ) p i raz in - 2 - amina R-B.5 como el primer pico eluyente y 22.3 g (88.3% de rendimiento, 99.6% de ee) de (S) -5 - (1-aminoetil) -W- ( 4 - ( t r i f luorome t i 1 ) feni 1 ) p iraz i - 2 - amina S-B.6 como el segundo pico eluyente. La pureza enant iomérica se determinó mediante cromatografía analítica en una Chiralpak ASHSADI 006 - 401291 . (4.6x250 mm) con un eluyente isocrático de 75/25/0.1 de hexano/etanol/dietilamina, una velocidad de flujo de 1 mL/min, y monitoreando por detección UV a 220 nm .
Esquema de reacción C C.5 C.6 R-C.S Síntesis del compuesto C.3. A un matraz seco y limpio se le añadieron 21.83 g (127.5 mmoles, 1.06 eq) de ácido 2-acetiltiazol-5-carbox£lico (compuesto C.l) , 40.5 mL de 1 , 2-dimetoxietano y 42.8 mg (5% molar) de N,N- dimetilformamida bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó agitar a 20-30°C mientras se añadían por goteo durante 30 minutos 15.85 g (123.8 mmoles, 1.03 eq) de cloruro de oxalilo. La solución de reacción resultante se dejó agitar durante al menos 3 horas a 25°C. En un matraz separado se colocaron 28.07 g (120.5 mmoles, 1 eq) de clorhidrato de 5-cloro-4- (trifluorometil) piridin-2-amina (compuesto C.2), 87 mL de acetonitrilo y 29.1 mL de (360.3 mmoles, 2.99 eq) piridina bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se enfrió a 10°C con agitación. A la solución C.2 enfriada se le añadió la solución C.l activada por goteo durante 30 minutos. La solución combinada final se dejó calentar a la temperatura ambiente, y se continuó agitando durante 2 horas más. Esta solución se puede usar en la siguiente etapa sin aislamiento. Sin embargo, el compuesto C.3 puede ser aislado de la solución en este punto al añadir agua por goteo hasta que se obtenga una suspensión espesa .
Síntesis del compuesto C.4. La solución de C.3, del procedimiento descrito arriba, se calentó a 45°C mientras se mantenía la agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. A la solución calentada se le añadieron 9.30 g de NH2OH por goteo durante 5 minutos. Una vez que se completó la adición, se continuó agitando a 45°C durante 4 horas más. La solución de reacción se calentó después a 60 °C y se añadieron 215 mL de agua durante el curso de 1 hora. La suspensión resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró para recoger los sólidos. La torta de filtración se lavó con 25% v/v de acetonitrilo/agua , luego agua, y se secó hasta un peso constante a temperatura ambiente. Un total de 44.26 g del compuesto C.4 se produjeron en 98% de rendimiento. Los espectros de masas mostraron un ión molecular [M+l] de 365.01.
Síntesis del compuesto C.5. A un matraz seco y limpio se le añadieron 11.5 g (31.5 mmoles, 1 eq) del compuesto C.4, 4.6 g (70.3 mmoles, 2.23 eq) de polvo de zinc, 35 mL de agua y 57 mL de 1-butanol bajo una atmósfera de nitrógeno. Mientras se agitaba vigorosamente, la mezcla resultante se enfrió a 0-5°C. A la mezcla fría se le añadieron 10.8 mL (188.7 mmoles, 6 eq) de ácido acético por goteo, mientras se mantenía la temperatura de reacción interna de <10°C. Una vez que se completó la adición, la reacción se dejó calentar a 30°C y se continuó agitando durante 3-4 horas más. Después de añejar la solución de reacción, los contenidos del matraz se enfriaron a alrededor de 5°C, y se añadieron por goteo 56 mL de NH4OH mientras se mantenía una temperatura interna <10°C. La mezcla bifásica se calentó a 35°C y la fase acuosa se retiró. La capa orgánica se lavó una vez más con una mezcla de 24 mL de NH40H y 24 mL de agua a 35°C. La fase acuosa se retiró y los 16 mL de heptano se añadieron a la capa orgánica. La solución orgánica se lavó después con una solución de 1.15 g de EDTA en 50 mL de agua a 35°C. La fase acuosa se retiró, y la fase orgánica, a 35°C, se filtró a través de un embudo de filtración de 4-5.5 mieras en un matraz seco y limpio separado. A la solución filtrada se le añadieron 215 mL de heptano a temperatura ambiente con agitación durante el curso de 1 hora. La suspensión se enfrió a 0-5°C y se mantuvo con agitación durante 3 horas más. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con 35 mL de heptano en 2 porciones.
Los sólidos húmedos fueron secados a 50°C bajo alto vacío durante 30 horas. El compuesto C.5, 8.52 g, fue aislado como un sólido rosa pálido en un rendimiento de 77%. El espectro de masas mostró un ión molecular [M+l] de 351.35.
Síntesis del compuesto C.6. A un matraz seco y limpio se le añadieron 80 g (228 mmoles, 1 eq) del compuesto C.5, 263 g de 2-propanol y 263 mL de agua bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 53 °C y se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieran. En un matraz seco y limpio separado se añadieron 59.2 g (153 mmoles, 0.67 eq) de ácido D-ditoluoil tartárico, 481 g de 2-propanol y 206 g de agua bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de ácido tartárico se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieran a temperatura ambiente, y luego se añadió a la solución del compuesto C.5 a través de un embudo de filtro grueso a una velocidad tal que se mantuviera- la temperatura interna de la solución del compuesto C.5 a 45-53 °C. El embudo de filtro grueso se lavó con 40 mL adicionales de una solución 3:1 de 2 -propanol : agua . Inmediatamente después del lavado del embudo, se detuvo la agitación de las soluciones combinadas, y los contenidos del matraz se mantuvieron a 45°C durante 9 horas. Después de añejar, la mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se reanudó la agitación. Los contenidos del matraz se mantuvieron a 20°C con agitación durante aproximadamente 12 horas. Los sólidos se recogieron después por filtración, y los sólidos húmedos se lavaron con 80 mL de una solución fría de 2-propanol : agua (3:1) en 2 porciones. Los sólidos húmedos se secaron después a 50°C al vacío hasta un peso constante. Se obtuvo un total de 74.2 g del compuesto C.6 en 88% de rendimiento .
La pureza estereoquímica del compuesto C.6 se incrementó más por el siguiente procedimiento. A un matraz seco y limpio se le añadieron 66.5 g (90 mmoles, 1 eq) del compuesto C.6, 335 g de agua y 1330 g de 2 -propanol bajo una atmósfera de nitrógeno. Con agitación, los contenidos del matraz se calentaron a 60°C y se mantuvieron a esa temperatura durante 1 hora. Después de añejar, se detuvo la agitación y los contenidos del matraz se enfriaron a 0°C durante 4 horas. Durante este periodo de enfriamiento, se inició la agitación y se detuvo después de aproximadamente 20 segundos 5 veces durante intervalos separados uniformemente. Los contenidos del matraz se mantuvieron a 0°C durante 2 horas sin agitación. Después del añejamiento, los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos húmedos se secaron a 50°C al vacío hasta un peso constante. Se obtuvo un total de 53.8 g del compuesto C.6 en un rendimiento de 81%. El análisis espectral de masas (modo positivo) mostró un ión molecular de 351.43 [M+l] .
Síntesis del compuesto R-C.5. A un matraz seco y limpio se le añadieron 156 g (217 mmoles, 1 eq) del compuesto C.6, 1560 mL de éter metil ter-butílico y 780 mL de metanol bajo una atmósfera de nitrógeno. Los contenidos del matraz se agitaron después a temperatura ambiente y se añadió lentamente una solución de 250 g (1110 mmoles, 5.26 eq) de bicarbonato de sodio en 2340 mL de agua para mantener la temperatura interna de <30°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora más a 30 °C. Después del añej amiento, se detuvo la agitación y las capas orgánica y acuosa se dejaron separar. La capa acuosa se retiró, y la capa orgánica se concentró al vacío para obtener una suspensión espesa. A la suspensión se le añadieron 1000 mL de heptano, y la mezcla resultante se enfrió a 0-5°C. Los sólidos se recogieron de la solución fría por filtración. Los sólidos húmedos se secaron después a 50°C al vacío hasta un peso constante. Un total de 68.7 g del compuesto R-C.5 se obtuvo en un rendimiento de 92%. El análisis espectral de masas mostró un ión molecular [M+l] de 351.35.
Esquema de reacción D Síntesis de 2-bromo-N-metil-5-nitropiridin-4-amina D.2. Una solución 2.0 M de metilamina en THF (480 mL, 958 mmoles) se añadió a una solución de 2 , 4 -dibromo- 5 -nitropiridina D.l (135 g, 479 mmoles) en 2800 mL de THF anhidro durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más. La mezcla de reacción se vertió en cloruro de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 4 L) . Los orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida, se disolvieron en diclorometano (1.2 L) , y se absorbieron sobre gel de sílice (200 g) . El material se purificó después en columna de gel dé sílice (1.0 Kg) y se eluyó con una solución al 40% de acetato de etilo en heptano (20 L) para dar 103.4 g (93%) de 2 -bromo-N-metil - 5 -nitropiridin-4 -amina D.2.
Síntesis de 6-bromo-N4-metilpiridin-3 , 4-diamina D.3. Una solución de 103.4 g (444 mmoles) de 2-bromo-N-metil-5-nitropiridin-4 -amina D.2 en 1.5 L de ácido acético glacial se añadió a una solución a 70°C de 99 g (1.78 moles) de rellenos de fierro en 1.5 L de ácido acético glacial durante 1 hora (ligera exotermia) . La suspensión gris resultante se agitó a 70°C durante 1 hora más. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con ácido acético (250 mL) . La reacción se concentró bajo presión reducida y se añadió cuidadosamente a una solución de carbonato de potasio (500 g) en agua (1 L) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 L) , se secó sobre Na2S04 y se absorbió sobre gel de sílice (200 g) . La mezcla se cargó sobre una columna de gel de sílice (1 Kg) y se eluyó con acetato de etilo (20 L) hasta 74 g (82%) de 6-bromo-N4-metilpiridin-3 , 4-diamina D.3.
Síntesis de 6-bromo-l-metil-lH-imidazo [4, 5-clpiridina D.4. Una mezcla de 60 g (295.5 mmoles) de 6-bromo-N -metilpiridin-3 , 4-diamina D.3 en 1.5L de ortoformiato de trietilo se calentó a 120-125°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se trituró con MTBE (100 mL) para dar los 38.2 g (61%) de 6 -bromo- l-metil- 1H- imidazo [4 , 5 -c] piridina D.4.
Síntesis de l-metil- 1H- imidazo [4, 5-c] piridin-6-carbonitrilo D.5. Una suspensión de 38 g (180 mmoles) de 6-bromo-l-metil-lH-imidazo [4 , 5-c] piridina D.4, 12.7 g (108 mmoles) de cianuro de zinc, 2.4 g (36 mmoles) de polvo de zinc, y 7.4 g (9 mmoles) de PdCl2 (dppf ) -CH2Cl2 se suspendió en una solución de dimetil acetamida (450 mL) y se agitó durante 30 minutos mientras se burbujeaba una corriente de nitrógeno a través de la suspensión. La reacción se calentó a 95-100°C durante 2.5 horas. La mayoría de la dimetilacetamida se retiró bajo presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con cloruro de amonio saturado (250 mL) , hidróxido de amonio concentrado (200 mL) , agua (200 raL) y diclorometano (500 mL) . Se añadió acetato de etilo (1.5 L) y la mezcla se filtró para remover sólidos residuales. Las capas se separaron después y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (8x500 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron bajo presión reducida y se absorbieron sobre gel de sílice (100 g) . Este material se cargó en una columna de gel de sílice (600 g) y se eluyó con diclorometano (4 L) , 2.5% de metanol/diclorometano (6 L) , y finalmente con 5% de metanol/diclorometano (6 L) para dar 9.4 g de 1-metil-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-6-carbonitrilo D.5. Los sólidos (13 g) de la filtración inicial se encontraron que eran principalmente producto. Este material se purificó como se describió arriba para dar 9.2 g adicionales de 1-metil-lH-imidazo [4 , 5-c] iridin-6-carbonitrilo D.5 para un rendimiento combinado total de 65%.
Síntesis de ácido 1-metil-lH-imidazo [4 , 5-c] iridin-6-carboxílico D.6. Una mezcla de 11.3 g (71.5 mmoles) de 1-metil-lH-imidazo [4 , 5 -c] iridin- 6 -carbonitrilo se calentó a 90-95°C durante 5 horas en HC1 6 N (200 mL) . El solvente se retiró bajo presión reducida y el sólido se trituró en TBE (100 mL) . El sólido se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 4 horas para dar los 17.3 g (rendimiento cuantitativo) de ácido 1-metil-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-6-carboxílico D.6 como la sal diHCl . LCMS m/z = 178 [M+l] .
Esquema de reacción E E.1 E.2 E.3 E.4 E.5 Síntesis de ácido (S) -3 -metil- , 5 , 6 , 7 - tetrahdiro- 3H-imidazo [4 , 5-c] piridin- 6 -carboxilico E.2. Una solución de 0.2 g (1.18 mmoles) de ácido (S) -2-amino-3- (1-metil-lH-imidazol-4-il) propanoico E.l en 5 mL de agua se trató con 0.07 mL (2.3 mmoles) de HC1 concentrado y (0.66 mL, 2.3 mmoles) de formaldehido lentamente a 0°C. Después de haber sido agitada durante 30 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura de reflujo y se continuó agitando durante 12 horas . Una vez que se concluyó la adición del material de partida (mediante TLC) , los volátiles se evaporaron bajo presión reducida para dar compuesto crudo. El material crudo se suspendió en isopropanol (4 mL) y HCl (1 mL de solución 4M en 1,4-dioxano) y se agitó durante 30 minutos. El sólido precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para dar 0.2 g (80%) de ácido (S) -3-metil-4,5,6, 7 - tetrahidro- 3H- imidazo [4 , 5 -c] piridin- 6-carboxílico E.2 como un sólido blanquecino. ^- MR (200 MHz, DMSO-d6) d 11.4-10.8 (brs, 2H, D20 intercambiable), 9.00 (s, 1H) , 4.61-4.40 (m, 2H) , 4.38-4.21 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.42-3.20 (m, 1H) , 3.20-3.01 (m, 1H) . LCMS m/z = 182.0 [M+l] .
Síntesis de 3-metil-4, 5, 6, 7 - tetrahidro-3H-imidazo [4, 5-c] iridin- 6-carboxilato de (S) -metilo E.3. Cloruro de tionilo (0.24 mL, 3.3 mmoles) se añadió por goteo a 10 mL de MeOH anhidro a 0°C bajo atmósfera inerte. Después de haber agitado durante 10 minutos, se añadieron a la mezcla de reacción 0.2 g (1.1 mmoles) de ácido (S) -3 -metil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-3H-imidazo [4 , 5-c] piridin-6-carboxílico E.2 lentamente a 0°C. Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 10 horas. Después de que se consumió el material de partida (por TLC) , los volátiles se evaporaron al vacío para dar compuesto crudo. El material crudo se lavó con éter dietílico para dar 0.2 g (85%) de 3-metil -4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-3H-imidazo [4 , 5-c] iridin-6-carboxilato de (S) -metilo E.3 como un sólido blanco. 1H-NMR (200 MHz , DMS0-d6) d 11.4-10.8 (brs, 1H, D20 intercambiable), 9.00 (s, 1H) , 4.71-4.60 (m, 1H) , 4.58-4.24 (m, 2H) , 3.81 (s, 6H) , 3.42-3.15 (m, 2H) . LCMS m/z = 195.9 [M+l] .
Síntesis de 3-metil-3H-imidazo [4, 5-c] piridin-6-carboxilato de metilo E.4. A una solución de 0.2 g (1.0 mmoles) de 3 -metil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- 3H- imidazo [4 , 5- c] piridin-6-carboxilato de (S) -metilo E.3 en 10 mL de CC14 se le añadieron 1.0 mL (7.2 mmoles) de trietilamina y 0.28 g (2.5 mmoles) de dióxido de selenio, seguidos por una cantidad catalítica de PPSE (~5 mg) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 12 horas. Después de que se consumió el precursor de partida (por TLC) , los volátiles se evaporaron bajo presión reducida para obtener compuesto crudo. El material crudo se purificó sobre cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con EtOAc/NH4OH/MeOH (8:1:1) para dar 0.12 g (61%) de 3 -metil-3H- imidazo [4 , 5 -c] piridin-6-carboxilato de metilo E.4 como un sólido amarillo claro. 1H-NMR (200 MHz , DMSO-d6) d 9.02 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) . LCMS m/z = 191.9 [M+l] .
Síntesis de ácido 3-metil-3H-imidazo [4, 5-c]piridin- 6 -carboxílico E.5. A una solución agitada de 0.12 g (0.62 mmoles) de 3 -metil-3H-imidazo [4 , 5-c] piridin-6-carboxilato de metilo E.4 en 2 mL de THF y 2 mL de agua se le añadieron 52 mg (1.2 mmoles) de hidróxido de litio a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de que se consumió el precursor de partida (por TLC) , los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con agua y se lavó con 10 mL de EtOAc . La capa acuosa se acidificó usando HC concentrado y se evaporó al vacío. El residuo resultante se secó mediante co-destilación con tolueno para dar 0.1 g (90%) de ácido 3-metil-3H-imidazo [4, 5-c] piridin-6-carboxílico E.5 como un sólido café claro. 1H NMR (200 MHz , DMS0-de) d 9.42 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 4.11 (s, 3H) .
F.1 F.2 F.3 Síntesis del compuesto F.1. El compuesto F.1 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción D usando etilamina en lugar de metilamina. 1H-NMR (CDCI3 , 200 MHz) d 8.89 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 4.25 (q, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.59 (t, J" = 6.6 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 226 [M+l] .
Síntesis del compuesto F.2. A una solución agitada de F.1 (8 g, 0.037 moles) en acetonitrilo : n-butanol (80 mi de 1:1) se le añadió BINAP (4.4 g, 0.008 moles), DIPEA (8 mi), Pd (CH3CN) 2C12 (1.8 g, 0.006 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó bajo presión de CO a 100 °C en una bomba de acero. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , los volátiles se removieron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 40 g) 40 mm, gradiente 5% de MeOH/CH2Cl2] para dar compuesto F.2 (5.5 g, 60%) como líquido color café. ""?-??? (CDC13, 200 MHz) d 9.25 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 4.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.35 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.92-1.83 (m , 2H) , 1.64 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.50-1.42 (m , 2H) , 0.97 (d, J = 6.6Hz, 3H) ; LCMS m/z = 248.1 [M+l] .
Síntesis del compuesto F.3. El compuesto F.2 (5 g, 0.020 moles) se disolvió en TEA (25 mi) y agua (50 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , se retiraron los materiales volátiles bajo presión reducida. El material crudo se secó con co-destilación con tolueno para dar 3.5 g del compuesto F.3 como sólido blanquecino que se usó sin purificación adicional. -"-H- MR (CD3OD, 200 MHz) d 9.06 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 4.53 (q, J" = 7.5 Hz, 2H) , 1.60 (t, J = 6.5 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 192 [M+l] .
Síntesis del compuesto G.2. Cloroacetato de etilo (50 g, 0.409 moles) y formiato de etilo (30.3 g, 0.409 moles) se tomaron en tolueno anhidro (500 mL) y se enfriaron a 0°C. Se añadió por goteo NaOEt (33 g, 0.485 moles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (250 mL) y se lavó con Et20 (2 x 250 mL) . La capa acuosa se enfrió a 0°C y se acidificó a pH 4 usando HC1 5N. La capa acuosa se extrajo con Et20 (3 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida para obtener compuesto G.2 como aceite café claro (54 g, 88%) , que se usó sin purificación adicional .
Síntesis del compuesto G.3. A una solución de aldehido G.2 (54 g, 0.36 moles) en DMF anhidra (42 mL) , se le añadió una solución del compuesto G.l (40.3 g, 0.18 moles) en DMF anhidra (320 mL) . La reacción se calentó a 50°C durante 3 días. la mezcla se enfrió a 0°C, y se añadió Et20 (390 mL) seguido por una solución saturada de NaHC03 (200 mL) lentamente. Después de la separación de las fases, la capa acuosa se extrajo con Et20 (2 x 300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado (3 x 500 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida para dar material crudo como aceite café espeso, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexanos) para dar compuesto G.3 como un sólido café (22 g, 19%). 1H-NMR : (CDC13, 200 MHz) d 8.3 (s, 1H) , 7.4 (s, 5H) , 5.6 (brs, 1H) , 5.2 (s, 2H) , 4.7 (d, 2 H, J = 5 Hz) , 4.4 (m, 2H) , 1.4 (m, 3H) ; LCMS : m/z 320.9 [M+l] .
Síntesis del compuesto G.4. A una solución helada del compuesto G.3 (10 g, 0.0311 moles) en THF/H20 (80 mL, 1:1) se le añadió LiOH (2.6 g, 0.062 moles) . La reacción se agitó durante 3 horas, después de lo cual se retiró THF bajo presión reducida y la capa acuosa se extrajo con Et20 (2 x 50 mL) . La capa acuosa se enfrió a 0°C y se acidificó con HC1 3N (20 mL) durante lo cual se precipitó un sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua (2 x 100 mL) y se secó para dar compuesto G.4 como un sólido blanco (7 g, 77%) . 1H-NMR: (CDCl3-DMSO-d6) d 8.2 (s, 1H) , 7.4 (s, 5H) , (brs, 1H) , 5.2 (s, 2H) , 4.8 (d, 2 H, J = 4 Hz) ; 13C-NMR: (DMSO-d6, 60 MHz): 176.33, 162.04, 156.39, 147.62, 136.78, 130.25, 128.3, 127.7, 65.9, 42.71, 40.34; LCMS: m/z 292.8 [M+l] .
Síntesis del compuesto G.5. A una solución de 2-amino-4 -trifluorometil-piridina (2.00 g, 0.0123 moles) en DMF (4 mL, 0.05 moles) se le añadió una solución de 1,3-dicloro-5 , 5-dimetilhidantoína (1.4 g, 0.0074 moles) en DMF (4 mL) por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó con éter (80 mL) y se lavó con agua (10 mL) . La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó en combiflash (0-20% de EtOAc/hexanos) para dar compuesto G.5 como aceite amarillo claro. (65% de Rendimiento) ; 1H-NMR : (DMSO-ds) d 8.16 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.76 (brs, 1H) ; LCMS : m/z 197 [M+l] .
Síntesis del compuesto G.6. Un frasco de 20 mL se cargó con compuesto G.4 (191.8 mg , 0.65 mmoles) , CH2C12 (3.0 mL) , una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en CH2C12 (390 pL) , y DMF (10.0 ]i , 0.129 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, luego se concentró al vacío y el residuo resultante se recogió en acetonitrilo (3.0 mL) . A esta solución se le añadió una solución del compuesto G.5 (129 mg , 0.65 mmoles) y piridina (0.5 mL , 0.006 moles) en acetonitrilo (1.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (Si02, 0-30% de EtOAc/CH2Cl2 ) para dar el compuesto G.6 en 49% de rendimiento. LCMS: m/z = 471 [M+l] .
Síntesis del compuesto G.7. Un frasco se cargó con compuesto G.6 (1.0E2 mg , 0.21 mmoles) , ácido acético (1.0 mL , 0.018 moles) y bromuro de hidrógeno (300 iL , 4 M/ácido acético) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso y acetato de etilo. Después de la separación de las fases, la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar compuesto G.7 como un sólido café claro (73% de rendimiento) , el cual se usó sin purificación adicional. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 8.85 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 4.48 (brs, 2H) . LCMS : m/z 337 [M+l] .
Esquema de reacción H Síntesis del compuesto H.2. A una solución de 5 - ( 1 - ( t er-butoxicarbonil amino) etil) isoxazol-3- carboxilato de {R) -etilo H.l (WO2006065703 ) en THF (2 L) se le añadió LiOH acuoso 2.5 N (1 L) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora, y luego se evaporó bajo presión reducida para remover THF. El residuo se dividió entre agua (1 L) y acetato de etilo (0.5 L) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa acuosa se ajustó a pH 2 con 10% de HCl y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 L) . Todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el producto crudo ácido (R) -5- ( 1 - ( t er- butox i carbón i lamino) etil) i soxazol - 3 - carboxílico H.2 (55.2 g, 44.8%) , que se usó sin purificación adicional. XH-NMR (CDC13) d 6.57 (s, 1H) , 4.12 (q, 1H) , 1.56 (d, 3H) , 1.37 (s, 9H) .
Síntesis del compuesto H.4. El compuesto H.4 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F retrasando la 2 - amino - 5 - c loro - 4 - t r i f luoromet i 1 -pi ri dina con 3- t r i f luorome t i lanilina .
Esquema de reacción I Síntesis del compuesto 1.3. El compuesto 1.3 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción G iniciando con ácido 5-(l- (benciloxicarbonilamino) etil) tiofen-2-carboxílico 1.1 (JP2003073357) .
Esquema de reacción J (S) J.9 Síntesis del compuesto J.2. A una solución de Z- alanina-NH2 J.l (5 g, 22.5 mmoles) en dioxano (100 mL) se le añadió reactivo de Lawesson (5.4 g, 13.5 mmoles) . La reacción se calentó a 60 °C durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo resultante se diluyó con una mezcla 1:1 de NaHC03 acuoso saturado : H20 (100 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización (10-60% de EtOAc/hexanos) dio el compuesto J.2 (4.7 g, 90%) como un sólido blanco. LCMS : m/z = 239 [M+l] .
Síntesis del compuesto J.3. El compuesto J.2 se condensó con el compuesto G.2 de acuerdo con el procedimiento como el descrito previamente en el esquema de reacción G para dar el compuesto J.3 (50% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H- MR (CDC13, 200 MHz) : d 8.3 (s, 1H) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 5.4-5.5 (m, 1H) , 5.1 (m, 2H) , 4.3-4.4 (m, 2H) , 1.6-1.7 (d, 2H) , 1.3-1.4 (t, 3H) ; LCMS : m/z 335 [M+l] .
Síntesis del compuesto J.4. La hidrólisis del compuesto J.3 de acuerdo con el procedimiento descrito previamente en el esquema de reacción G para dar compuesto J.4 (83.5% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): d 8.2 (s, 1H) , 7.2-7.4 (m, 5H) , 5.1 (m, 2H) , 4.8-4.9 (m, 1H) , 1.3-1.5 (d, 2H) ; 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) : d 181.12, 162.22, 155.81, 147.85, 136.89, 130.05, 128.46, 128.0, 127.89, 65.86, 20.47; LCMS: m/z 307 [M+l].
Síntesis del compuesto J.6. El compuesto J.4 se acopló a 4-cloro-3-trifluorometil-fenilamina y se desprotegió de acuerdo con los procedimientos descritos en el esquema de reacción G para dar el compuesto J.6. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): d 11.54 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.92 (br. s, 3H) , 8.30 (d, J = Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 8.8, 2 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.91 (quinteto, J = 6 Hz, 1H) , 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LCMS: m/z 350 [M+l].
Síntesis del compuesto J.7. A un matraz que contenía compuesto J.6 (10.3 mg, 0.0294 mmoles) se le añadió una solución de éster di- ter-butílico de ácido carbónico (17.6 mg, 0.0799 mmoles) en CH2C12 (0.6 mL) a temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (8 µ?.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a las mezclas de reacción y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexanos) dio el compuesto J.7 como un sólido blanco (8.2 mg, 62%). Rf = 0.1 (100% de EtOAc) ; LCMS : m/z = 450 [M+l] .
Síntesis del compuesto J.8 y J.9. El compuesto J.7 se separó mediante HPLC quiral preparativa usando columna CHIRALPAK AD y hexanos/EtOH (85:15) como la fase móvil. Los compuestos fueron desprotegidos mediante tratamiento con ácido clorhídrico 4M en dioxano a temperatura ambiente para dar compuesto J.8 y compuesto J.9. LCMS: m/z = 350 [M+l] .
Esquema de reacción de K Síntesis del compuesto K.l. A una solución agitada del compuesto A.3 (500 mg, 0.0031 moles) en EtOH (10 mi) se le añadió NaBH (234 mg, 0.0062 moles) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua fría (10 mi) , y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El material crudo se extrajo con CH2Cl2 (2x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar compuesto K.l (450 mg, 88.9%) como un líquido incoloro. ^- MR (CDC13, 200 MHz) d 7.38 (s, 1H) , 5.12 (q, J = 5.8 Hz , 1H) , 1.90 (bs, 1H) , 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . LCMS m/z = 164 [ +l] .
Síntesis del compuesto K.2. A una solución agitada del compuesto K.l (450 mg, 0.0027 moles) en CH2C12 (9 mi) se le añadió azida de difenilfosforilo (1.1 g, 0.0041 moles) a 0°C y se agitó durante 10 minutos y luego se añadió DBU (630 mg, 0.0041 moles) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con CH2C12 (3x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 20 g) , gradiente (5-15% de EtOAc/hexano) ] para dar el compuesto K.2 (400 mg, 78.4%) como un aceite incoloro. ^- MR (CDC13, 200 MHz) d 7.45 (s, 1H) , 4.85 (q, J = 6.6 Hz , 1H) , 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Síntesis del compuesto K.3. A una solución agitada del compuesto K.2 (400 mg, 0.0021 moles) en THF: H20 (8.4 mi de 20:1) se le añadió trifenilfosfina (585 mg, 0.0022 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó bajo reflujo durante 2 horas. Después de que se consumió el material de partida (por TLC) , los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El material crudo se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo presión reducida para dar 200 mg del compuesto K.3 como un sólido amarillo claro que se usó sin purificación adicional. LCMS m/z = 163 [M+l] .
Síntesis del compuesto K.4. Una mezcla del compuesto D.6 (4.7 g, 26.4 mmoles) , EDCI.HC1 (11 g, 60.2 inmoles) , HOBT (1.6 g, 11.9 mmoles) y compuesto K.3 (3.9 g, 24.1 mmoles) en piridina (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con EtOAc (2x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 200 g) , gradiente (70% de EtOAc/hexano-EtOAc concentrado)] para dar compuesto K.4 (3 g, 40%) como un sólido café claro. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) d 9.06 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 556.-5.54 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.13 (s, 3H) , 1.75 (d, J = 7.5 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 322 [M+l] .
Esquema de reacción L B.1 L1 L.2 L.3 L.4 Síntesis del compuesto L.l. El compuesto L.l se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción K usando compuesto B.1. ^-H- MR (CDC13, 200 MHz) d 8.53 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 5.05-4.95 (m, 1H) , 1.58 (d, J=6.5 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 157.8 [M+l] .
Síntesis del compuesto L.2. El compuesto L.2 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción K. Hl-NMR (CDC13, 200 MHz) d 8.57 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 4.76-4.65 (m, 1H) , 1.67 (d, J=6.5 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 184.2 [M+l] .
Síntesis del compuesto L.3. El compuesto L.3 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción K. LCMS m/z = 158 [M+l] .
Síntesis del compuesto L.4. El compuesto L.4 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción K. ^- MR (CDC13, 200 MHz ) d 9.0 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 5.41- 5.40 (m, 1H) , 4.0 (s, 3H) , 1.67 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 317.1 [M+l] .
Acoplamiento general del ácido carboxílico y porciones NH2-L1-Cy1-L2-Cy2 A una solución del ácido (1.1-1.6 equiv) , la amina (1 equiv) y HOBT (1.3 equiv) en DMF (50 equiv) se le añadió clqrhidrato de clorhidrato de N- (3-dimetilamino) propil-N' -etilcarbodiimida (1.5 eq) y 4 -metilmorfolina (1.0 equiv) . Si la amina se usó como una sal al menos un equivalente adicional de 4-metilformolina fue añadido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3-16 horas y se monitoreó por LCMS. Una vez que se completó la reacción, la solución se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera. El solvente se retiró de la fase orgánica y el residuo se purificó en cromatografía en columna por vaporización (EtOAc/hexanos o MeOH/CH2Cl2 como eluyentes) o HPLC preparativa de fase inversa (fase móvil : acetonitrilo/agua , regulada en pH con 0.1% de TFA o 0.1% de ácido fórmico) para dar el producto deseado. En el caso de un producto final quiral, la pureza quiral se monitoreó mediante HPLC quiral usando una columna Chiralcel OC u OJ-H (fase móvil: etanol/hexano de pH regulador con 0.1% de dietilamina.
En algunos casos se llevó a cabo una transformación química adicional después de la formación de enlaces de amida. En estos casos se utilizaron los siguientes procedimientos.
Condiciones generales para la desprotección de carbamato de t-butilo. A una solución a temperatura ambiente o 0°C de la amina protegida con carbamato de t-butilo y diclorometano se le añadió ácido trif luoroacét ico . La mezcla de reacción se agitó hasta que la TLC o LCMS indicaran el consumo completo del carbamato. Se retiraron los volátiles al vacío y el residuo crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar la amina deseada como una sal TFA o ácido fórmico. La base libre pudo ser obtenida al disolver la sal en diclorometano, lavando con NaHC03 acuoso y la evaporación al vacío.
Condiciones generales para la aminacion reductiva. Una solución a temperatura ambiente de amina en MeOH se trató con 1-2 equiv del aldehido o cetona correspondiente, 0.1 equiv de AcOH glacial y 1.2 equiv de Na (CN) BH3. La mezcla de reacción se agitó hasta que la TLC o LMCS indicaran el consumo completo de la amina. La purificación de HPLC de fase inversa dio el producto deseado como una sal TFA o ácido fórmico. La base libre pudo ser obtenida al disolver la sal en diclorometano , lavando con NaHC03 y la evaporación al vacío.
Tabla 4. Los siguientes compuestos de la presente invención, mostrados en la tabla 4, abajo, se prepararon mediante el método de acoplamiento de enlaces de amida general descrito arriba usando la amina adecuada de los esquema de reacción A-J y los ácidos carboxílicos adecuados que están ya sea disponible comercialmente o se preparan como se describió en los esquemas de reacción A-J. Los compuestos que contienen una funcionalidad amino adicional se prepararon al acoplar el ácido carboxílico protegido con carbamato de t-butilo adecuado mediante el procedimiento general de acoplamiento de enlaces de amida. El grupo carbamato de t-butilo se retiró bajo las condiciones generales de desprotección de carbamato de t-butilo descritas arriba. La amina resultante pudo ser sustituida usando las condiciones generales para la aminación reductiva descritas arriba. 25 25 117 LCMS m/z = 521 118 LCMS m/z = 535 119 LCMS m/z = 522 / \ 120 LCMS m/z = 520 121 LCMS m/z = 536 tí 122 LCMS m/z = 50l Ejemplos ,36 y 37 Síntesis de ejemplos 36 y 37. Los ej emplos 36 y 37 fueron preparados a partir de 262 mg del ejemplo 35 mediante cromatografía de fluidos supercríticos quiral preparatoria en una Chiralpak IA (2x15 cm) con un eluyente isocrático de 40% de EtOH (0.1% de Et2NH) /C02 a 100 bares, una velocidad de flujo de 75 mL/min, un volumen de inyección de 2 mL de una solución de 10 mg/80 mL de EtOH, y monitoreando por detección UV a 220 nM para producir 158 mg (>99% de ee) del ejemplo 36 como el primer pico eluyente y 143 mg (>99% de ee) del ejemplo 37 como el segundo pico eluyente. La pureza enantiomérica se determinó mediante cromatografía SCF analítica Chiralpak IA (15x0.46 cm) con un eluyente isocrático de 40% de EtOH (0.1% de Et2NH) /C02 a 100 bares, una velocidad de flujo de 3 mL/min, y monitoreando por detección UV a 220 nM.
Ejemplo 36: 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.93 (s, 1H) , 9.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 9.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.32 (s, 2H) , 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.29 (dq, J = 6.8, 8.0 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 442.2 [M+l] . SCFC Quiral Analítica Rt = 3.30 min.
Ejemplo 37: ^-NMR (400MHz, DMS0-d6) d 9.93 (s, 1H) , 9.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 9.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 8.32 (s, 2H) , 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.29 (dq, J" = 6.8, 8.3 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 442.2 [M+l] . SCFC Quiral Analítica Rt = 4.83 min.
Ejemplo 128 128.4 Síntesis del conpuesto 128.2. Una solución de 265 mg (1.72 mmoles) del compuesto 128.1 en 6 mL de CC14 se trató con 338 mg (1.9 mmoles) de N-bromosuccinimida y 14 mg (0.09 mmoles) de AIBN. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró a través de una frita de medio, enjuagando con a¾012. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (Si(¾, 100% de hexanos luego gradiente a 20% de EtOAc/hexanos) para dar 353 mg (88%) del compuesto 128.2.
Síntesis del compuesto 128.3. Una solución de 59 mg (0.26 mmoles) del compuesto 128.2 en 1 mL de CH3CN se trató con 30 yiL (0.3 mmoles) de piperidina y 54 uL de trietilamina. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 16 horas y después se cargó directamente solo en una columna de gel de sílice para purificación. La elución con 2:1 de EtQAc/hexanos seguida por 4:1 de EtOAc/hexanos dio 56 mg (92%) del compuesto 128.3.
Síntesis del compuesto 128.4. El compuesto 128.4 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción E.
Síntesis del compuesto 128. El compuesto del ejemplo 128 se sintetizó como se describió previamente en la tabla 1 del procedimiento general para formación de enlaces de amida. LCMS m/z = 556 [M+l] .
Tabla 5 Los siguientes compuestos de la presente invención, mostrados en la tabla 5, abajo, se prepararon como se describió en el ejemplo 128 usando la amina adecuada.
Ejemplos 187 y 188 Síntesis de los ejemplos 187 y 188. Los ejemplos 187 y 188 se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 175 mediante cromatografía de fluidos supercríticos quiral preparatoria en una columna Chiralpak IA (2x15 cm, #808041) con un eluyente isocrático de 40% de EtOH (0.1% de Et2NH) /C02 a 100 bares, una velocidad de flujo de 50 mL/min, un volumen de inyección de 2 mL de una solución de 3 mg/mL de MeOH, y monitoreando por detección UV a 220 nM para producir 42 mg (100% de ee) del ejemplo 187 como el primer pico eluyente y 56 mg (100% de ee) del ejemplo 188 como el segundo pico eluyente. La pureza enant iomérica se determinó mediante cromatografía SCF analítica (Chiralpak IA (25x0.46 cm) con un eluyente isocrático de 40% de EtOH/C02 a 100 bares, una velocidad de flujo de 3 mL/min, y monitoreando por detección UV a 220 nM .
Ejemplo 187: LCMS m/z = 482.30. SCFC Quiral Analítica Rt = 2.04 min, 100%.
Ejemplo 188: LCMS m/z = 482.30. SCFC Quiral Analítica Rt = 2.83 min, 100%.
Ejemplo 189 Síntesis del compuesto 189.1. Una solución a temperatura ambiente de [4- (trifluorometil) -fenil] tiourea (10 g, 45.45 mmoles) en etanol (100 mL) se trató con G.2 (10.26 g, 68.18 mmoles, Plouvier, B.; Bailly, C; Houssin, R. ; Henichart, J. P. Heterocycles 1991, 32, 693-701) , y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente etanol se destiló y el residuo se disolvió en EtOAc . La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización (Si02, 100% de hexano a 12% de EtOAc/Hexano) dio el compuesto 189.1 como un sólido amarillo (10 g, 69.63%) . 1H-NMR (CDC13, 200 Hz) d 9.3-9.4 (br s, 1H, D20 intercambiable), 8.0 (s, 1H) , 7.6-7.7 (d, 2H) , 7.3-7.4 (d, 2H) , 4.2-4.4 (q, 2H) , 1.3-1.4 (m, 3H) ; LCMS m/z = 317 [M+l] .
Síntesis del compuesto 189.2. Una solución del compuesto 189.1 (4 g, 12.65 mmoles) en CH2C12 seco (60 mL) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de N2, y se trató con DIBAL-H (38 mL, solución 1 en tolueno, 38 mmoles) . La reacción se agitó a -78°C durante 2 horas, luego se enfrió rápidamente por la adición de solución saturada de NH4C1, y se calentó lentamente a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la torta de filtración se lavó con CH2C12 - La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización (Si02, 100% de hexanos a 25% de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto 189.2 como sólido blanco (1.8 g, 52%). ^- MR (DMSO-D6, 200 MHz) d: 10.5 (s, 1H, D20 intercambiable), 7.7-7.8 (d,2H), 7.5-7.6 (d, 2H) , 7.1 (s, 1H) , 5.3 (t, 1H, D20 intercambiable), 4.5 (s, 2H) ; LCMS m/z = 274.9 [M+l] .
Síntesis del compuesto 189.3. Una solución del compuesto 189.2 (1.8 g, 6.57 mmoles) en tolueno (30 mL) y THF (10 mL) se enfrió en un baño de hielo a 0°C, y se trató con azida difenilfosfónica (2.835 g, 13.139 mmoles) y DBU (2 g, 13.139 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización para obtener compuesto 189.3 (1 g, 51%) como sólido amarillo. lH NMR (CDC13, 200 MHz) d: 7.6-7.7 (d, 2H) , 7.5-7.6 (d, 2H) , 7.3 (s, 1H) , 4.4 (s, 2H) ; LCMS m/z = 300 [M+l] .
Síntesis del compuesto Una solución del compuesto 189.3 (500 mg, 1.672 mmoles) en THF (20 mL) y agua (1 mL) se trató con trifenilfosfina (657 mg, 2.508 mmoles) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 100% de CH2C12 a 2.5% de MeOH/CH2Cl2) para obtener el compuesto 189.4 como un sólido color café. (300 mg, 65.78%). XH NMR (DMSO-D6 , 20 MHz) d: 10.4-10.6 (br s, 1H) , 7.7-7.9 (d, 2H) , 7.6-7.7 (d, 2H) , 7.1 (s, 1H) , 3.9 (s, 2H) ; LCMS m/z = 274 [M+l].
Síntesis del ejemplo 189. El compuesto del ejemplo 189 se preparó como se describió en la tabla 1 procedimiento general para acoplamiento de enlaces de amida usando ácido quinolino-6-carboxílico. XH-NMR (DMS0-D6, 500 MHz) d 10.45 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 9 Hz , 1H) , 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H) , 4.59 (s, 2H) ; LCMS m/z = 428.9 [M+l] .
Ejemplo 190 Síntesis del ejemplo 190. El compuesto del ejemplo 190 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F, usando 2-cloro-9-metil-9H-purina en lugar de % 6 -bromo - 1 - et i 1 - 1H- imidazo [ 4 , 5 -c]piridina D.4, y la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida. 1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) : d 10.49 (s, 1H) , 9.25-9.24 (m, 2H) , 8.70 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 5.38-5.36 (m, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 1.63 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 448 [M+l] .
Ejemplo 191 Síntesis del ejemplo 191. El compuesto del ejemplo 191 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F, usando 2 - cloro- 9 -met il - 9H-purina en lugar de 6 -bromo- 1 -et i 1 - 1H- imidazo [4 , 5 -c]piridina D.4 y la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida. 1H-NMR (CD30D, 500 MHz) d 9.19 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.29-5.26 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 1.63 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 443.2 [M+l] .
Ejemplo 192 192.1 192.2 192.3 92.4 Síntesis del compuesto 192.2. A una solución agitada de 2 , 4-dicloro-5-nitropirimidina 192.1 (0.5 g,2.5 mmoles) en THF (5 mi), se le añadió etilamina (2.5 mi, 5.1 mmoles) con una jeringa lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , el material crudo se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (3x 20 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 100 g) , gradiente 7- 10% de EtOAc/hexano] para dar 192.2 (210 mg, 40% de rendimiento) como un sólido amarillo. XH NMR (CDC13, 200 MHz) d 9.04 (s, 1H) , 8.39 (bs, 1H) , 3.77-3.67 (m, 2H) , 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC S m/z = 203 [M+l] .
Síntesis del compuesto 192.3. El compuesto 192.3 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción D. 1H NMR (CDCl3í 200 MHz) d 7.61 (s, 1H) , 4.81 (bs, 1H) , 3.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.09 (bs, 1H) , 1.27 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 173.1 [M+l] .
Síntesis del compuesto 192.4. El compuesto 192.4 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción D. H NMR (CD3OD, 200 MHz) d 8.94 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 4.38 (q, J" = 7.7 Hz , 2H) , 1.55 (t, J = 7.7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 183.1 [M+l] .
Síntesis del compuesto 192.5. El compuesto 192.5 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F. LCMS m/z = 249.2 [M+l] .
Síntesis del compuesto 192.6. El compuesto 192.6 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F. LCMS m/z = 193 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 192. El compuesto del ejemplo 192 se preparó como se describió previamente. ""? NMR (DMSO-D6, 500 MHz) d 9.92 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 9.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.26 (q, J" = 7.5 Hz , 1H) , 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.49 (d, J = 7.5 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 457.3 [M+l].
Ejemplo 198 Síntesis del ejemplo 198. El compuesto del ejemplo 198 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 192 usando el compuesto A.6 en lugar del compuesto B.5.
NMR (CD30D, 500 MHz) d 9.20 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 5.43 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.52 (q, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.59 (d, J = 8.0 Hz , 3H) ; LCMS m/z = 462.0 [M+l] .
Ejemplo 199 Síntesis del compuesto 199.1. Una solución del compuesto D.3 (600 mg, 2.9 mmoles) y EtOH (20 mi) se trató con bromuro de cianógeno (944 mg, 8.9 mmoles) en un tubo sellado a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas a 100°C. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 200 g) , gradiente (5-10% de MeOH/CH2Cl2) ] para dar el compuesto 199.1 (400 mg, 59%) como un sólido café. ^-NMR (DMSO-d6, 200 Hz) d 8.10 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 6.99 (bs, 2H) , 3.50 (s, 3H) .
Síntesis del compuesto 199.2. La mezcla del compuesto 199.1 (150 mg, 0.66 mmoles) , BINAP (82 mg, 0.132 mmoles) , DIPEA (0.14 mi, 0.85 mmoles), Pd (CH3CN) 2C12 (34 mg, 0.132 moles) en 1 , 4 -dioxano/n-butanol (5 mi de 1:1) en una bomba de acero se agitó a 100°C durante 16 horas bajo gas CO (10.5 kg/cm2 (150 psi) ) . Después de que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se retiraron los materiales volátiles bajo presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 100 g) , gradiente (1-5% de MeOH/CH2Cl2) ] para dar el compuesto 199.2 (100 mg, 61%) como un sólido café. 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) d 8.40 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.10 (bs, 2H) , 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 1.72-1.65 (m, 2H) , 1.44-1.40 (m, 2H) , 0.94 (t, J = 6.6 Hz, 3H) . LCMS m/z 249 [M+l] .
Síntesis del compuesto 199.3. A una solución agitada del compuesto 199.2 (100 mg, 0.40 mmoles) en THF/agua (2 mi de 1:1) se le añadió LiOH (25 mg, 0.60 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez que se consumió el material de partida (mediante TLC) , la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se evaporó con tolueno (3x 5 mi) y se lavó con éter (5 mi) para dar el compuesto 199.3 (60 mg, crudo) como un sólido café. 1H- MR (DMS0-d6í 200 MHz) d 8.11 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 3.53 (s, 3H) .
Síntesis del ejemplo 199. El compuesto del ejemplo 199 se preparó como se describió previamente. 1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) d 10.43 (s, 1H) , 8.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 7.00 (s, 2H) , 5.31 (q, J" = 7.0 Hz, 1H) , 3.57 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 1.0 Hz, 3H) . LCMS m/z = 462 [M+l] .
Ejemplo 200 Síntesis del ejemplo 200. El compuesto del ejemplo 200 se preparó como se describió en el ejemplo 199 excepto que se usó acetonitrilo como solvente en lugar de 1,4-dioxano durante la etapa de carbonilación catalizada con Pd. 1H-NMR (DMS0-D6, 500 MHz) d 10.43 (s, 1H) , 9.90 (s, 1H) , 8.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.19 (s, 1H) , 5.35-5.32 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 503 [M+l].
Ejemplo 201 Síntesis del ejemplo 201. El compuesto del ejemplo 201 se preparó como se describió en el ejemplo 199 excepto que se usó el compuesto B.5. ^- MR (DMSO-D6, 500 MHz) d 9.92 (s, 1H) , 8.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.91 (d, J =7.0 Hz , 3H) , 7.61 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 7.00 (s, 1H) , 5.27- 5.21 (m, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 457 [M+l] .
Ejemplo 202 Síntesis del ejemplo 202. El compuesto del ejemplo 202 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F usando 1- (5-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-1-il)etanona en lugar de 6-bromo-l-etil-lH-imidazo [4 , 5-clpiridina F.l. ^-NMR (DMS0-D6, 500 MHz) d 13.98 (s, 1H) , 10.44 (s, 1H) , 9.1(s, 1H) , 9.0 (d, J" = 8.5 Hz, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 5.39-5.35 (m, 1H) , 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 433 [M+l] .
Ejemplo 203 Síntesis del compuesto 203.1. El compuesto 203.1 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F usando 1- (5-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-1-il)etanona en lugar de 6-bromo-l-etil-lH-imidazo [4 , 5-clpiridina F.l. 1H-NMR (DMS0-D6, 200 MHz) d 13-.97 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H) , 8.56 (S, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.75-1.49 (ra, 2H) , 1.45- 1.38 (m, 2H) , 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 220 [M+l] .
Síntesis del compuesto 203.2. A una solución agitada del compuesto 203.1 (50 mg, 0.23 mmoles) , en DMF (5 mi) se le añadió 2C03 (94 mg, 0.68 mmoles) y Mel (0.02 mi, 0.3 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida, el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 20 g) gradiente 1-2% de MeOH/CH2Cl2] para dar 30 mg del compuesto 203.2 como un sólido café, junto con 30 mg del compuesto 203.3. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 9.03 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 4.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.25 (s, 3H) , 1.87-1.80 (m, 2H) , 1.55-1.47 (m , 2H) , 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 234 [M+l] - Síntesis del compuesto 203.4. El compuesto 203.4 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F usando el compuesto 203.2. 1H-NMR (DMS0-D6, 200 MHz) d 8.89 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) .
Síntesis del ejemplo 203. El compuesto del ejemplo 203 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para acoplamiento de enlaces de amida. 1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) d 10.46 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 5.39-5.36 (m, 1H) , 4.23 (s, 3H) , 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 447 [M+l] .
Tabla 6 Los siguientes compuestos de la presente invención, como los mostrados en la tabla 6, abajo, se prepararon mediante el método general de acoplamiento de enlaces de amida descrito arriba usando la amina adecuada de los esquemas de reacción A, B o C y los ácidos carboxílicos adecuados que se prepararon como se describió en el ejemplo 203.
Ejemplo 208 Síntesis del compuesto 208.1. A una solución agitada del compuesto D.l (500 mg, 1.77 mmoles) en AcOH (20 mi), se le añadió hierro en polvo (400 mg, 7.27 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el material crudo se diluyó con solución de NaHC03 (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto 208.1 (350 mg, 78.47%, crudo), como sólido café, el cual se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) d 7.94 (s, 1H) , 7.54 (s, H) , 7.26 (s, 1H) , 3.50 (bs, 2H) ; LCMS m/z = 259 [M+l] .
Síntesis del compuesto 208.2. A una solución agitada del compuesto 208.1 (350 mg) en ácido fórmico (2.2 mi) se le añadió anhídrido acético (1.2 mi) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . Una vez que se consumió el material de partida (por TLC)', la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar compuesto 208.2 (250 mg, 64%) como un sólido blanco que se usó inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ^- MR (CDC13 , 500 MHz) d 9.37 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.25 (bs, 1H) ..
Síntesis del compuesto 208.3. El compuesto 208.2 se disolvió en tolueno (10 mi) y se trató con reactivo de La esson (260 mg, 0.6428 mmoles) . La reacción se calentó a 55 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , el solvente se destiló, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaHC03 acuoso, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener compuesto 140.3 (150 mg, 65%). XH NMR (CDC13, 500 MHz) d 9.20 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) . LC S m/z = 217 [M+2]+.
Síntesis del compuesto 208.4. El compuesto 208.4 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F usando el compuesto 208.3. XH-NMR (CDC13, 500 MHz) d 9.50 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 4.48-4.39 (m, 2H) , 1.89-1.74 (m, 2H) , 1.52-1.40 (m, 2H) , 0.895 (t, J = 7.4Hz, 3H) ; LCMS m/z = 237 [M+l] .
Síntesis del compuesto 208.5. El compuesto 208.5 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F usando el compuesto 208.4. 1H-NMR (D20, 500 MHz) d 9.45 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) .
Síntesis del compuesto 208. El compuesto del ejemplo 208 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para acoplamiento de enlaces de amida. 1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) d 10.45 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H ) , 7.21 (s, 1H) , 5.39- 5.37 (m, 1H) , 1.64 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 450.1 [M+l] .
E emplo 209 Síntesis del compuesto 209.2. Una mezcla de éster metílico de ácido 3- (1- ter-butoxicarbonilamino-etil) -isoxazol-5-carboxílico 209.1 (10.19 g, 37.7 mmoles) y 4.0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (90 mL) se agitó a 50°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 7.91 g del compuesto 209.2 como un sólido que se usó sin purificación adicional. 1H-NMR (300 MHz , DMSO) d 9.06 (bs, 3H) , 7.61 (s, 1H) , 4.65 (q, J" = 7.1 Hz , 1H) , 3.92 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .
Síntesis del compuesto 209.3. El compuesto 209.3 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 condiciones generales para la formación de enlaces de amida usando ácido H-pirazolo [1 , 5-a] piridin-3 -carboxílico . 1H-NMR (300 MHz , CDC13) d 8.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.96 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 5.55 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H) ; LCMS m/z = 314.6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 209.4. Un matraz de fondo redondo se cargó con compuesto 209.3 (4.69 g, 14.9 mmoles) , 80 mL de tetrahidrofurano anhidro, y 80 mL de agua. La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió hidróxido de litio monohidratado. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0°C. Los volátiles se removieron al vacío, y la capa acuosa se acidificó con HCl 1.0N a pH entre 3 y 4. El precipitado blanco se filtró y se secó al vacío para dar 4.49 g del compuesto 209.4 que se usaron sin purificación adicional. "?-NMR (300 MHz, CDC13) d 8.77 (d, J= 6.9 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.19 (d, J" = 8.7 Hz, 1H) , 7.47 (t, J" = 7.7 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.07 (dt, J" = 6.9, 1.4 Hz, 1H) , 5.37 (quinteto, J" = 7.6 Hz, 1H) , 3.40 (bs, 1H) , 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 300.53 [M+H] + .
Síntesis del ejemplo 209. Un frasco se cargó con ácido (R) -3- (1- (H-pirazolo[l,5-a]piridin-3-carboxamido)etil) isoxazol-5-carboxílico 209.4 (30.03 rog, 0.1 mmoles), yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (33.2 mg, 0.13 mmoles), y CH2C12 anhidro (1.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, luego se añadieron 4-bromo-3- (trifluorometil) -anilina (31.2 mg, 0.130 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (69.7 uL, 0.40 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se lavo con NaHC03 acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 2 mL) . Las capas orgánicas se recogieron, combinaron y concentraron al vacío . el residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa dirigida por masas . El análisis final por LCMS fue consistente con el producto deseado . LCMS m/z = 522 [M+l] .
Tabla 7 Los siguientes compuestos de la presente invención , mostrados en la tabla 7 , abaj o , se prepararon como se describió previamente en el ejemplo 209.
Ejemplo 221 Síntesis del ejemplo 221. El compuesto del ejemplo 221 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 209 utilizando ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.74-8.80 (m, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.60-8.65 (m, 1H) , 8.27-8.36 (m, 1H) , 8.17 (br. s., 1H) , 7.82 (br. s., 1H) , 7.66-7.76 (m, 1H) , 6.96-7.02 (m, 1H) , 5.54-5.63 (m, 1H) , 2.43 (d, J = 1.79 Hz , 3H) , 1.72 (d, J = 6.97 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 459 [M+l] .
Ejemplo 222 Síntesis del ejemplo 222. El compuesto del ejemplo 222 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general de acoplamiento de amida utilizando ácido H-pirazolo [1 , 5-a] piridin-3 -carboxílico y compuesto J.6. LCMS m/z = 494 [M+l] .
Ejemplo 223 Síntesis del ejemplo 223. El compuesto del ejemplo 223 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general de acoplamiento de amida utilizando ácido H-pirazolo [1, 5 -a] piridin-3 -carboxílico y compuesto C.5. H NMR (400 Hz, MeOD) d 8.64 (dd, J = 0.90, 6.95 Hz , 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.21-8.27 (m, 1H) , 7.48 (ddd, J = 0.90, 6.95, 8.91 Hz , 1H) , 7.08 (td, J = 1.33, 6.92 Hz, 1H) , 5.51-5.59 (m, 1H) , 1.75 (d, J = 7.07 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 495 [M+l] .
Ejemplo 224 Síntesis del ejemplo 224. El compuesto del ejemplo 224 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general de acoplamiento de amida utilizando ácido H-pirazolo [1 , 5-a] piridin-3 -carboxílico y compuesto A.6. ^-NMR (DMS0-D6, 500 MHz) d 10.45 (s, 1H) , 8.88 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ), 7.10 (s, 1H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ), 5.20-5.18 (m, 1H) , 1.63 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS /z = 431 [M+l] .
Ejemplo 225 Síntesis del ejemplo 225. El compuesto del ejemplo 225 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general de acoplamiento de amida utilizando ácido pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3 -carboxílico y compuesto A.6. ^-NMR (DMS0-D6 , 500 MHz) d 10.45 (s, 1H) , 9.26 (d, J = 9 Hz , 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.78-7.75 (m, 2H) , 7.62-7.59 (m, 2H) , 7.22-7.20 (m, 2H) , 5.39-5.35 (m, 1H) , 1.63 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 433 [M+l] .
Ejemplo 226 Síntesis del ejemplo 226. El compuesto del ejemplo 226 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general de acoplamiento de amida utilizando ácido pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3 -carboxílico y compuesto C.5. LCMS m/z = 496 [M+l] .
Ejemplo 227 Síntesis del ejemplo 227. El compuesto del ejemplo 227 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción H y tabla 1 usando 4-metil-3-trifluorometil -anilina .
?? NMR (300 ???, DMSO-d6) d 10.90 (s, 1?) , 8.72-8.83 (m, 2H) , 8.65 (s, 1H) , 8.17 (m, 2H) , 7.87-7.99 (m, 1H) , 7.40-7.54 (m, 2H) , 7.03-7.14 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 5.47 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.60 (m, 3H) ; LCMS m/z = 458 [M+l] .
Ejemplo 228 Síntesis del ejemplo 228. El compuesto del ejemplo 228 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción H y tabla 1 usando 2- ter-but il -pirimidin-4 , 5- diamina. XH NMR (400 Hz, MeOD) d 8.64 (d, J = 6.90 Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 8.91 Hz , 1H) , 7.49 (ddd, J = 1.07, 6.90, 8.91 Hz, 1H) , 7.08 (td, J = 1.07, 6.90 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.42-5.59 (m, 1H) , 1.71 (d, J = 7.15 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H) ; LCMS m/z = 449 [M+l] .
Ejemplo 229 Síntesis del ejemplo 229. El compuesto del ejemplo 229 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción H y tabla 1 usando 2- er-butil-pirimidin-5-amina. ? NMR (400 MHz, MeOD) d 9.10 (s, 2H) , 8.64 (d, J = 7.07 Hz , 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 8.97 Hz , 1H) , 7.48 (dd, J" = 6.88, 8.97 Hz, 1H) , 7.07 (td, J = 1.33, 6.92 Hz , 1H) , 6.78 (s, 1H) , 5.55 (d, J" = 7.10 Hz, 1H) , 1.70 (d, J = 7.07 Hz , 3H) , 1.33-1.47 (m, 9H) ; LCMS m/z = 434 [M+l] .
Ejemplo 230 Síntesis del ejemplo 230. El compuesto del ejemplo 230 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción H y tabla 1 usando l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilcarbamato de ter-butilo y 4-metil-3-trifluorometil-anilina . H NMR (300 MHz, DMSOd6) d 10.88 (s, 1H) , 8.78 (d, J = 6.97 Hz, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 1.32 Hz, 1H) , 7.91-7.99 (m, 1H) , 7.40-7.50 (m, 2H) , 7.00-7.13 (m, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 2.40-2.45 (m, 3H) , 1.77 (s, 6H) ; LCMS m/z = 472 [M+l] .
Ejemplo 231 Síntesis del compuesto 231.2. El compuesto 231.2 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 209 usando ácido 4 -(( ter-butoxicarbonilamino) metil ) benzoico y 4-cloro-3-trifluorometil-anilina. LCMS m/z = 429 [M+l] .
Síntesis del compuesto El compuesto 231.3 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 método general para la desprotección de carbamato de ter-butilo. LCMS m/z = 329 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 231. El compuesto del ejemplo 231 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida usando ácido H-pirazolo [1 , 5-a] piridin-3 -carboxílico . 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) d 10.59 (s, 1H) , 8.85 (t, J = 5.96 Hz , 1H) , 8.79 (d, J = 7.03 Hz, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 8.91 Hz, 1H) , 8.08-8.13 (m, 1H) , 7.95 (d, J = 8.28 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.91 Hz , 1H) , 7.43-7.54 (m, 3H) , 7.01-7.11 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 5.90 Hz, 2H) ; LCMS m/z = 473 [M+l] .
Ejemplo 232 232.1 232.2 232.3 Síntesis del compuesto 232.1. El compuesto 232.1 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción B utilizando 4 -cloro-3 -trifluorometil -anilina . 1H-NMR (DMSO-D6, 200 MHz) d 10.62 (bs, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.27 (s, 2H) , 8.09 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 6.6 Hz , 1H) , 2.50 (s, 3H) .
Síntesis del compuesto 232.2. El compuesto 232.2 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción A. ^- R (CD3OD, 200 MHz) d 8.64 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 2.26 (s, 3H) .
Síntesis del compuesto 232.3. El compuesto 232.3 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción A. LCMS m/z = 300 [M+l] .
Síntesis del compuesto 232. El compuesto del ejemplo 232 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento de acoplamiento de amida general . 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) d 8.99 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 14.8 Hz, 2H) 8.28 (d, J = 13.0 Hz , 2H) , 8.21 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 5.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; LCMS m/z = [M+l] .
Tabla 8 Los siguientes compuestos de la presente invención, mostrados en la tabla 8, abajo, se prepararon como se describió previamente en el ejemplo 232, usando compuesto 232.3 y el ácido carboxílico adecuado preparado como se describió previamente en la tabla 4.
Ejemplos 236 y 237 Síntesis de los ejemplos 236 y 237. Los ejemplos 236 y 237 se prepararon a partir del ejemplo 232 mediante cromatografía de fluido súper crítico quiral preparatoria en una Chiralcel OJ-H (3 x 15 cm, #17174) con un eluyente isocrático de 25% de EtOH (0.1% de Et2NH) /C02 a 100 bares, una velocidad de flujo de 65 mL/min, un volumen de inyección de 4 mL de una solución de 100 mg/80 mL de MeOH/CH2Cl2, y monitoreando mediante detección UV a 220 nM para producir 32 mg (>99% de ee) del ejemplo 236 como el primer pico eluyente y 36 mg (>99% de ee) del ejemplo 237 como el segundo pico eluyente. La pureza enantiomérica se determinó mediante cromatografía SCF analítica Chiralcel OJ-H (25x0.46 cm) con un eluyente isocrático de 30% de EtOH(0.1% de Et2NH) /C02 a 100 bares, una velocidad de flujo de 3 mL/min, y monitoreando por detección UV a 220 nM.
Ejemplo 236: LCMS m/z = 476 [M+l] . SCFC Quiral Analítica Rt = 1.74 min.
Ejemplo 237: LCMS m/z = 476 [M+l] . SCFC Quiral Analítica Rt = 2.42 min.
Ejemplo 238 y 239 Síntesis de los ejemplos 238 y 239. Los ejemplos 238 y 239 se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 233 mediante cromatografía de fluidos súper críticos quiral preparatoria en una Chiralcel OJ-H (3x15 cm, #17174) con un eluyente isocrático de 25% de EtOH (0.1% de Et2NH) /C02 a 100 •bares, una velocidad de flujo de 50 mL/min, un volumen de inyección de 0.5 mL de una solución de 5 mg/mL de EtOH, y monitoreando mediante detección UV a 220 nM para producir 29 mg (>99% de ee) del ejemplo 238 como el primer pico eluyente y 31 mg (>98% de ee) del ejemplo 239 como el segundo pico eluyente. La pureza enantiomérica se determinó mediante cromatografía SCF analítica OJ-H (25x0.46 cm) con un eluyente isocrático de 30% de EtOH ( 0.1% de Et2NH) /C02 a 100 bares, una velocidad de flujo de 3 mL/min, y monitoreando por detección UV a 220 nM.
Ejemplo 238: LCMS m/z = 437 [M+l] . SCFC Quiral Analítica Rt = 1.44 min, 100% de ee .
Ejemplo 239: LCMS m/z = 437 [M+l] . SCFC Quiral Analítica Rt = 1.81 min, 99.4% de ee .
Ejemplo 240 Síntesis del ejemplo 240. A un frasco de reacción se le añadió compuesto K.4 (10 mg, 0.03 mmoles) , 2-ter-butil-pirimidin-5 - ilamina (20.1 mg, 0.133 mmoles) , Pd2dba3 (8.1 mg, 0.0089 mmoles) , Xantphos (12 mg, 0.021 mmoles) , carbonato de cesio (30 mg, 0.093 mmoles) y 1,4-dioxano anhidro (2.0 mL, 26 mmoles) . La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos, seguida por calentamiento en un microondas a 145°C durante 60 minutos. Esta mezcla resultante se purificó mediante Gilson HPLC (XBridge RP185 uM 19 mm x 150 mm Columna, velocidad de flujo 24 mL/min, de 20% de B (MeCN con 0.1% de TFA) a 70% de B en 20 min) , dando los 5.5 mg de la sal TFA del ejemplo 240. ¾ NMR (400MHz, DMS0-d6) d 9.13 (d. , J = 8.5 Hz, 1H) , 9.00 (d, J = 0.75 Hz , 1H) , 8.97 (s, 2H) , 8.54 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 1.0 Hz 1 H) , 7.19 (d, J = 1.0 Hz 1 H) , 5.36 (ra, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.32 (s, 9H) ; LCMS m/z = 437 [M+l] .
Ejemplos 241 y 242 Síntesis de ejemplos 241 y 242. Los compuestos de los ejemplos 241 y 242 se prepararon mediante cromatografía de fluidos súper críticos quiral preparatoria como la descrita en el ejemplo 135.
Ejemplo 241: LCMS m/z = 437 [M+l] . SCFC Quiral Analítica Rt = 5.24 min.
Ejemplo 242: LCMS m/z = 437 [M+l]. SCFC Quiral Analítica Rt = 6.08 min.
Tabla 9 Los siguientes compuestos de la presente invención, mostrados en la tabla 9, abajo, se prepararon como se describió previamente en el ejemplo 240, usando compuesto K.4 o L.4 y la arilamina o heteroarilamina adecuada. 25 Ejemplos 266 y 267 Síntesis de los ejemplos 266 y 267. Los ejemplos 266 y 267 se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 246 mediante cromatografía de fluidos súper críticos quiral preparatoria en una Chiralpak IC (3x15 era) con un eluyente isocrático de 40% de EtOH (0.1% de Et2NH) /C02 a 100 bares, una velocidad de flujo de 85 mL/min, un volumen de inyección de 0.8 mL de una solución de MeOH de 10 mg/mL, y monitoreado por detección UV a 220 nM para producir 36 mg (>99% de ee) del ejemplo 266 como el primer pico eluyente y 34 mg (>98% de ee) del ejemplo 267 como el segundo pico eluyente. La pureza enant iomérica se determinó mediante cromatografía SCF analítica Chiralpak IC (15x0.46 cm) con eluyente isocrático de 40% de EtOH (0.1% de Et2NH) /C02 a 100 bares, una velocidad de flujo de 3 mL/min, y monitoreando por detección UV a 220 nM.
Ejemplo 266: LCMS m/z = 448 [M+l] . SCFC Quiral Analítica Rt = 3.72 min, 99.2% de ee .
Ejemplo 267: LCMS m/z = 448 [M+l] . SCFC Quiral Analítica Rt = 4.17 min, 99.0% de ee .
E emplo 268 Síntesis del compuesto 268.2. A una solución agitada del compuesto 268.1 (1.0 g, 6.41 mmoles) en 4.2 g de H2S0 concentrado se le añadió NaN02 (1.5 g (0.023 moles) en 5 mL de H20) a 0°C durante un periodo de 20 min, seguido por la adición de CuS04 (2.9 g (0.018 moles en 16 mL de H20) y FeS04 (5.2 g (0.035 moles) en 10 mL de H20) a 0°C. KSCN (1.2 g (0.013 moles) en 5 mL de H2) se añadió a la mezcla de reacción a 0°C durante un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que se consumió el material de partida (mediante TLC) , la mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 40 g) , 20 mm de diámetro, gradiente de 350 mm de largo (5-10% de EtOAc/hexano) ] para dar el compuesto 268.2 (100 mg, 7%) como un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) d 8.58-8.56 (m( 1H) , 8.37-8.34 (m, 1H) , 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 8.5 Hz, 1H) ; 13C-NMR (CDC13( 500 MHz) d 164.32, 162.24, 144.88, 127.54, 117.50, 115.01, 107.1; 19F-NMR (CDC13, 500 MHz) d -98.22.
Síntesis del compuesto 268.3. A una solución agitada del compuesto 268.2 (1.0 g, 0.0041 moles) en THF (10 mi) se le añadió TMS-CF3 (2.3 g, 0.0166 moles) y (n-Bu) 4NF (433 mg, 0.00166 moles) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc (2x 10 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 20 g) 20 mm de diámetro, 300 mm de largo y se eluyó con (5% de" EtOAc/hexano) ] para dar el compuesto 268.3 (500 mg, 50%) como líquido amarillo pálido. 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz) d 8.64-8.61 (m, 1H) , 8.55-8.50 (m, 1H) , 7.40 (dd, J = 7.6 Hz , 7.4 Hz, 1H) ; LCMS m/z 243.3 [M+l] .
Síntesis del compuesto 268.4. A una solución agitada del compuesto 268.3 (500 mg, 0.0021 moles) en H2S04 (2.5 mi, 0.010 moles) se le añadió Cr03 (1 g, 0.010 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con agua fría (5 mi) y se extrajo con EtOAc (2x10 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto 268.4 (300 mg, 53%) como un líquido amarillo pálido. 1H-NMR (CDCI3 , 200 MHz) d 8.96-8.91 (m, 1H) , 8.78-8.70 (m, 1H) , 7.66 (dd, J = 8.8 Hz, 8.6 Hz , 1H) ; 19F-NMR (CDCI3, 500 MHz) : d -77.82, -93.68.
Síntesis del compuesto 268.5. A la solución del compuesto 268.4 (500 mg, 0.0017 moles) en ácido acético (5 mi) se le añadió Fe en polvo (484 mg, 0.0087 moles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 70°C durante 16 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se destiló, el material crudo se enfrió rápidamente con agua (20 mi) y se extrajo con CH2C12 (2x20 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar compuesto 268.5 (180 mg, 40%) como líquido amarillo pálido. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 7.29 (bs, 1H) , 7.04 (bs, 1H) , 6.74-6.68 (m, 1H) , 4.01-3.82 (bs, 1H) .
Síntesis del ejemplo 268. El compuesto del ejemplo 268 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240 usando L.4. 1H-NMR (CD30D, 500 MHz) d 8.97 (s, 1H) , 8.58-8.57 (m, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.19-8.15 (m, 1H) , 7.44-7.40 (m, 1H) , 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.33-5.32 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 1.64 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 524 [M+l] .
Ejemplo 269 Síntesis del compuesto 269.2. El compuesto 269.2 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 268 usando el compuesto 269.1. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 7.29 (bs, 1H) , 7.04 (bs, 1H) , 6.74-6.68 (m, 1H) , 4.01-3.82 (bs, 1H) .
Síntesis del ejemplo 269. El compuesto del ejemplo 269 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240 usando compuesto L.4. ^- MR (CD3OD, 500 MHz) d 9.0 (s, 1H) , 8.79 (S, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.37-5.35 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 1.67 (d, J = 7 Hz , 3H) ; LCMS m/z = 540 [M+l] .
Ejemplo 270 270.1 270.2 270.: Síntesis del compuesto 270.2. A una solución del compuesto 270.1 (1 g, 4.6 mmoles, WO2006065703) en MeOH (3 mi) se le añadió trietilamina (1 mi, 2 eq) en un tubo sellado y se agitó a 80 °C durante 2 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc (2x15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre Na2S04.
El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar compuesto 270.2 (700 mg, 71%) como un aceite amarillento. ^-NMR (CDCI3 , 200 MHz) : d 9.12 (s, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 1.41 (s, 9H) . LCMS m/z 212 [M+l] .
Síntesis del compuesto 270.3. A una solución del compuesto 270.2 (500 mg, 0.0023 moles) en 1, 4 -dioxano : agua (6 mi de 1:1) se le añadió ditionato de sodio (1 g, 0.0057 moles) y Na2C03 (645 mg, 0.0053 moles) a 0°C y se agitó a 0°C durante 3 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) , y se extrajo con acetato de etilo (2x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas; 30 g) gradiente 5-15% de EtOAc/hexano] para dar el compuesto 270.3 (80 mg, 18% de rendimiento) como sólido blanco. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 7.91 (s, 1H) , 4.02 (s, 1H) , 3.65 (bs, 2H) , 1.35 (s, 9H) ; LCMS m/z = 182 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 270. A una suspensión de NaH (31 mg, 0.0012 moles) en 1,4-dioxano anhidro (4 mi) se le añadió compuesto 270.3 (112 mg, 0.00062 moles) a 0°C y se agitó durante 20 minutos. Luego se añadió compuesto K.4 (100 mg, 0.000031 moles) y se calentó a 110°C durante 5 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mi) y se extrajo con EtOAc (2x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas; 20 g) : gradiente 5-15% de isopropanol/CH2Cl2] para dar el ejemplo 270 (42 mg, 37%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) d 9.31 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 5.46-5.45 (m, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 1.72 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.37 (s, 9H) ; LCMS m/z = 467 [ +l] .
Ejemplo 271 271 Síntesis del compuesto 271.2. A una solución agitada de bromuro de (metiltrifenilfosfonio (16.2 g, 45.41 mmoles) en THF seco (100 mi) a -10°C, se le añadió lentamente ter-butóxido de potasio (5.1 g, 45.41 mmoles) y la reacción se agitó a 30 minutos a -10°C. Se añadió una solución de 3-nitro-acetofenona 271.1 (5.0 g, 30.3 mmoles) en THF seco (10 mL) a -10°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez que se concluyó, la mezcla de reacción e enfrió rápidamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con EtOAc . La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró. El compuesto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando 100% de hexanos con gradiente a 2% de EtOAc/hexano como eluyente. El compuesto 271.2 (3 g, 60%) se obtuvo como líquido color amarillo. 1H-NMR (CDC13) d 8.3 (s, 1H) , 8.1-8.2 (d, 1H) , 7.75-7.8 (d, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 5.5 (s, 1H) , 5.25 (s, 1H) 2.2 (s, 3H) .
Síntesis del compuesto 271.3. A una solución agitada del compuesto 271.2 (3.0 g, 18.4 mmoles) en 1,2-etandicloruro seco (60 mL) bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C, se le añadieron dietil zinc (46 mL, solución 1M en hexano) y yodometano (7.42 mL, 92 mmoles) . La reacción se agitó a 0°C durante 0.5 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió rápidamente con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante columna de filtración para obtener 1.5 g cmo una mezcla 2:1 del compuesto 271.3 y material de partida. Esta mezcla se recogió en 1:1 de THF : H20 (10 mL) , y se trató con 0s04 (catalítico) y NMO (1.1 g, 9.2 mmoles) . La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . La reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando hexano para obtener 0.9 g del compuesto 271.3 (27%). 1H-NMR (CDC13) d 8.1 (s, 1H) , 8.0-8.1 (d, 1H) , 7.5-7.6 (d, 1H) , 7.4-7.5 (t, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 0.95-1.0 (m, 2H) , 0.9-0.95 (m, 2H) .
Síntesis del compuesto 271.4. A una solución agitada del compuesto 271.3 (1.8 g, 10.1 mmoles) en 1:1 de MeOH:agua (20 mL) se le añadió ditionato de sodio (4.42 g, 25.4 mmoles) y carbonato de sodio (2.69 g, 25.4 mmoles) , y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez que se concluyó la reacción los materiales volátiles fueron removidos al vacío y la capa acuosa se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El compuesto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc 3-4% en hexano como eluyente. Se obtuvo el compuesto 271.4 (700 mg, 46%) como líquido café. ^- MR (CDC13) d 7.1-7.2 (t, 1H) , 6.65-6.8 d, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.5-6.6 (d, 1H) , 3.4-3.8 (bs, 2H, D20 intercambiable), 1.4 (s, 3H) , 0.95-1.0 (m, 2H) , 0.9-0.95 (m 2H) ; LCMS m/z 148 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 271. El compuesto del ejemplo 271 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240. 1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) d 9.92 (s, 1H) , 9.0 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.39 (d, J" = 8 Hz, 1H) , 7.17-7.13 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.34-5.32 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 1.63 (d, J" = 7 Hz, 3H) , 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 0.73-0.71 (m, 2H) ; LCMS m/z = 433.1 [M+l] .
Ejemplo 272 Síntesis del compuesto 272.2. A una solución agitada del compuesto 272.1 (20 g, 0.12 moles) en THF (200 mi) se le añadieron TMS-CF3 (53 mi, 0.18 moles), TBAF (60 mi, 3 vol) a 0°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida. El material crudo se enfrió rápidamente con agua (100 mi) y se extrajo con EtOAc (2x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar compuesto 272.2 (20 g, 70%) como un jarabe rojo que se usó durante la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz ) d 8.31 (d, J = 12 Hz , 2H) , 7.78 (d, J = 12 Hz , 2H) , 3.25 • (bs, 1H) , 1.83 (s, 3H) .
Síntesis del compuesto 272.3. A una solución agitada del compuesto 272.2 (20 mg, 0.085 moles) en CH2C12 (200 mi) , se le añadieron trietilamina (15.9 mi, 0.011 moles) y cloruro de metansulfonilo (10.7 mg, 0.093 moles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (100 mi) y se extrajo con CH2C12 (2x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 300 g) , gradiente (6-17% de EtOAc/hexano) ] para dar compuesto 272.3 (22 mg, 83%) como un sólido rojo. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 8.25 (d, J = 13 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 13 Hz, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) .
Síntesis del compuesto 272.4. Una solución del compuesto 272.3 (5 g, 0.022 moles) en ciclohexano: CH2C12 (65 mi de 3:1) se trató con Al(CH3)3 (9.6 mi, 0.134 moles) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se extinguió con agua helada (50 mi) , y se extrajo con CH2C12 (2x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 50 g) , (hexano) ] para dar compuesto 272.4 (800 mg, 21% con 3.01% de pureza HPLC) como un aceite rojo. Este material se purificó m's mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar compuesto 272.4 (30 mg) . 1H-NMR (CDC13< 500 MHz) d 8.29 (d, J = 12 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 12 Hz , 2H) , 2.05 (s, 6H) .
Síntesis del compuesto 272.5. Una solución del compuesto 272.4 (600 mg, 0.0025 moles) en metanol (6 mi) se trató con 10% de Pd/C (60 mg, 10 moles%) y se agitó bajo presión de balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas . Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla se filtró a través de un lecho de celite, el cual se lavó con EtOAc (20 mi) . El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 20 g) , gradiente (6-18% de EtOAc/hexano) ] para dar el compuesto 272.5 (250 mg, 50% de rendimiento con 56% de pureza HPLC) como el aceite rojo. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 7.19 (d, J = 11 Hz, 2H) , 6.58 (d, J = 11 Hz , 2H) , 5.10 (bs, 2H) , 1.43 (s, 6H) . LCMS m/z 204.1 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 272. El compuesto del ejemplo 272 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) : d 8.98 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 5.42-5.41 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 1.73 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.57 (s, 6H) . LCMS m/z = 489 [M+l] .
Ejemplo 273 Síntesis del ejemplo 273. El compuesto del ejemplo 273 se preparó como se describió en el ejemplo 272 usando 1- (3-nitrofenil) etanona. 1H-N R (CD3OD, 500 MHz) d 8.97 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8 Hz , 1H) , 7.30-7.27 (m, 1H) , 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.30-5.29 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 1.63 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.57 (s, 3H) ; LCMS m/z = 484 [M+l].
Ejemplo 274 Síntesis del ejemplo 274. El compuesto del ejemplo 274 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 272 usando 1- (4 - fluoro-3 -nitrofenil) etanona . 1H-NMR (CD30D) , 400 MHz) d 8.91 (s, 1H) , 8.45-8.42 (m, 2H) , 7.22 a 7.13 (m, 3H) , 5.43-5.41 (m, 1?) , 3.91 (s, 3H) , 2.76-2.74 (d, 3H) , 1.58 (s, 6H) ; LCMS m/z = 507 [M+l] .
Ejemplo 275 Síntesis del compuesto 275.2. A una solución agitada de 2-cloro-l-nitro-4- (trifluorometil) benceno 275.1 (200 mg, 0.00088 mol) en THF (0.4 mi) se le añadió dimetilamina (0.2 mi, 0.0041 moles) en un tubo sellado y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc (2x15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para dar compuesto 275.2 (160 mg, 77%) como jarabe amarillo. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 7.83 (d, J" = 8.8 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 2.94 (s, 6H) , LCMS m/z 216 [M+l-F] .
Síntesis del compuesto 275.3. A una solución del compuesto 275.2 (800 mg, 0.0034 moles) en metanol (1.6 mi) se le añadió 10% de Pd/C (50 mg, 0.0057 moles) a temperatura ambiente y se agitó bajo presión de balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, enjuagando con MeOH. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas; 40 g) gradiente 2-4% de EtOAc/hexano] para dar compuesto 275.3 (650 mg, 93% de rendimiento) como un jarabe color café. LCMS m/z 205 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 275. El compuesto del ejemplo 275 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240. 1H-NMR (DMS0-D6, 500 MHz ) d 9.53 (s, 1H) , 9.02 (d, J" = 8.5 Hz, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 5.37-5.35 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 2.61 (s, 6H) , 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 490.2 [M+l] .
Ejemplo 276 Síntesis del compuesto 276.2. A una solución agitada del compuesto 276.1 (500 mg, 0.002049 moles), en óleo (2.5 g, 0.014 moles) se le añadió HN03 humeante (5 mi) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 24 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (10 mi) y el o extraído se extrajo con CH2C12 (2x10 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 40 g) , 30 mm de diámetro, gradiente de 500 mm de largo (5-15% de EtOAc/hexano) ] para dar compuesto 276.2 (2 g, 24%) como líquido incoloro. 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) d 8.53 (bs, 1H) , 8.19-8.14 (m, 1H) , 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H) .
Síntesis del compuesto 276.3. A la solución del compuesto 276.2 (1 g, 0.001730 moles) en ácido acético (40 mi), se le añadió hierro en polvo (1.2 g, 0.001730 moles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 70 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se destiló, el material de reacción crudo se enfrió rápidamente con agua (20 mi) y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar compuesto 276.3 (0.8 g, 89%) como un líquido amarillo pálido. 1H-NMR (DMS0-D6, 200 MHz) : d 7.66 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.46 (bs, 1H) , 7.17-7.12 (m, 1H) .
Síntesis del ejemplo 276. El compuesto del ejemplo 276 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240 usando compuesto L.4. ^-N R (CD30D, 500 MHz) d 9.21 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.37-5.36 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 1.67 (d, J = 7 Hz , 3H) ; LCMS m/z = 540 [M+l] .
Ejemplo 277 Síntesis del ejemplo 277. El compuesto del ejemplo 277 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 271 usando 1- (4 -nitrofenil ) etanona. 1H-NMR (CD30D, 500 Hz) d 8.97 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 5.44-5.43 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 1.71 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 0.81 (s, 1H) , 0.70 (s, 1H) ; LCMS m/z = 433 [M+l].
Ejemplo 278 Síntesis del ejemplo 278. El compuesto del ejemplo 278 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 272 usando 1- (3-nitrofenil) etanona . ^-NMR (CD3OD, 500 MHz) d 8.96 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.30-7.27 (m, 1H) , 7.16-7.14 (m, 2H) , 5.45-5.44 (m, 1H) , 4.0 (s, 3H) , 1.72 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.56 (s, 6H) ; LCMS m/z = 489 [M+l] .
Ejemplo 279 Síntesis del compuesto 279.2. A una mezcla helada de 4-fcer-butil-anilina 279.1 (1 g, 0.006 moles) en HC1 1N (15 mi) se le añadió nitrito de sodio (912 mg, 0.013 moles en 5 mi de agua) a 0°C y se agitó a 0°C durante 15 minutos. Se añadió NaBF4 (1.4 g, 0.0134 moles en 5 mi de agua) lentamente a la mezcla de reacción anterior a 0°C con agitación hasta que se obtuviera un sólido. El precipitado sólido se recogió por filtración y el residuo sólido se secó bien. El sólido se calentó hasta 140°C (descomposición sólida) . La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (2x 20 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna tgel de sílice (60-120 mallas; 20 g) gradiente 2-4% de EtOAc/hexano] para dar compuesto 279.2 (500 mg, 50%) como aceite color amarillo. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 7.37-7.32 (m, 2H) , 7.01-6.92 (m, 2H) , 1.30 (s, 9H) .
Síntesis del compuesto 279.3. A una mezcla helada del compuesto 279.2 (500 mg) en H2S04 (1 mi, 2 volúmenes) se le añadió HN03 (2.5 mi, 5 volúmenes) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc (2x 10 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas; 10 g) gradiente 5-10% de EtOAc/hexano] para dar compuesto 279.3(100 mg, 15%) . 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 8.07-8.02 (m, 1H) , 7.68-7.600 (m, 1H) , 7.26-7.16 (m, 1H) , 1.33 (s, 9H) .
Síntesis del compuesto 279.4. A una solución del compuesto 279.3 (300 mg, 0.0015 moles) en AcOH (1.5 mi) se le añadió hierro en polvo (425 mg, 0.0077 moles) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) ; la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (2x10 mi) . La capa orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 279.4 (150' mg, 60% de rendimiento) como sólido amarillo. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) 6.94-6.65 (m, 3H) , 3.65 (bs, 2H) , 1.26 (s, 9H) .
Síntesis del ejemplo 279. El compuesto del ejemplo 279 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240. ^-NMR (DMS0-D6 , 500 MHz) d 9.67 (s, 1H) , 8.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 9.5 Hz , 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.10-7.06 (m, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 5.35-5.32 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.25 (s, 9H) ; LCMS /z = 453 [M+l] .
Ejemplo 280 Síntesis del ejemplo 280. El compuesto del ejemplo 280 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 275 usando compuesto 270.1 y metilamina. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) d 8.97 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 5.54-5.52 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.03 (s, 3H) , 1.70 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.38 (s, 9H) ; LCMS m/z = 466 [M+l] .
E emplo 281 Síntesis del compuesto 280.2. A una solución agitada del compuesto 280.1 (650 mg, 0.0029 moles) en MeOH (10 mi) se le añadió dicarbonato de di- fcer-butilo (698 mg, 0.0032 moles) y trietilamina (324 mg, 0.0032 moles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el material crudo obtenido se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, 60-120 mallas (100 g) , gradiente (10%-20% de EtOAc/hexano) ] para dar compuesto 280.2 (320 mg, 34%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 7.38 (d, J = 8.5 Hz , 4H) 6.50 (bs, 1N-H) , 4.60 s, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) .
Síntesis del compuesto 280.3. A una solución del compuesto 280.2 (100 mg, 0.3 mmoles) en THF/EtOH (2 mi de 1:1) se le añadió NaBH4 (23 mg, 0.61 mmoles) y LiCl (26 mg, 0.61 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El material crudo resultante se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto 280.3 (65 mg, 79% de rendimiento) como un sólido blanco. Este compuesto crudo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H- MR (CDC13, 200 MHz) d 7.39 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.49-6.48 (bs, 1N-H) , 3.98-3.95 (m, 4H) , 3.18-3.15 (m, 1H) , 1.79-1.75 (bs, 2 0-H) , 1.46 (s, 9H) ; LCMS m/z = 268 [M+l] .
Síntesis del compuesto 280.4. A una solución agitada del compuesto 280.3 (100 mg, 0.00037 moles) en THF (5 mi) se le añadió n-butil litio (71 mg, 0.00112 moles) y se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió cloruro de tosilo (71 mg, 0.00037 moles) a la mezcla de reacción anterior y se agitó durante 1 hora a 0°C, se añadió n-butil litio (24 mg, 0.00037 moles) a la mezcla de reacción anterior y se agitó a 60 °C durante 5 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. Este material crudo se purificó mediante TLC preparativa para dar el compuesto 280.4 (15 mg, 16.6%) como una goma espesa café. ¾-N R (CDC13, 500 MHz) d 7.26 (dd, J = 8.5 Hz, 4H) , 6.40 (bs, 1N-H) , 4.97-4.95 (m, 2H) , 4.63-4.60 (m, 2H) , 4.15-4.10 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) .
Síntesis del compuesto 280.5. El compuesto 280.5 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la desprotección de carbamato de ter-butilo. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) d 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.10-5.08 (m, 2H) , 4.66-4.65 (m, 2H) , 4.17-4.15 (m, 1H) ; LCMS m/z = 149 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 280. El compuesto del ejemplo 280 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción L y ejemplo 240. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) d 9.0 (s, 1H) , 8.41 (s, 1?),-8.38 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 9 Hz , 2H) , 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.32-5.31 (m, 1H) , 5.10-5.08 (m, 2H) , 4.78-4.75 (m, 2H) , 4.25-4.24 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 1.65 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 430 [M+l], Ejemplo 282 Síntesis del compuesto 282.2. Una mezcla de 2-cloro-4 - ( trifluorometil) -1-nitrobenceno 282.1 (200 mg, 0.00088 moles) , NaOEt (90 mg, 0.00133 moles) y 2-metoxietanol (4 mi) en un tubo sellado se calentó a 90°C durante 3 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (3x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar compuesto 282.2 (165 mg, 70% de rendimiento) como líquido café que se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 7.90 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.38-4.36 (m, 2H) , 3.83-3.82 (m, 2H) , 3.45 (s, 3H) .
Síntesis del compuesto 282.3. A una solución agitada del compuesto 282.2 (160 mg, 0.00063 moles) en AcOH (3.2 mi) se le añadió hierro en polvo (202 mg, 0.0036 moles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc . El filtrado se concentró bajo presión reducida y el material crudo obtenido se diluyó con solución de NaHC03 (100 mi) y se extrajo con EtOAc (3x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar compuesto 282.3 (110 mg, 78.5%) como una masa espesa café que se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 7.10 (d, J = 9 Hz , 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.72 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.21-4.19 (m, 2H) , 3.79-3.78 (m, 2H) , 3.42 (s, 3H) ; LCMS m/z = 236 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 282. El compuesto del ejemplo 282 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240. ^- R (DMSO-D6, 500 MHz) d 9.50 (s, 1H) , 9.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.58 (d, J" = 8.5 Hz, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.20 (s, 1H) , 5.40-5.39 (m, 1H) , 4.29-4.28 (m, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.79-3.78 (m, 2H) , 1.73 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 521 [M+l] .
Ejemplo 283 Síntesis del ejemplo 283. El compuesto del ejemplo 283 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 282 usando etanol . 1H-NMR (CD30D, 500 MHz) d 8.96 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.28 (d, J" = 8.5 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 9 Hz , 1H) , 7.16 (s, 1H) , 5.48-5.47 (m, 1H) , 4.21 (q, J = 7.5 Hz , 2H) , 3.99 (s, 3H) , 1.73 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.48 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 491 [M+l] .
Ejemplo 284 Síntesis del compuesto 284.1. El compuesto 284.1 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción L usando el compuesto F.3. 1H-NMR (CD3OD, 500 Hz) d 9.0 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 5.43-5.41 (m, 1H) , 4.43-4.41 (m, 2H) , 1,.73 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.59-1.57 (m, 3H) ; LCMS m/z = 331 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 284. El compuesto del ejemplo 284 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240 utilizando 2-amino-5-trifluoromet ilpiridina . 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) d 9.10 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.39 (s, 2H) , 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5.39-5.38 (m, 1H) , 4.42 (q, J = 8.5 Hz , 2H) , 1.65 (d, J" = 7 Hz, 3H) , 1.58 (t, J = 8 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 457 [M+l] .
Ejemplo 285 285.3 285 Síntesis del compuesto 285.1. A la solución del compuesto K.3 (600 mg, 3.74 mmoles) en CH2C12 (10 mi) se le añadió TEA (1 mi, 7.4 mmoles), (Boc)20 (968 mi, 4.44 mmoles) a 5°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 60 g) , gradiente (15-20% de EtOAc/hexano) ] para dar el compuesto 285.1 (800 mg, 82%) como un sólido verde claro. ^-NMR (CDCl3, 200 MHz) d 7.36 (s, 1H) , 4.99-4.94 (m, 1H) , 4.81-4.80 (bs, 1H) , 1.60 (d, J = 8 Hz, 3H) , 1.45 (s, 9H) . LCMS m/z = 263 [ +l] .
Síntesis del compuesto 285.2. El compuesto 285.2 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240. LCMS m/z = 378.2 [M+l] .
Síntesis del compuesto 285.3. El compuesto 285.3 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la desprotección de carbamato de ter-butilo. 1H-NMR (CDC13, 200 Hz) d 8.85 (s, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 4.34-4.4.32 (m, 1H) , 1.54-1.40 (m, 12H) ; LCMS m/z = 278 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 285. El compuesto del ejemplo 285 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida. 1H-NMR (DMS0-D6 , 500 MHz) d 10.29 (s, 1H) , 9.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.96 (s, 3H) , 8.56 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 5.35-5.32 (m, 1H) , 4.42 (q, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.63 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.42 (t, J = 6.5 Hz , 3H) , 1.32 (s, 9H) ; LCMS m/z = 451 [M+l] .
Ejemplo 286 Síntesis del ejemplo 286. El compuesto del ejemplo 286 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 285 usando el ácido carboxílico adecuado preparado como se describió en el esquema de reacción D usando ciclobutilamina . 1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) d 10.28 (s, 1H) , 9.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.97 (s, 3H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 5.39-5.35 (m, 1H) , 5.29-5.25 (m, 1H) , 2.58 (bs, 4H) , 1.92-1.87 (m, 2H) , 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.38 (s, 9H) LCMS m/z = 477 [M+l] .
Ejemplo 287 Síntesis del ejemplo 287. El compuesto del ejemplo 287 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 285 usando el ácido carboxílico 199.3. 1H-NMR (D SO-D6, 50 MHz) d 10.29 (s, 1H) , 8.97 (s, 3H) , 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 5.33 5.30 (m, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.3 (S, 9H) ; LCMS m/z = 452 [M+l] .
Ejemplo 288 Síntesis del ejemplo 288. El compuesto del ejemplo 288 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 285 usando el ácido carboxílico adecuado preparado como se describió previamente en la tabla 1. 1H-N R (DMSO-D6, 500 MHz) d 10.26 (s, 1H) , 9.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.98 (s, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 5.38-5.34 (m,lH) , 5.30-5.27 (m, 1H) , 3.76-3.74 (m, 2H) , 3.52-3.47 (m, 2H) , 2.57-2.55 (m, 2H) , 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.38 (s, 9H) , 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 506 [M+l] .
Ejemplo 289 Síntesis del ejemplo 289. El compuesto del ejemplo 289 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 282 usando isopropanol. ^-N R (CD3OD, 500 MHz) d 8.97 (s 1H) , 8.39 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.08 (d, J 8.0 Hz, 2H) , 5.48-5.44 (m, 1H) , 4.75 (q, J = 6.5 Hz, 1H) 4.00 (s, 3H) , 1.76 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.41 (d, J" = 7.0 Hz 6H) ; LCMS m/z ) 505 [M+l] .
E emplo 290 Síntesis del ejemplo 290. El compuesto del ejemplo 290 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 272 usando 2-fluoro-5-nitro-acetofenona . 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) d 8.95 (s, 1H) , 8.38 (d, J") 9.5 Hz, 2H) , 7.65-7.63 (m, 1H) , 7.52-7.49 (m, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.04-7.00 (m, 1H) , 5.44-5.42 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 1.71 (d, J = 8 Hz, 3H) , 1.63 (s, 6H) ; LCMS m/z = 507 [M+l] .
Ejemplo 291 Síntesis del compuesto 291.1. El compuesto 291.1 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 285 usando 4-amino-1-trifluorometilpiridina. LCMS m/z = 289 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 291. El compuesto del ejemplo 291 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida usando el compuesto F.3. ^- MR (DMSO-Dg, 500 MHz) d 10.74 (s, IH) , 9.11 (d, J = 8.5 Hz, IH) , 8.98 (s, IH), 8.77 (s, IH) , 8.57 (s, IH) , 8.42 (d, J = 10.5 Hz, IH) , 8.37 (s, IH), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, IH) , 7.26 (s, IH) , 5.40-5.37 (m, IH), 4.42 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.65 (d, J= 7.0 Hz, 3H) , 1.44 (t, J= 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 462 [M+l] .
Tabla 10 Los siguientes compuestos de la presente invención, mostrados en la tabla 10, abajo, se prepararon como se describió previamente en la tabla 4 procedimiento general para la formación de enlaces de amida, usando compuesto 291.1 y el ácido carboxílico adecuado.
Ejemplo 295 295.5 Síntesis del compuesto 295.1. El compuesto 295.1 se preparó como se describió previamente para el compuesto 270.1usando POBr3.
Síntesis del compuesto 295.2. El compuesto 295.2 se preparó como se describió previamente para el compuesto 275.3 usando Fe/AcOH.
Síntesis del compuesto 295.3. Una solución de 75 mg (0.33 mmoles) del compuesto 295.2 en 5 mL de MeOH se trató con 230 pL (1.76 mmoles) de dimetil acetal de N,N-dimetilformamida, y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (2x) . Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar compuesto 295.3 como un jarabe rojo que se usó directamente sin purificación adicional.
Síntesis del compuesto 295.4. Una solución de 75 mg (0.26 mmoles) del compuesto 295.3 en 1 mL de DMF anhidra se trató con 11 mg (0.05 mmoles) de Pd(0Ac)2, 48 mg (0.16 mmoles) de tri-o-tolilfosfina, y 81 mg (0.66 mmoles) de Et2Zn. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 10 minutos y luego el exceso de reactivos se enfrió rápidamente mediante la adición por goteo en H20. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) , y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04( se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización (Si02, 50% de EtOAc/hexanos) proporcionó 50 mg (80%) del compuesto 295.4.
Síntesis del compuesto 295.5. Una solución de 50 mg (0.21 mmoles) del compuesto 295.4 en 1.5 mL de EtOH y 0.5 mL de HCl 6 N se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se hizo básica por la adición de NHC03 acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2x) , y los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización (Si02, 20% de EtOAc/hexanos) proporcionó 30 mg (78%) del compuesto 295.5.
Síntesis del ejemplo 295. El compuesto del ejemplo 295 se preparó a partir del compuesto 295.5 como se describió previamente en el ejemplo 272. 1H-NMR (CD3OD, 500 Hz) d 8.98 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 5.43-5.40 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 2.79 (qf 2H) , 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.53 (s, 9H) , 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 465 [M+l] .
Ejemplo 296 Síntesis del compuesto 296.2. El compuesto 296.2 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F usando 6-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazina. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 9.22 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 4.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.87-1.78 (m, 2H) , 1.76-1.63 (m, 2H) , 0.98 (t, J = 7.0 Hz , 3H) ; LCMS m/z 220 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 296. El compuesto del ejemplo 296 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F y la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida. 1H-NMR (DMS0-D6 , 500 MHz) d 10.46 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 9.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.77 (d, J" = 9 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 9Hz, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 5.42-5.36 (m, 1H) , 1.63 (d, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.85 (d, J = 7 Hz, 6H) ; LCMS m/z = 433 [M+l] .
Ejemplo 297 Síntesis del compuesto A una solución del compuesto 296.1 (300 mg, 1.369 mmoles) en cloroformo (10 mi) se le añadió NBS (365 mg, 2.054 mmoles) en porciones, cantidad catalítica de AIBN a 0°C bajo atmósfera inerte. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 12 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la masa de reacción se destiló, se diluyó con EtOAc, y se lavó con solución saturada de NaHC03 (3x10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (60-120 mallas, 35 g) , gradiente (1-2% de MeOH/CH2Cl2) ] para dar el compuesto 297.1 (300 mg, 73.5%) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 300 [M+2] .
Síntesis del ejemplo 297. El compuesto del ejemplo 297 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F y la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida. 1H-NMR (DMS0-D6, 500 MHz) d 10.44 (s, 1H) , 9.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 9.0 8 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.58 (d, j=8.0 Hz, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 5.42-5.38 (m, 1H) , 1.64 (d, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 1.44-1.41 (m, 1H) ; LCMS m/z = 513 [M+2] .
E emplo 298 Síntesis del ejemplo 298. El compuesto del ejemplo 298se preparó como se describió previamente en el ejemplo 297 usando compuesto R-A-6. 1H-NMR (DMS0-D6, 500 MHz) d 10.46 (s, 1H) , 9.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 5.43-5.40 (m, 1H) , 1.69 (d, J" = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z= 513 [M+2] .
Ejemplo 299 Síntesis del ejemplo 299. El compuesto del ejemplo 299 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 297 usando N-clorosuccinimida . ^-H- MR (DMS0-D6, 500 MHz) d 10.45 (s, 1H) , 9.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 5.38-5.35 (m, 1H) , 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; LC S m/z = 467 [M+l] .
Ejemplo 300 Síntesis del compuesto 300.1. El compuesto 300.1 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 297 usando N-yodosuccinimida . K NMR (200 MHz , CLOROFORMO-d) d 9.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 8.11 (, 1H) , 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Síntesis del compuesto 300.2. Una solución de 50 mg (0.14 mmoles) del compuesto 300.1 en 1.5 mL de DMF anhidro se trató con 3 mg (0.02 mmoles) de Cul y 55 mg (0.28 mmoles) y se calentó a 80°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 15 mL de agua y se extrajo con éter dietílico (3x30 mL) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua fría (3x50 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparatoria (Si02, 100% de EtOAc) para dar 40 mg (48%) del compuesto 300.2.
Síntesis del compuesto 300.3. El compuesto 300.3 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F.
Síntesis del ejemplo 300. El compuesto del ejemplo 300 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida. 1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) d 10.47 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 9.32 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, =8.0 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 5.41-5.38 (m, 1H) , 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 501 [M+l] .
Ejemplo 301 Síntesis del compuesto 301.1. A una solución agitada de 5-aminopirazin-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0.985 mmoles) en etanol/CH2Cl2 (10 mi) se le añadieron formaldehido (0.35 mi, 4.926 mmoles) y triflato de escandinio (48 mg, 0.0985 mmoles) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se añadió 2 -isociano-2 , 4 , 4 -trimet ilpentano (0.17 mi, 0.985 mmoles) a la mezcla de reacción anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo resultante se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para dar compuesto 301.1 (200 mg, crudo). Este material crudo se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LC S m/z = 319 [M+l] .
Síntesis del compuesto 301.2. El compuesto 301.2 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F. LCMS m/z= 291 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 301. El compuesto del ejemplo 301 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida. 1H-NMR (DMS0-D6, 500 MHz) d 10.46 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H) , 7.78 (d, J?8.5 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 5.62 (s, 1H) , 5.39-5.36 (m, 1H) , 1.71 (s, 2H) , 1.63 (d, J = 7.0 Hz , 3H) , 1.35-1.33 (m, 6H) , 0.96 (s, 9H) ; LCMS m/z = 560 [M+l] .
Ejemplo 302 Síntesis del ejemplo 302. A una solución agitada del compuesto del ejemplo 301 (100 mg, 0.02 mmoles) en CH2Cl2 seco (5 mi) se le añadió TFA (2 mi) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con solución de NaHC03 (100 mi) y se extrajo con CH2C12 (3x30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida y el material crudo resultante se purificó mediante TLC preparativa para dar el ejemplo 302 (36 mg, 45%) como un sólido amarillo. 1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) d 10.24 (s, 1H) , 8.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.68 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.10-5.95 (bs, 2H) , 5.40-5.25 (m, 1H) , 1.65 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 448 [M+l] .
Ejemplos 303 y 304 Síntesis del ejemplo 303 y ejemplo 304. Los compuestos de los ejemplos 303 y 304 se prepararon como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la aminación reductiva usando acetaldehído .
Ejemplo 303: 1H-NMR (DMS0-D6, 500 MHz) d 10.04 (s, 1H) , 9.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 5.39-5.36 (m, 1H) , 3.15-3.10 (m, 2H) , 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.00-0.097 (m, 3H) ; LCMS m/z = 476.2 [M+l] .
Ejemplo 304: 1H-NMR (DMS0-D6, 500 MHz) d 10.45 (s, 1H) , 9.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 7.78 (d, J" = 8.5 Hz, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 5.39-5.36 (m, 1H) , 3.15-3.10 (m, 4H) , 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.00-0.097 (m, 6H) ; LCMS m/z = 504 [M+l] .
Ejemplo 305 Síntesis del ejemplo 305. El compuesto del ejemplo 305 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 301 usando acetaldehído . 1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz ) d 10.45 (s, 1H) , 8.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 5.73 (s, 2H) , 5.37-5.34 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.64 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 462 [M+l] .
E emplo 306 Síntesis del ejemplo 306. El compuesto del ejemplo 306 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 301 usando propionaldehído . 1H-NMR (DMS0-D6, 500 MHz) d 10.46 (s, 1H) , 9.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 5.39- 5.36 (m, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 2.29 (m, 2H) , 1.71 (s, 2H) , 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.35-1.33 (m, 6H) , 1.10-0.96 (m, 12 H ) ; LCMS m/z = 588 [M+l] .
Ejemplo 307 Síntesis del ejemplo 307. El compuesto del ejemplo 307 se preparó a partir del ejemplo 306 como se describió previamente en el ejemplo 302. ""? - NMR (DMSO-Dg, 500 MHz) d 10.44 (s, 1H) , 8.84 (d, J" = 8.5 Hz, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 5.72 (s, 2H) , 5.36-5.33 (m, 1H) , 2.72 (q, J" = 7.5 Hz, 2H) , 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 476 [M+l] .
Ejemplo 308 Síntesis del compuesto 308.1. El compuesto 308.1 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 301 usando acetaldehído .
Síntesis del compuesto 308.2. El compuesto 308.2 se preparó a partir del compuesto 308.1 como se describió previamente en el ejemplo 302. 1H-NMR (DMS0-D6/ 200 MHz) d 8.94 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 5.8 (bs , 2H) , 4.4 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Síntesis del compuesto 308.3. A una solución agitada del compuesto 308.2 (150 mg, 0.681 mmoles) en AcOH (0.4 mi, 0.024 mmoles) se le añadieron HCl concentrado (0.16 mi, 0.0545 mmoles) , NaCl (187 mg, 3.238 mmoles) seguido por la adición de NaN02 (94 mg, 1.363 mmoles en agua) a 0°C y se agitó a 0°C durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se i diluyó con solución saturada de urea (81 mg, 1.363 mmoles) a 0°C y se agitó durante 20 minutos adicionales. La mezcla resultante se neutralizó con NaHC03 sólido y se extrajo con EtOAc (2x10 mi) . El extracto orgánico combinado se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un material crudo. El material crudo resultante se lavó con pentano (2x 10 mi) para dar compuesto 308.3 (120 mg, 74%) como sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) d 9.05 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 4.4 (q, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 1.36 (t, J = 7.8 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 240 [M+l] .
Síntesis del compuesto 308.4. El compuesto 308.4 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 301. ¦"¦H-NMR (DMSO-d6( 500 MHz) d 13.40 (bs, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 2.41 (s, 3H) .
Síntesis del ejemplo 308. El compuesto del ejemplo 308 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida. ^-NMR (DMS0-D6, 500 MHz) d 10.44 (s, 1H) , 9.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 9.0 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 5.29-5.25 (m, 1H) , 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 481 [M+l].
Ejemplo 309 Síntesis del ejemplo 309. El compuesto del ejemplo 309 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F y tabla 1 usando 6 -bromoimidazo [1 , 2 -a] pirimidina . ^- MR (DMSO-D6, 500 MHz) d 10.45 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 9.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 5.29-5.25 (m, 1H) , 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 433 [M+l] .
Ejemplo 310 Síntesis del ejemplo 310. El compuesto del ejemplo 310 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F y tabla 1 usando 3 -bromoimidazo [1 , 2 -a] pirimidina . 1H-N R (CD3OD, 500 MHz) d 9.83 (d, J = 7 Hz , 1H) , 8.72 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.27-7.25 (m, 1H) , 5.49-5.48 (m, 1H) , 1.71 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 433 [M+l] .
Ejemplo 311 Síntesis del ejemplo 311. El compuesto del ejemplo 311 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F y tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida usando 3 -bromoimidazo [ 1 , 2 -a]pirazina. 1H-NMR (CD30D, 500 MHz) d 9.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 5.51-5.49 (m, 1H) , 1.71 (d, J = 1 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 433 [M+l] .
Ejemplo 312 Síntesis del ejemplo 312. El compuesto del ejemplo 312 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida usando compuesto R-C.5. LCMS m/z = 496 [M+l] .
Ejemplo 313 Síntesis del ejemplo 313. El compuesto del ejemplo 313 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F y tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida usando 3-bromo-5 , 6 - dihidroimidazo [ 1 , 2 - a] piraz in- 7 ( 8H) - carboxi lato de ter-butilo y compuesto A.6. 1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) d 10.46 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 5.27-5.24 (m, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 4.27-4.25 (m, 2H) , 3.74-3.73 (m, 2H) , 1.55 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.43 (s, 9H) ; LCMS m/z = 537.2 [M+l] .
Ejemplo 314 Síntesis del ejemplo 314. El compuesto del ejemplo 314 se preparó a partir del ejemplo 313 como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la desprotección de carbamato de ter-butilo. H-NMR (CD30D, 500 MHz) d 7.71 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.57 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 5.37-5.36 (m, 1H) , 4.65-4.62 (m, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 3.73-3.71 (m, 2H) , 1.64 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z 437.2 [M+l] .
E j emplo 315 Síntesis del ejemplo 315. El compuesto del ejemplo 315 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 190 usando el compuesto R-C.5. LCMS 500 [M+l] Ejemplo 316 Síntesis del ejemplo 316. El compuesto del ejemplo 316 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F y la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida usando 1- (3-bromo-5, 6-dihidroimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8H) -il) etanona y compuesto R-C.5. LCMS m/z = 542 [M+l] .
Ejemplo 317 Síntesis del ejemplo 317. El compuesto del ejemplo 317 se preparó a partir del ejemplo 315 como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la aminación reductiva usando formaldehido. LCMS m/z = 514 [M+l] .
Ejemplo 318 Síntesis del ejemplo 318. El compuesto del ejemplo 318 se preparó a partir del ejemplo 315 como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general de aminación reductiva usando acetaldehido . 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) d 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.14 (s, 1H) , 5.35-5.34 (m, 1H) , 4.37-4.34 (m, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 2.95-2.92 (m, 2H) , 2.68-2.64 (m, 2H) , 1.63 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; LCMS m/z= 465 [M+l] .
Ejemplo 319 319.1 319.2 319 Síntesis del compuesto 319.1. Ester etílico de ácido pirazolo [1, 5-a] piridin-3-carboxílico (1.00 g, 0.00526 moles) se disolvió en ácido acético (50 mL, 0.9 moles) y se trató con bromo (0.8 mL, 0.02 moles) . La reacción se calentó a 80°C durante 6 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. 3 Equivalentes más de bromo fueron añadidos y la reacción se calentó a 80°C durante 7 horas. El solvente se retiró al vacío para dar un aceite anaranjado que se purificó mediante cromatografía en columna con EtOAc con eluyente. La purificación adicional mediante HPLC de fase inversa dio el compuesto 319.1 en 25% de rendimiento. ^-NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.24 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.95-7.97 (m, 1H) , 7.92-7.94 (m, 1H) , 4.20-4.29 (m, 2H) , 1.24-1.30 (m, 3H) ; LCMS m/z = 2689 y 271 [M+l] .
Síntesis del compuesto 319.2. El compuesto 319.1 (70 mg, 0.0003 moles) se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL, 0.02 moles) y 1.0 M de hidróxido de sodio en agua (3 mL, 0.003 moles) fueron añadidos a temperatura ambiente. Se añadió etanol (1 mL, 0.02 moles) por goteo hasta que se obtuviera una solución monofásica. La reacción se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. Los orgánicos se removieron al vacío y se añadió HCl acuoso concentrado para acidificar la solución. El compuesto 319.2 se precipitó del medio ácido, se recogió por filtración en una frita de medio, y se usó sin purificación adicional. Hí-NMR (400 MHz, CD30D) d 8.93 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 9.47 Hz , 1H) , 7.63 (d, J = 9.47 Hz, 1H) .
Síntesis del ejemplo 319. El compuesto del ejemplo 319 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general de formación de enlaces de amida usando compuesto C.5. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.73 (s, 1H) , 9.21-9.27 (m, 1H) , 9.04 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 9.40 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 9.40 Hz, 1H) , 5.38-5.53 (m, 1H) , 1.65 (d, J = 7.07 Hz, 3H) ; LCMS m/.z = 573 y 575 [M+l] .
Ejemplo 320 Síntesis del compuesto 320.1. El compuesto 319.1 (50 mg, 0.0002 moles), 3- (4,4-dimetil-l, 3, 2-dioxaboretan-2-il) -piridina (30.0 mg, 0.00018 moles), 1, 2-dimetoxietano (1.0 mL, 0.0096 moles), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (0.2 mL, 0.002 moles) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (8.0 mg, 0.0069 mmoles) se añadieron a un frasco para microondas y se enjuagaron con gas nitrógeno. El frasco se tapó y la reacción se calentó bajo irradiación de microondas en 300 watts a 120°C durante 20 minutos. El solvente se retiró al vacío y el producto de reacción crudo se filtró a través de un tapón de celite enjuagando con 50% de metanol/50% de cloruro de metileno. La purificación mediante HPLC de fase inversa dio el compuesto 320.1 en 69% de rendimiento. ^-N R (400 MHz, C¾0D) d 9.09 (s, 1H) , 8.93-8.97 (m, 1H), 8.63 (m, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.28 (s, 1?) , 8.24 (d, J = 1.64, Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.64 Hz, 1H) , 7.54-7.70 (m, 1H) , 4.42 (q, J = 7.12 Hz, 2H) , 1.45 (t, J = 7.12 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 268 [M+l] .
Síntesis del compuesto 320.2. El compuesto 320.1 (100 mg, 0.0004 moles) se añadió a tetrahidrofurano (2 mL, 0.02 moles). Se añadió 1.0 M de hidróxido de sodio en agua (4 mL, 0.004 moles) seguido por etanol (4 mL, 0.07 moles) y la reacción se agitó durante 8 horas. Los solventes orgánicos se retiraron al vacío y se añadió cloruro de ácido concentrado (0.1 mL, 0.004 moles). La solución resultante se filtró para dar compuesto 320.2 en 57% de rendimiento. "? NMR (400 MHz, MeOD) d 8.97 (s, 1H) , 8.93-8.96 (m, 1H) , 8.60 (m, 1H) , 8.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 1.70 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J= 1.70, 9.22 Hz, 1H) , 7.59 (d, j=7.96 Hz, 1H) ; LCMS m/z = 240 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 320 . El compuesto del ejemplo 320 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida usando compuesto C.5 . ¾ NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 11.72-11.76 (m, 1H) , 11.74 (s, 1H) , 9.31-9.32 (m, 1H) , 9.01-9.06 (m, 2H) , 8.75-8.78 (m, 3H) , 8.63 (dd, J= 1.38, 4.89 Hz, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.28-8.31 (m, 1H) , 8.22-8.27 (m, 1H) , 7.94 (dd, J" = 1.63, 9.29 Hz, 1H) , 5.43-5.53 (m, 1H) , 1.67 (d, J = 7.15 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 572 [M+l] .
Tabla 11 Los siguientes compuestos de la presente invención, mostrados en la tabla 11, abajo, se prepararon como se describió previamente en el ej emplo 320 usando el ácido borónco correspondiente. 332 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 320 usando (R) -3- (1-aminoetil) -N- (3- (trifluorometoxi) -fenil) -isoxazol-5-carboxamida, que se preparó como se describió en el esquema de reacción H utilizando 3-trifluorometoxi-anilina. 1H NMR (300 MHz , D SO-d6) d 11.33 (s, 1H) , 8.83-9.05 (m, 5H) , 8.42 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 8.29 Hz, 1H) , 7.88 (s, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 1.82 (d, J = 7.06 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 537 [M+l] .
Ejemplo 333 Síntesis del compuesto 331.1. 3-Hidroxi-2-pirimidin-4-il-propenal (0.350 g, 0.00233 moles) y ácido 3-amino-4 -pirazolcarboxílico (0.30 g, 0.0024 moles) fueron disueltos en etanol (20 mL, 0.3 moles) /ácido acético (1 mL, 0.02 moles) y se calentaron a 80°C. La reacción se calentó durante 8 horas, después se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El material se filtró y se lavó con etanol para dar compuesto 331.1 en 59% de rendimiento. ? NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.52 (s, 1H) , 9.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 9.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.91 (d, =5.37 Hz, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 5.37 Hz, 1H) .
Síntesis del ejemplo 331. El compuesto del ejemplo 331 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 320 usando (J?) -3- (1-aminoetil) -N- (3- (trifluorometil) -4-metil-fenil) -isoxazol-5-carboxamida, que se preparó como se describió en el esquema de reacción H utilizando 3-trifluorometil-4-metil-anilina. XH MR (300 MHz , CLOROFORMO-d) d 9.65-9.78 (m, 1H) , 9.40-9.49 (m, 2H) , 9.02 (d, J = 5.37 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.38-8.48 (m, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.77-7.92 (m, 2H) , 5.67-5.75 (m, 1H) , 2.57 (s, 3H) , 1.87 (d, J = 7.06 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 537 [M+l] .
Ejemplo 334 Síntesis del ejemplo 334. A un frasco de reacción sellado y seco con llama se le añadieron Cs2C03 (64 mg, 0.20 mmoles) , Cul (1.8 mg, 0.0094 mmoles) , éster etílico de ácido 2-oxo-ciclohexancarboxílico (0.003 mL, 0.019 mmoles) y DMSO (0.50 mL) . Después de enjuagar con N2 durante 3 minutos, la mezcla se agitó durante 30 minutos a 25 °C. Luego se añadió una solución de 4-metilimidazol (9.2 mg, 0.11 mmoles) y ejemplo 91 (50 mg, 0.094 mmoles) en DMSO (1.5 mL) y la mezcla se calentó a 60°C durante 19 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (velocidad de flujo 20, de 10% de B (MeCN con 0.1% de ácido fórmico) a 95% de B en 10 minutos), dando ejemplo 334 como un sólido gris (14 mg, rendimiento 28%) . K NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 11.76 (s, 1H) , 9.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.76 (m, 2H) , 8.55 (s, 1H) , 8.22 (m, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 5.52 (m, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ; LC S m/z = 536 [M+l] .
Ejemplo 335 335.1 335 Síntesis del compuesto 335.1. A una mezcla de ácido imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxílico (81 mg, 0.5 mmoles) en 5 mL de EtOH se le añadió Pt02 (20 mg, 0.09 mmoles, 0.18 equiv) y HC1 concentrado (0.45 mL) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 4 horas, se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar 67 mg (80%) del compuesto 335.1, el cual se usó sin purificación adicional.
Síntesis del ejemplo 335. El compuesto del ejemplo 335 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida usando el compuesto K-C.5. LCMS m/z= 499 [M+l] .
Ejemplo 336 336.1 336.2 336 Síntesis del compuesto 336.1. El compuesto 336.1 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F, usando 3-bromo-6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [1, 2- a] imidazol .
Síntesis del compuesto 336.2. La hidrólisis del compuesto 336.1 se llevó a cabo como se describió previamente en el esquema de reacción F para dar compuesto 336.2, el cual se usó sin purificación adicional.
Síntesis del ejemplo 336. El compuesto del ejemplo 336 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida usando compuesto R-C.5. LCMS m/z = 485 [M+l] .
Ejemplo 337 Síntesis del compuesto 337.3. El compuesto 337.3 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción F. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz ) d 8.43 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 4.51-4.47 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.83-1.77 (m, 2H) , 1.51-1.49 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 1.02-0.98 (m, 3H) ; LCMS m/z 334 [M+l] .
Síntesis del compuesto 337.4. El compuesto 337.4 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción E. LC S m/z 194 [M+l] .
Síntesis del compuesto 337.5. A una solución agitada del compuesto 337.4 (50 mg, 0.22 mmoles) , en DMF (3 mi) se le añadió Cs2C03 (91 mg, 0.28 mmoles) y Mel (17 mg, 0.28 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez que se consumió el material de partida (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3x20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar compuesto 337.5 (50 mg, crudo) como un sólido café claro que se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LCMS m/z 222 [M+l] .
Síntesis del compuesto 337.6. El compuesto 337.6 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción E. ^- R (CD30D, 200 MHz) d 8.19 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) ; LCMS m/z 208 [M+l].
Síntesis del ejemplo 337. El compuesto del ejemplo 337 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida. ¦"¦H-NMR (CDC13, 500 MHz) d 8.25 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 5.55-5.54 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 2.58 3H) , 1.77 (d, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 477 [M+l] Ejemplo 338 Síntesis del ejemplo 338. El compuesto del ejemplo 338 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción B y tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida utilizando 1- (2-cloropirimidin-5-il)etanona. XK NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1H) , 9.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H) , 8.66 (s, 2H) , 8.49 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.21 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 1.62 (d, J" = 7.0 Hz , 3H) ; LCMS m/z = 442 [M+l] .
Ejemplo 339 Síntesis del ejemplo 339. El compuesto del ejemplo 339 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción B y tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida utilizando 1- (2-cloropiridin-5-il)etanona. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 9.58 (s, 1H) , 9.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 7.90-7.75 (m, 3H) , 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.93 (d, J" = 8.5 Hz, 1H) , 5.20 (m, 1H) , 1.57 (d, J" = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 441 [M+l] .
Ejemplo 340 Síntesis del compuesto 340.2. Un frasco de reacción se cargó con 200 mg (1.28 mmoles) de 1- (2-amino-4-metiltiazol-5-il) etanona, 0.28 mL (1.92 mmoles) de l-bromo-4-trifluorometil -benceno, 330 mg (0.36 mmoles) de Pd2(dba)3, 510 mg (0.88 mmoles) de Xantphos, 1.0 g (3.1 mmoles) de carbonato de cesio, y 4 mL de 1,4-dioxano anhidro. La mezcla se desgasificó con N2 durante 15 minutos, seguida por calentamiento a 145°C en microondas durante 60 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una frita de medio y el sólido se lavó con CH2C12. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (Si02, 0% de EtOAc/hexanos gradiente a 10% de EtOAc/hexanos) para dar 300 mg del compuesto 340.2 (60% de rendimiento) . 1H NMR (400 MH z, CDCl3) d 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) ; LCMS m/z = 301 [M+l] .
Síntesis del compuesto 340.3. Un frasco de reacción se cargó con 98 mg (1.41 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina, 200 mg (0.66 mmoles) del compuesto 340.2 y 4.3 mL de metanol y 0.22 mL (2.6 mmoles) de piridina. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas seguida por la remoción de todos los materiales volátiles al vacío. El residuo se trituró con agua durante 16 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar 160 mg del compuesto 340.3 como un sólido amarillo claro (76%) . ?? NMR (400 MHz, CDCl3-d) d = 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.45-7.40 (m, J = 8.5 Hz, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) ; LCMS m/z = 316 [M+l] .
Síntesis del compuesto 340.4. Una solución de 80 mg (0.25 mmoles) del compuesto 340.3 en 20 mL de etanol se trató con 200 mg de suspensión de Níquel de Raney en agua. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 a 30 PSI durante 48 horas. El catalizador sólido se retiró por filtración sobre celite, y el filtrado se concentró al vacío para dar 57 mg del compuesto 340.4 como una goma café. LCMS m/z= 302 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 340. El compuesto del ejemplo 340 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida.
XH NMR (CD3OD, 400 MHz) d = 8.96 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.69 (d, J" = 8.5 Hz , 2H) , 7.54 (d, 2H) , 5.70-5.36 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.65 (d, 4H) LCMS m/z= 461 [M+l] .
Ejemplo 341 Síntesis del compuesto 341.2. Una mezcla de 2.0 mL (16.6 inmoles) de 3 - c loro - 2 , 5 - dime t i lpi ra z ina y 5.6 mL (100 mL) de acetaldehído en 1.5 mL (28.2 mmoles) de H2S04 concentrado y 8 mL de agua se enfrió en un baño de hielo, y después se trató concurrentemente con 9.5 mL (69.4 mmoles) de hidroperóxido de fcer-butilo y una solución de 27.8 g (100 mmoles) de sulfato de hierro (II) en 66 mL . La mezcla se agitó durante 24 horas, y luego se trató con 7.5 g (59.4 mmoles) de sulfito de sodio. La mezcla se lavó con 4x40 mL de CH2C12. Los materiales orgánicos combinados se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (Si02, 100% de CH2C12) . Las fracciones que contenían producto se concentraron al vacío sin calentamiento adicional para dar 1.17 g del compuesto 341.2 (38%) como un sólido amarillo claro volátil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d = 2.77 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) ; LCMS /z = 185 [M+l] .
Síntesis del compuesto 341.3. El compuesto 341.3 se preparó como se describió previamente en el esquema de reacción B. LCMS m/z = 310 [M+l] .
Síntesis del compuesto 341.4. El compuesto 341.4 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 340. LCMS m/z = 325 [M+l] .
Síntesis del compuesto 341.5. El compuesto 341.5 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 340. LCMS m/z = 311 [M+l] .
Síntesis del ejemplo 341. El compuesto del ejemplo 341 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida. XH NMR (CD30D, 400 MHz) d = 9.07 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.87 (d, J" = 8.5 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.65-5.43 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 2.58 (s, 6H) , 1.59 (d, 3H) ; LCMS m/z = 470 [M+l] .
Ejemplo 342 Síntesis del compuesto 342.2. El compuesto 342.2 se preparó a partir del compuesto 342.1 como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la desprotección de carbamato de t-butilo. 4í NMR (500 MHz, DMSO-dg) d 8.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.74 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) , 4.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.34 (d, J = 7.3 Hz, 4H) , 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .
Síntesis del ejemplo 342. Una solución de 50 mg (0.1 mmoles) del compuesto 342.2 en 5 mL de CH2C12 se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y se trató con 13 mg (0.1 mmoles) de cloruro de etansulfonilo. Después de que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La purificación mediante TLC preparatoria (Si02, 5% de MeOH/CH2Cl2) dio 10 mg (15%) del compuesto del ejemplo 342 como un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (CD30D, 500 MHz) d 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.59-5.57 (m, 1H) , 5.33-5.30 (m, 1H), 4.59 (t, J = ? Hz, 2H) , 4.39-4.37 (m, 2H) , 3.22 (q, 2H) , 1.63 (d, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.41 (t, J = 7 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 575 [M+l] .
Tabla 12 Los siguientes compuestos de la presente invención, mostrados en la tabla 12, abajo, se prepararon como se describió previamente en el ejemplo 342 y el cloruro de sulfonilo, cloruro de ácido o haluro de alquilo adecuado.
Ejemplo 350 Síntesis del compuesto 350.1. El compuesto 350.1 se preparó mediante esterificación de ácido 3-amino-5- t-butil-benzoico con metanol .
Síntesis del compuesto 350.2. El compuesto 350.2 se preparó a partir del compuesto 350.1 como se describió en el ejemplo 355.
Síntesis del compuesto 350.3. El compuesto 350.2 (100 mg, 0.5 mmoles) se trató con 1 mL de P0C13 y se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se hizo básica mediante la adición de NAHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar 30 mg (33%) del compuesto 350.3.
Síntesis del ejemplo 350. El compuesto del ejemplo 350 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240. XH N R (CD3OD, 500 MHz) d 8.97 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.92 (bs, 1H) , 7.77 (bs, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.21 (a, 1H) , 5.49-5.45 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 1.78 (d, J = 7 Hz , 3H) , 1.38 (s, 9H) ; LCMS m/z = 460.2 [M+l] .
E emplo 351 Síntesis del ejemplo 351. El compuesto del ejemplo 351 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240 usando compuesto 350.1. 1H-NMR (DMSO-D6, 500 Hz) d 10.16 (s, 1H) , 9.02 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 5.35-5.33 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 1.63 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.27 (s, 9H) ; LCMS m/z = 493 [M+l] .
Ejemplo 352 Síntesis del ejemplo 352. El compuesto del ejemplo 352 se preparó a partir del compuesto del ejemplo 351 como se describió en el ejemplo 354. ^-NMR (D SO-D6, 500 MHz) d 12.04 (bs, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 9.03 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H), 7.18 (s, 1H) , 5.37-5.35 (m, 1H) ,3.95 (s( 3H) , 1.64 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.28 (s, 9H) ; LCMS m/z = 480 [M+l] .
Ejemplo 353 Síntesis del ejemplo 353. El compuesto del ejemplo 353 se preparó a partir del compuesto del ejemplo 351 como se describió en el ejemplo 355. ^- MR (DMS0-D6, 500 MHz) d 10.16 (s, 1H) , 9.05 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.38 (S, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 5.37-5.34 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 1.64 (d, J" = 7 Hz , 3H) , 1.28 (s, 9H) ; LCMS m/z= 478 [M+l] .
Ejemplo 354 Síntesis del compuesto 354.2. El compuesto 354.2 se preparó como se describió previamente en la tabla 1 procedimiento general para la formación de enlaces de amida usando el compuesto 354.1 que se preparó como se describe en el esquema de reacción E usando L-histidina. *H NMR (500 Hz, DMS0-d6) d 10.45 (s, 1H) , 9.08 (d, J = (.6 Hz, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.76 (d, J" = 8.6 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.8 Hz , 2H) , 7.21 1H) , 5.37 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 5.32 (s, 1H) , 1.64 (d, 7.0 Hz, 3H) .
Síntesis del compuesto 354.3. Una solución de 100 mg (0.23 mmoles) del compuesto 354.2 en 5 mL de DMF se trató con 85 (0.35 mmoles) de bromoacetato de metilo y 32 mg (0.23 mmoles) de K2C03, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (Si02, 10% de MeOH/CH2Cl2) para dar 20 mg (65%) del compuesto 354.3 como un sólido blanco. ¾ NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 8.98 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.8 Hz , 2H) , 7.59 (d, J = 8.6 Hz , 2H) , 7.19 (s, 1H) , 5.32 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .
Síntesis del ejemplo 354. Una solución de 20 mg (0.04 mmoles) del compuesto 354.3 en 4 mL de CH2C12 se trató con dos gotas de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo sólido se lavó con éter dietílico y luego se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (Si02, 10% de MeOH/CH2Cl ) para dar el compuesto del ejemplo 354 como un sólido amarillo-blanco. 1H-NMR (DMS0-D6, 500 MHz) d 13.45 (bs, 1H) , 10.42 (s, 1H) , 9.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 5.24-5.28 (m, 1H) , 5.25 (bs. 2H) , 1.67 (d, J = 1.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 491 [M+l] . .
Ejemplo 355 Síntesis del compuesto 355.1. El compuesto 355.1 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 354 usando bromoacetato de etilo.
Síntesis del ejemplo 355. El compuesto 355.1 (10 mg, 0.02 mmoles) se trató con 3 mL de amoniaco acuoso en un tubo sellado y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego a 80°C durante 2 horas más . La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad al vacío, y el residuo se lavó con CH2C12 y Et20 para dar 15 mg del compuesto del ejemplo 355 como un sólido blanco. 1H - NMR (DMSO-D6, 500 MHz) d 10.41 (s, 1H) , 9.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.77-7.74 (m, 4H) , 7.23 (s, 1H) , 5.38-5.36 (m, 1H) , 4.54 (bs, 2H) , 4.78 (bs, 2H) , 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 356 Síntesis del ejemplo 356. El compuesto del ejemplo 356 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 355 usando metilamina. 1H - MR (DMSO-D6, 500 MHz) d 10.46 (s, 1H) , 9.12 (d, J = 7.0 Hz , 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.33 (s, 2H) , 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 5.38-5.36 (m, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 503 [M+l] .
Ejemplo 357 Síntesis de 357.2. Una solución de ácido 3-nitro-5-trif luoromet ilbenzoico 357.1 (2 g, 8.5 mmoles) , clorhidrato de dimet i lamina (1.0 g, 12.7 mmoles) , EDCI (4.0 g, 21.2 mmoles) , HOBT (574 mg, 4.2 mmoles) y DIPEA (1.4 g, 11.0 moles) en D F (20 mi) se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x50 mi) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar 357.2 como un líquido café (1.4 g, 63%) : ^-NMR (CDC13, 200 MHz) d 8.61 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 3.23 (s, 3H) , 3.13 (s, 3H) ; LCMS /z= 263 [M+l] .
Síntesis de 357.3. Una solución de 357.2 (1.3 g, 4.9 mmoles) , ditionita de sodio (3.4 g, 19.8 moles) , carbonato de sodio (1.0 g, 9.9 moles) en MeOH (13 mi) y agua (13 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida y se extrajeron con acetato de etilo (3x100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para obtener 357.3 como un sólido amarillo claro (600 mg , 54.5%) . 1H - MR (CDC13, 200 ??) d 7.0 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 3.23 (s, 3H) , 3.13 (s, 3H) ; LCMS m/z = 233 [M+l] .
Síntesis de 357.4. Una solución de 500 mg (1.91 mmoles) del compuesto 357.3 en 10 mL de THF anhidro se enfrió en un baño de hielo y se trató con 144 mg (3.8 mmoles) de LiAlH4. Una vez que se completó la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el exceso de hidruro se enfrió rápidamente mediante la adición de NH4C1 acuoso. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró y el residuo se purificó mediante TLC preparatoria (Si02, 10% de MeOH/CH2Cl2) para dar compuesto 357.4 como una goma café espesa.
Síntesis del ejemplo 357. El compuesto del ejemplo 357 se preparó como se describió previamente en el ejemplo 240. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) d 8.98 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.23 (d, J" = 8 Hz, 2H) , 5.49-5.47 (m, 1H), 4.01 (s, 3H) , 3.59 (s, 2H) , 2.31 (s, 6H), 1.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS m/z = 504 [M+l] .
Ensayos biológicos (1) Ensayo FRET bioquímico El método utilizado para medir la fosforilación de MEK por B-Raf tipo silvestre (WT) como un método para cuantificar la capacidad de las moléculas para inhibir la actividad enzimática de WT-B-Raf.
En los métodos de ensayo descritos abajo, aplican las siguientes definiciones: "HEPES" se refiere a ácido 4 - ( 2 - hidroxie t i 1 ) -1-piperazinetansulfónico; "MEK" se refiere a cinasa de cinasa relacionada con señal extracelular activada por mi tógenos ; "DTT" se refiere a di t iotre i tol ; "APC" se refiere a aloficocianina; "TR-FRET" se refiere a transferencia de energía por fluorescencia resuelta en tiempo; "PBS" se refiere a solución salina de pH regulado con fosfato; "P SF" se refiere a fenil metil sulfonamida; Y "BSA" se refiere a albúmina de suero bovino.
Tabla 13 Reactivos Nombre Unidades/Canti Fuente Número de Almacena dad catálogo miento Biotina- DB021505 Biogen Idee. En casa -80°C MEK1 (15:1) 767 ug/mL (10.8 µ?) ATP 10 mM, 500 µ? Gibco BRL 8330-019 -20°C B-Raf (WT) 12 ug/480 µ? Upstate 14-530M -0°C 54% Puro (2.1 µ?) DMSO 100% Fisher D128-500 TA Estreptavi- 14.8 µ? SA Prozyme PJ25S 4°C, en dina (2.20 mg/ml) la aloficocia- oscurinina (SA- dad APC) Anticuerpo 265 µg/ml Cell Signaling 9121 -20°C Antifosfo (1.8 µ?) Technologies MEK1/2 (Ser Inc . 217/221) policlonal IgG Eu- 880 ]i<3/ml (5.5 Perkin . Elmer AD083 4°C W1024 Anti µ?) Conejo de Lance Regulador N/D Perkin Elmer CR97-100 4°C de pH de detección LANCE 10X SuperBlock N/D Pierce 37535 4°C en TBS Tabla 14 Reguladores de pH Equipo y Materiales: Analyst AD , LJL BioSystems , ID1615 ; placas ¾ Area Black Polystyrene de 96 pocilios . Costar 3694.
Protocolo de ensayo : 1. Añadir 10 µ? 4.5 x B-Raf WT . 2. Añadir 10 µ1> 4.5x del compuesto de prueba/DMSO . 3. Añadir mezcla de 25 ih de 1.8x ATP/Biotin EK. 4. Incubar a temperatura ambiente durante 90 minutos . 5. Añadir 5 iL de EDTA 150 mM para detener la reacción (concent ación final de 15 mM; volumen final de la reacción detenida es 50 µ? ) . 6. Añadir 50 µ]1? de reactivos de detección 2x (SA-APC, Anti p-MEKl/2 , Eu-Ant iRabbit IgG) . 7. Incubar a temperatura ambiente durante 90 minutos . 8. Leer en Analyst.
Tabla 15 Reactivos usados para reacción de cinasa: 50 µ? de ATP 0.125 nM de B-Raf (WT) 12.5 nM de Biotina-MEK (15:1) 1% de DMSO 50 mM de Hepes, 60 mM de NaCl, 3 mM de MgCl2, 2 mM de DTT, 0.25 mM de MnCl2< 0.01% de BSA, 0.01% de Tween 20 Reactivos usados para reacción de detección 20 nM de SA-APC 2.5 nM de anti p-MEKl/2 policlonal (Ser217/221) 2.5 nM de IgG Eu-anticonej o IX de regulador de pH de detección de Lance 10% de Superblock en TBS Raf WT Los inhibidores se diluyeron 4 veces en 100% de DMSO y se añadieron hasta una concentración final de 10 µ? a 40 pM a una solución que contenía 12.5 nM de biotina-MEK, 0.125 nM de Raf WT en 50 mM de HEPES, pH 7.4, 60 mM de NaCl, 3 mM de MgCl2, 2 mM de DTT, 0.25 mM de MnCl2, 0.01% de BSA y 0.01% de Tween-20 y se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción de cinasa se inició por la adición de 50 µ? de ATP hasta un volumen final de 45 µ? y se dejó progresar durante 60 minutos. La reacción se detuvo con 15 mM de EDTA y 20 nM de estreptavidina-APC, 2.5 nM de anti p-MEKl/2 policlonal ( Ser217 / 221 ) , 2.5 nM de IgG anti-conejo marcada con Eu fueron añadidos en regulador de pH de detección de Lance y 5% de Superblock en PBS para un volumen final de 100 µ? . La reacción de detección se incubó durante 90 minutos a temperatura ambiente y luego se leyó en un lector de placa Analyst usando ajustes estándares de TR-FRET (transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo) para Eu y APC.
Raf mutan e Los inhibidores fueron diluidos 4 veces en 100% de DMSO y se añadieron a una concentración final de 10 µ? a 40 pM a una solución que contenía 100 nM de biotina-MEK, 0.125 nM de Raf de V599E en 50 mM de HEPES, pH 7.4, 60 mM de NaCl, 3 mM de MgCl2, 2 mM de DTT, 0.25 mM de MnCl2, 0.01% de BSA, y 0.01% de Tween-20 y se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción de cinasa se inició por la adición de 25 µ? de ATP hasta un volumen final de 45 µ? y se dejó progresar durante 60 minutos. La reacción se detuvo con 15 mM de EDTA y 20 nM de estreptavidina-APC, 2.5 nM de anti p-MEKl/2 policlonal ( Ser217 / 221 ) , 2.5 nM de IgG anti-conejo marcada con Eu fueron añadidos en regulador de pH de detección de Lance y 5% de Superblock en PBS para un volumen final de 100 µ? . La reacción de detección se incubó durante 90 minutos a temperatura ambiente y luego se leyó en un lector de placa Analyst usando ajustes estándares para TR-FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo) para Eu y APC.
C-Raf Los inhibidores se diluyeron 4 veces en 100% de DMSO y se añadieron hasta una concentración final de 10 µ? a 40 pM a una solución que contenía 50 nM de biotina-MEK, 0.075 nM de C-Raf en 50 mM de HEPES, pH 7.4, 60 mM de NaCl , 3 mM de MgCl2, 2 mM de DTT, 0.25 mM de MnCl2, 0.01% de BSA, y se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción de cinasa se inició por la adición de 10 µ? de ATP hasta un volumen final de 45 µ? y se dejó progresar durante 60 minutos. La reacción se detuvo con 15 mM de EDTA y 20 nM de e st rept avidina -APC , 2.5 nM de anti p-MEK1/2 policlonal ( Ser217 / 221 ) , 2.5 nM de IgG anticonejo marcada con Eu fueron añadidos en regulador de pH de detección de Lance y 5% de Superblock en PBS para un volumen final de 100 µ? . La reacción de detección se incubó durante 90 minutos a temperatura ambiente y luego se leyó en un lector de placa Analyst usando ajustes estándares para TR-FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo) para Eu y APC.
Ciertos compuestos de la presente invención se ensayaron usando el ensayo FRET bioquímico anterior y se encontró que eran inhibidores de cinasa Raf. La tabla 16 muestra la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo FRET. Los compuestos que tenían una actividad designada como "A" proporcionaron una IC50=100 NM ; los compuestos que tenían una actividad designada como "B" proporcionaron una IC50 de 100-1000 nM ; y los compuestos que tenían una actividad designada como "C" proporcionaron una IC50 de 1000-10,000 nM .
Tabla 16 Ejemplo Inhibición de Raf (mut) 1 A 2 A 3 A 4 A 5 A 6 A 7 A 24 A 25 A 26 A Ejemplo Inhibición de Raf (mut) 27 A 28 A 29 A 30 A 31 A 32 A 33 A 34 A 35 A 37 A 41 A 42 A 43 A 44 A 49 A 51 B 52 A 54 B 55 A 56 A 57 A 58 A 62 B 65 B 67 B 15 68 A 71 A 72 A 73 A 74 A 75 A 76 A 77 A 82 A 86 A 87 B 89 B 90 A 91 B 92 A 93 B 94 B 95 A 96 A Ejemplo Inhibición de Raf (mut) 97 A 98 A 99 A 101 A 103 A 106 A 107 A 108 A 109 A 110 A 111 A 118 A 119 A 121 B 123 B 10 125 B 126 A 127 A 128 B 129 C 130 B 131 B 132 B 133 B 134 B 15 138 B 140 A 148 A 150 A 153 B 155 A 156 A 167 A 174 A 175 A 176 A 177 A 179 A 180 A 181 A 182 A 183 A 185 A 187 B Ejemplo Inhibición de Raf (mut) 188 A 189 A 190 A 198 A 199 A 201 A 203 A 207 A 209 B 210 B 211 A 212 A 213 C 214 B 215 C 216 C 217 A 218 A 219 B 220 ' A 221 B 222 B 223 B 224 A 225 A 227 A 228 B 229 B 230 B 231 B 233 A 234 A 238 A 241 A 243 A 244 A 245 A 261 A 262 A 263 A 264 A 265a A 265b A 266 B Ejemplo Inhibición de Raf (mut) 267 A 268 A 270 A 273 A 276 A 279 A 5 280 A 282 A 283 A 285 A 286 A 287 A 289 A 290 A 291 A 292 A 10 295 B 296 A 298 A 299 A 300 A 309 B 310 A 311 A 316 B 15 317 B 318 A 320 A 332 B 333 B 334 B 339 A 340 A 341 B 346 A 347 A 348 A 350 A 351 A 352 B 353 A 354 A 356 A (2) Ensayo de los mecanismos de acción celular para actividad de cinasa Raf El siguiente método se utilizó para cuantificar la cantidad de fosfo-ERK en células WM-266-4 derivadas de melanoma (un alelo cada uno de BRaf tipo salvaje y BRaf mutante (V600D) como un indicador de actividad de la cinasa Raf en células tratadas con varios inhibidores de cinasa.
Tabla 17 Materiales Requeridos Número de Catálogo Células WM-266-4 (número ATCC : CRL- 1676 Medio de cultivo celular RPMI 1640 Suero Bovino Fetal (FBS) Solución Salina de pH Regulado con Fosfato Placas de cultivo tisular de 96 pocilios Incubadora de cultivo tisular a 37°C Placas de fondo en V de 96 pocilios Agitador de placas giratorio (por ejemplo, BELLCO GLASS Mini Orbital Shaker) Sistema de disposición de suspensión Bio-Plex Kit de Lisis Celular Bio-Plex (Bio Rad Catálogo # 171-304011) Fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) Kit de Ensayo de Fosfo-ERKl/2 Bio-Plex (Bio Rad Catálogo # 171-V22238) Día 1: Siembra de células (1) Desprender células WM-266-4 adheridas del frasco usando 0.25% de tripsina. Las células se resuspendierón en medio de crecimiento (90% RPMI 1640, 10% de FBS) y determinar la densidad celular. (2) Sembrar las células @ 10,000 células/pocilio en placas de cultivo tisular de 96 pocilios (fondo plano) (36,000 células/cm2) . Añadir medio de cultivo a un volumen final de 200 uL/pocillo e incubar durante la noche a 37°C.
Día 2: Tratamiento de las células (1) Preparar diluciones de compuesto (1000 x en DMSO) de la siguiente manera. A partir de un stock de compuesto de 5 mM en DMSO, diluir en serie 3 veces en DMSO para un total de ocho concentraciones (5 mM, 1.67 mM, 0.556 mM, 0.185 mM, 0.062 mM, 0.021 mM, 0.007 mM, 0.002 mM) . (2) Preparar medio que contiene compuesto al añadir 1 mL de medio de tratamiento (100% RPMI 1640 sin FBS) a 1 ?, de dilución de compuesto (del paso 3) . (3) Retirar las placas (del paso 2) de la incubadora. Aspirar el medio y sustituir con 150 ]ih de medio que contiene compuesto. Incubar durante 1-2 horas a 37°C. (4) Retirar las placas (del paso 5) de la incubadora y tratar cada una de la siguiente manera: aspirar medio que contiene compuesto y reemplazar con 300 µ?. de 1 x PBS helado, aspirar PBS y reemplazar con 45 L de regulador de pH de lisis (regulador de pH de lisis Biorad Bio-Plex que contiene 0.4% v/v de regulador de pH de lisis. Factor 1, 0.2% v/v de regulador de pH de lisis. Factor 2, y PMSF hasta una concentración final de 2 mM) , y luego colocar la placa en hielo hasta que todas las placas sean tratadas. (5) Después de todas las placas sean procesadas (paso 6), colocar placas en un agitador orbital y sacudir a temperatura ambiente durante al menos 15 min. (6) Por último, retirar las placas del agitador, y transferir 40 uL/pocillo de lisado de cada una a nuevas placas de fondo en V de 96 pocilios correspondientes. En este punto, las muestras pueden ser congeladas y almacenadas @ -80°C.
Día 2 : Ensayo Bioplex (1) Deshielar (si es necesario) las placas (del paso 8) y añadir 40 µ? de regulador de pH de ensayo de fosfo-protelnas a cada 40 il¡ de lisado para una dilución 1:1. (2) Preparar esferas de fosfo-ERKl,2 Bioplex mediante la dilución de 1:50 con regulador de pH de lavado Bioplex (mezclar 49 µ?? de regulador de pH de lavado con un 1 UL de esferas de fosfo-ERKl , 2 Bioplex para cada muestra a ser analizada) . Proteger de la luz al envolver el tubo con papel de aluminio y mantener a temperatura ambiente. (3) Preparar placa de filtración al añadir 100 pL/pocillo de regulador de pH de lavado Bioplex y retirar por filtración al vacío. (4) Añadir 50 L de solución de esferas (del paso 10) a cada pocilio de una placa de filtración preparada (del paso 11) y filtro de vacío. Lavar/filtrar 2x con 100 /pocillo de regulador de pH de lavado. (5) Agregar 50 ih de cada lisado a pocilios adecuados de la placa de filtración (paso 12) . Por este y todos los pasos de incubación de placa posteriores, poner la placa en una cubierta de placa invertida (reduce el fondo) , y envolver en papel aluminio (para proteger de la luz) . Sacudir durante la noche a temperatura ambiente. Incluir controles positivo (lisado de control) y negativo (regulador de pH de lisis) .
Día 3: Continuación de Ensayo Bioplex (1) Preparar anticuerpo de detección ( fosfo-ERKl , 2 Ab) al diluir 1:25 con regulador de pH de regulador de pH de dilución de anticuerpos de detección (mezclar 24 ]ih de regulador de pH de dilución de detección de anticuerpos con 1 de fosfo-ERKl , 2 Ab para cada muestra que será analizada) . (2) Retirar la placa (del paso 13) del agitador y filtro de vacío. Lavar/filtrar la placa 3 veces con 100 pL/pocillo de regulador de pH de lavado. Agregar 25 L de anticuerpo diluido a cada pocilio. Incubar en agitador a temperatura ambiente durante 30-45 min. (3) Preparar estreptavidina-PE al diluir 1:100 con regulador de pH de lavado (mezclar 49.5 il¡ de regulador de pH de lavado con 0.5 µ?? de lOOx estreptavidina-PE para cada muestra que será analizada) . Proteger de la luz. (4) Retirar la placa (del paso 15) del agitador y filtro de vacío. Lavar/filtrar placa 3 veces con 100 UL/pocillo de regulador de pH de lavado. Añadir 50 ]xh de solución de estreptavidina-PE diluida (del paso 16) a cada pocilio de muestra. Incubar en agitador durante 10 a 20 minutos . (5) Retirar la placa del agitador y filtro de vacío. Lavar/filtrar la placa 3x con 100 µ?-!/de regulador de pH de resuspensión de esferas. Tras el último lavado resuspender esferas en 125 L de regulador de pH de resuspensión de esferas. Colocar la placa en el agitador durante 2-3 minutos para asegurar que las esferas sean bien resuspendidas . (6) Cuantificar fosfo-ERK mediante la lectura de la placa en el lector de placas Bio-Plex (ejecutar programas de encendido y calibración antes de este paso) usando la región de esfera 38 (pERKl,2) y contar 50 esferas por región.
Células WM-266-4 fueron sembradas a una densidad de 10,000 células/pocilio en medio de cultivo celular RPMI 1640 que contenía 10% de FBS en una placa de fondo plano de 96 pocilios y se incubaron durante la noche a 37°C. Los inhibidores se diluyeron tres veces en DMSO, se añadieron a medio de cultivo celular RPMI 1640 libre de suero hasta una escala de concentración final de 5 µ? a 2 nM, y se usaron para tratar las células WM-266-4 previamente sembradas durante 1-2 horas a 37°C. Las células fueron lavadas con PBS helado, tratadas con 45 µS. de regulador de pH de lisis (regulador de pH de lisis Bio-Plex de Bio-Rad, Cat # 171-304011, que contenía 0.4% v/v de regulador de pH de lisis factor 1, 0.2% v/v de regulador de pH de lisis Factor 2, y 2 mM de PMSF) durante 15 minutos en un agitador orbital a temperatura ambiente. ERK fosforilada se detectó usando un kit fosfo-ERK Bioplex (Bio-Rad, Cat # 171-304011) según las instrucciones del fabricante y se detectaron en un lector de placas Bio-Plex contando 50 esferas por región.
Algunos compuestos de la presente invención se analizaron utilizando el anterior Ensayo Celular para Actividad de Cinasa Raf y se encontró que eran inhibidores de cinasa Raf. La Tabla 18 muestra la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo celular. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" ofrecieron una IC50 100 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionaron una IC50 de 100-1000 nM, y los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionaron una IC50 de 1000-10,000 Nm .
Tabla 18 Ejemplo ECso de pERK 1 C 2 A 3 C 4 A 5 B 6 A 7 A 8 A 9 A 10 B 11 B 12 A 13 A 14 A 15 A 16 B 17 A 18 B 19 A 20 A 21 B 22 B 23 B 24 A 25 B 26 B 27 B 28 A 29 A 30 A 31 B 32 C 20 33 B 34 B 35 A 36 C 37 A 38 A 39 A 40 A 41 B 42 A Ejemplo ECso de pERK 43 A 44 C 45 C 46 C 47 B 48 B 49 B 50 C 51 C 52 C 53 B 54 C 55 C 56 B 57 C 58 A 10 59 A 60 B 61 A 62 C 63 A 64 B 65 C 66 A 67 C 68 C 69 c 70 B 71 C 72 C 73 B 74 C 75 B 76 C 77 A 79 B 80 B 81 A 82 B 83 A 84 A 85 A 86 B 87 C 25 Ejemplo ECso de pERK 88 B 89 B 90 B 91 C 92 C 93 C 94 C 95 C 96 C 97 C 98 c 99 c 100 C 101 c 102 A 103 C 104 B 105 B 106 C 107 B 108 B 109 C 110 C 111 C 112 B 15 113 B 114 C 115 A 116 B 117 C 118 C 119 c 120 B 121 B 122 B 123 C 124 A 125 B 126 A 127 A 128 B 129 C 130 B 131 B 25 Ejemplo ECso de pERK 132 B 133 B 134 B 135 A 136 B 137 B 138 C 140 C 141 B 142 C 143 C 144 B 145 B 146 A 147 A 148 C 149 A 150 C 151 A 152 A 153 C 154 B 155 C 156 C 157 c 15 158 A 159 A 160 C 161 B 162 A 163 B 164 B 165 B 166 A 20 167 B 168 A 169 A 170 B 171 A 172 B 173 A 174 A 175 A 25 176 A Ejemplo ECSA de pERK 177 B 178 B 179 B 180 B 181 B 182 B 5 183 A 184 B 185 B 186 B 187 C 188 A 189 C 190 B 191 C 10 192 B 194 C 195 C 198 B 199 A 200 C 201 A 202 C 203 A 204 C 15 205 A 206 B 207 B 208 A 209 A 211 C 212 C 214 B 217 B 218 A 219 B 220 B 221 B 222 A 223 A 224 B 225 C 226 B 25 227 B Ejemplo EC50 de pERK 229 B 231 C 232 A 233 B 234 B 235 B 236 A 237 C 238 A 239 C 240 A 241 A 242 C 243 A 244 A 245 A 246 B 247 C 248 B 249 B 250 B 251 C 252 B 253 B 254 C 15 255 B 256 B 257 A 258 B 259 B 260 C 261 B 262 B 263 B 264 B 265a B 265b B 266 C 267 A 268 A 269 A 270 A 271 B 272 B Ejemplo ECso de pERK 273 A 274 A 275 B 276 A 277 B 278 A 279 A 280 B 281 C 282 B 283 B 284 B 285 A 286 A 287 A 288 B 10 289 B 290 A 291 B 292 A 293 B 294 B 295 A 296 B 297 A 298 A 299 B 300 C 301 C 302 B 303 B 304 B 305 B 306 C 307 C 308 c 309 C 310 C 311 B 312 A 313 C 314 B 315 B 316 C 25 Ejemplo ECso de pERK 317 C 318 C 319 B 320 A 321 A 322 B 323 A 324 B 325 B 326 B 327 A 328 A 329 A 330 B 331 A 332 A 333 B 334 C 335 A 336 A 337 B 339 B 340 C 341 C 342 A 343 A 344 B 345 A 346 A 347 B 348 A 349 C 350 C 351 B 352 C 353 c 354 c 355 C 356 B 357 c Aunque hemos descrito un número de modalidades en esta invención, es aparente que nuestros ejemplos básicos pueden ser alterados para proporcionar otras modalidades que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención deberá ser definido por las reivindicaciones anexas más que por las modalidades específicas que han sido representadas a manera de ejemplo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (49)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Cy1 es fenileno, carbociclileno de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado, carbociclileno bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterociclileno de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterociclileno bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, arileno bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarileno bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde: Cy1 es sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -Rc, CN, -N02, -0RC, -N(RC)2 y -SRC, en donde cada Rc es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-2 sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -NH2, -SH y -CN; Cy2 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de fenilo, un anillo carbocíclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo carbocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heterátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; L1 es una cadena alquileno de Ci-6 bivalente sustituida opcionalraente , recta o ramificada; L2 es -NR1- o -C(0)NR1-; R y R1 son independientemente hidrógeno o un grupo alif tico de Ci-6 sustituido opcionalmente ; y Anillo A es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste en Anillo A1, Anillo A2, Anillo A3, Anillo A4 y Anillo A5, en donde: (a) Anillo A1 es: en donde : X1, X4 y X5 son independientemente CR4 o N; X2 es C o N, siempre que cuando X2 sea N, Rx y Ry se tomen junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroaromát ico fusionado; X3 es C; R y Ry son independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2f -S02N(R3)2f -0C(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3)2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 , C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3 ) C (0) N (R3 ) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2, N(R3)S02R2, o -0C (O)N(R3) 2; o Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5-7 miembros parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde: cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx o Ry es sustituido opcionalmente con -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -OR2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N (R3) C (0) R2 , -N (R3 ) N (R3 ) 2 , -C= (R3)2, -C=NOR2, -N(R3)C(0)NR3)2, -N (R3 ) S02N (R3) 2 , -N(R3)S02R2, o OC(0)N(R3)2, y cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (0) CH2-C (0) R2 , -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, o -0C (O) N (R3 ) 2 ; cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alifático de Ci-6, fenilo, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, o un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R3 es independientemente -R2, o dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada R4 es independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -OR2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3)2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2, C(=NR3)N(R3)2, -C=N0R2, -N (R3) C (O) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2; (b) Anillo A2 es: en donde : X1 y X2 son independientemente C o N, siempre que cuando X1 o X2 sea N, Rx y Ry se tomen junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroaromático fusionado; X3, X4 y X5 son independientemente CR4 o N; Rx y Ry son independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(O)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3) 2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 , C (=NR3)N(R3) 2, -C=N0R2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2, N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2; o Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado aromático de 5-7 miembros parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde: cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -OR2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2< -S02N(R3)2í -OC(0)R2, -N (R3) C (0) R2 , -N (R3) N (R3) 2 , -C=NN(R3)2, -C=N0R2, -N(R3)C(0)NR3)2, -N (R3) S02N (R3) 2 , -N(R3)S02R2, o OC(0)N(R3)2, y cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por R y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (0) CH2-C (0) R2 , -S(Ó)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, o -0C (0) N (R3) 2 ; cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alifático de Ci-6, fenilo, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R3 es independientemente -R2, o dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada R4 es independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2/ -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3)2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2, C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3)S02R2, o -0C(0)N(R3) 2; (c) Anillo A3 es: en donde : X1 y X2 son independientemente C o N; X3 y X4 son independientemente CR4, NR5, N, 0, o S, según lo permita la valencia; Rx y Ry son independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C(0) CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3)2 -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 , C(=NR3)N(R3)2, -C=N0R2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3) S02R2, o -0C(0)N(R3) 2; o Rx y RY se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5-7 miembros parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde: cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y RY es sustituido opcionalmente con -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -OC(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N (R3) N (R3) 2 , -C= (R3)2, -C=NOR2f -N(R3) C(0)N(R3)2, -N (R3) S02N (R3) 2, -N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2, y cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (O) CH2C (0) R2 , -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, O -0C (0) N (R3) 2 ; cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alifático de Ci-6, fenilo, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ,- cada R3 es independientemente -R2, o dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; cada R4 es independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3)2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 , C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2, N(R3)S02R2, o -0C(0)N(R3) 2; y cada R5 es independientemente -R2, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3) 2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 , C(=NR3)N(R3)2, -C=N0R2, -N (R3) C (0) N (R3) 2, -N (R3) S02N (R3) 2, N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2; (d) Anillo A4 es : en donde : X1 y X4 son independientemente según lo permita la valencia; X2 y X3 son independientemente C o N; Rx y Ry son independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3)2, - N (R3) C (=NR3) N (R3) 2 , -C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2, N(R3)S02R2, o -0C(0)N(R3) 2; o Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5-7 miembros parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde: cualquier carbono sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, C(0)C(0)R2, -C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -OC(0)R2, -N (R3) C (0) R2, -N (R3) N (R3) 2 , -C=NN(R3)2, -C=N0R2, -N(R3) C (O)N(R3) 2, -N (R3) S02N (R3) 2 , -N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2, y cualquier nitrógeno sustituible en el anillo formado por Rx y Ry es sustituido opcionalmente con -R2, C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (O) CH2C (O) R2 , -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, o -0C (O) N (R3) 2 ; cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alifático de Ci-6, fenilo, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R3 es independientemente -R2, o dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ; cada R4 es independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -OR2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N (R3) C (0) R2 , -N(R3)N(R3)2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2, C (=NR3)N(R3) 2, -C=NOR2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2; y cada R5 es independientemente -R2, halo, -NO2, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2í -S02N(R3)2, -OC(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3)2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2, C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2, N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2; (e) Anillo A5 es: en donde : X1 y X3 son independientemente CR4, NR5, N, 0 o S, según lo permita la valencia; X2 y X4 son independientemente C o N; Rx y Ry son independientemente -R2, oxo, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, C(0)CH2C(0)R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -0C(0)R2, -N(R3)C(0)R2, -N(R3)N(R3) 2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2, C(=NR3)N(R3)2, -C=NOR2, -N (R3) C (0) N (R3) 2 , -N (R3) S02N (R3) 2 , N(R3)S02R2, o -OC(0)N(R3)2; cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alifático de Ci-6, fenilo, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 4-8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R3 es independientemente -R2, o dos R3 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de 5-8 miembros saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R4 es independientemente -R2, oxo , halo, N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2, -C(0)R2, -C02R2, C(0)C(0)R2, -C (0) CH2C (O) R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2, -OC(0)R2, -N (R3 ) C ( O ) R2 , N(R3)N(R3)2, -N (R3) C (=NR3) N (R3) 2, - C ( =NR3 ) N ( R3 ) 2 , -C=N0R2, -N(R3)C(0)N(R3)2, -N (R3) S02N (R3) 2 , -N(R3)S02R2, o OC(0)N(R3)2; y cada R5 es independientemente -R2, halo, -N02, -CN, -0R2, -SR2, -N(R3)2f -C(0)R2, -C02R2, -C(0)C(0)R2, -C (0) CH2C (0) R2, -S(0)R2, -S(0)2R2, -C(0)N(R3)2, -S02N(R3)2f -0C(0)R2, -N (R3) C (O) R2 , -N(R3)N(R3) 2, -N ( R3 ) C ( =NR3 ) N ( R3 ) 2 , -C(=NR3)N(R3)2, -C=N0R2, -N (R3 ) C ( 0) N (R3 ) 2 , -N (R3 ) S02N ( R3 ) 2 , -N(R3)S02R2, o -0C (0) N (R3) 2.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Anillo A es Anillo A1, y Anillo A1 es:
3. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A Anillo A1, y Anillo A1 es: en donde Rx y RY se toman juntos para formar un anillo heteroaromát ico fusionado.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es Anillo A2, y Anillo A2 es:
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es Anillo A2, y Anillo A2 es : en donde Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo heteroaromático fusionado.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es Anillo A3, y Anillo A3 es:
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es Anillo A4, y Anillo A4 es:
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es Anillo A5, y Anillo A5 es :
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el Anillo A es , y por lo menos uno de Rx, Ry y R4 es -OH, -0CH3 o -NH2.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx y Ry son independientemente -R2, halo, -CN, -OR2, -N(R3)2 o N(R3)C(0)R2. '
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de Rx y Ry es alifático de Ci sustituido opcionalmente , halo, -CN, -OCH3, -NH2, -NHC(0)CH3, -NH (alquilo de C1-6) o -N (alquilo de Ci- 61
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de Rx y Ry es hidrógeno.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Rx y Ry se selecciona del grupo que consiste en: (a) un anillo heterocíclico de 5-6 miembros saturado y sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; (b) un anillo' heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; (c) un anillo arilo carbocíclico bicíclico de 8-10 miembros saturado o parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente ; (d) un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente; (e) un anillo heterocíclico bicíclico de 8-10 miembros saturado o parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y (f) un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre .
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque uno de Rx y Ry es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de fenilo, imidazolilo, piridilo, morfolinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiaziolyl , piridazinilo, triazinilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, purinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, quinazolinilo y quinoxalinilo.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5 miembros parcialmente insaturado o aromático que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo pirrolidino- , imidazolidino- , imidazolidono- , pirrólo-, pirazolo-, imidazolo-, triazolo- , tieno-, furo-, tiazolo-, isotiazolo-, tiadiazolo-, oxazolo- , isoxazolo- u oxadiaziolo-fusionado .
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 6 miembros parcialmente insaturado o aromático que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo dioxano- , morfolino-, morfolinono- , tetrahidropirimidino- , piperazino-, piperidino- , pirazino-, pirido-, pirimidino- o piridazino-fusionado .
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de benceno fusionado .
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 7 miembros, parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo azepino-diazepino-, azepinono- o diazepinono-fusionado .
22. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 15, 17, 19 ó 20, caracterizado porque el anillo formado por Rx y Ry es sustituido con -NH2, -CH3, -0H-CF3 o -SH.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es cualquiera de los grupos mostrados en la Tabla 1.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el Anillo A es uno de los siguientes grupos mostrados en la Tabla 1: vi, vii, x, xxi, xxii , xxvii , ??????, xxxii, xxxiii, xxxiv, xxxv, xliii, xliv, xlv, xlvii, xlviii, 1, li, liv, lv, lxviii, Ixxi , lxxii, lxiii, Ixxv, lxxxi, lxxiii, lxxxiv, lxxxvii, lxxxviii , xc, xciii, xcix, c, cxii, cxvi, cxxv, cxxvii, cxxx, cxxxvii, clx, clxvii, clxviii o clxxxv.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno y L1 es una cadena alquileno de Ci-4 recta o ramificada y sustituida opcionalmente .
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy1 es un anillo heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre .
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy1 es tiazolileno o pirazinileno .
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy1 es fenileno.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L2 es -NH- .
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L2 es -C(0)NH-.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy1 es fenileno y L2 es -C (O)NR1- .
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy2 se selecciona del grupo que consiste en: (a) un anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; (b) fenilo sustituido opcionalmente; (c) un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; (d) un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente; y (e) un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque Cy2 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de fenilo, piridilo, pirazinilo y pirimidinilo .
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy2 es cualquiera de los grupos mostrados en la Tabla 2.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Cy1 es fenileno o un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde Cy1 es sustituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de alquilo de Ci-2, haloalquilo de Ci-2, -CN, -N02, -OH, -O(alquilo de Ci-2) , -NH2 , -NH(alquilo de C1-2) , -N(alquilo de Ci-2)2, -SH o -S(alquilo de C1-2); y Cy2 es fenilo sustituido opcionalmente o un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 nitrógenos.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque tiene la fórmula Il-a o II-b: Il-a II-b.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque tiene una de las siguientes fórmulas: V-a V-b Vn-a o VII-b.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula VIII: VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Cy1 es fenileno, un heterociclileno de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde Cy1 es sustituido opcionalmente con 1-2 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-2, haloalquilo de Ci-2, -CN, -N02, -OH, -O(alquilo de Ci-2) , -NH2/ -NH(alquilo de C1-2) , -N(alquilo de Ci-2)2í -SH o -S(alquilo de Ci-2) ; y Cy2 es fenilo sustituido opcionalmente o un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 nitrógenos.
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque tiene la fórmula VIII-a O VIII-b: VIII-a VIII-b.
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque tiene la fórmula IX-a, IX-b, Xa o X-b : IX-a IX-b X-a X-b.
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de los compuestos ilustrados en la Tabla 3.
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque es uno de los siguientes compuestos ilustrados en la Tabla 3: 2, 4, 6, 9, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 28, 30, 35, 37, 38, 40, 42, 199, 203, 205, 208, 224, 232, 236, 240, 241, 243, 244, 245, 269, 274, 297, 268, 274, 297, 174, 176, 180, 183, 188, 201, 292, 267, 265, 265b, 345, 346, 348, 298 ó 287.
44. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
45. La composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque está en combinación con un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor , un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente para el tratamiento de la enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos de la sangre, un agente para el tratamiento de la diabetes, o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia .
46. Un método para inhibir la actividad de la cinasa Raf en un paciente, o una muestra biológica, caracterizado porque comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con, el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica del mismo.
47. Un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno mediado por Raf en un mamífero que padezca el trastorno, en donde el trastorno se selecciona de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, una enfermedad neurodegenerativa, un trastorno autoinmune, una afección relacionada con trasplante de órganos, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inmunológicamente mediada, una enfermedad viral, o un trastorno óseo, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al paciente el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica del mismo.
48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el trastorno se selecciona de melanoma, leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer cerebral, cáncer de laringe, cáncer cervicouterino, cáncer renal, cáncer del sistema linfático, cáncer del aparato genitourinario (incluyendo cáncer de vejiga y cáncer de próstata) , cáncer de estómago, cáncer de hueso, linfoma, glioma, cáncer papilar de tiroides, el neuroblastoma y cáncer de páncreas .
49. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque comprende la etapa adicional de administrar al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, un agente para el tratamiento de trastornos destructivos del hueso, un agente para el tratamiento de enfermedades del hígado, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos de la sangre, un agente para el tratamiento de la diabetes, o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia, en donde: el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad a tratar, y el agente terapéutico adicional se administra junto con la composición como una forma de dosis única o por separado de la composición, como parte de una forma de dosificación múltiple.
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