MX2008013656A - Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere nuevos compuestos de Fórmula I: que poseen actividad antagonista de 11ß-HSD tipo 1, así como también métodos para preparar tales compuestos. En otra modalidad, la invención describe composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I, así como también métodos para usar los compuestos y composiciones para tratar diabetes, hiperglicemia, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, síndrome metabólico, trastornos cognitivos y otras condiciones asociadas con la actividad de 11ß-HSD tipo 1. (ver fórmula (I)).

Description

INHIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA 1 Esta solicitud reclama el beneficio de solicitud estadounidense provisional no. 60/745,565 presentada el 25 de abril de 2006. La invención se refiere a compuestos que son inhibidores de ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ("??-ß-HSDl") , y a composiciones farmacéuticas de la misma, y los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos intermediarios empleados en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran inhibición potente y selectiva de ??-ß-HSDl, y como tales, son empleados en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de ??-ß-HSDl, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos, y similares. Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculo, son reguladores importantes del metabolismo de glucosa, lípido y proteína. El exceso de glucocorticoide crónico está asociado con la resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, los cuales también representan la marca clásica de síndrome metabólico. La ??-ß-HSDl cataliza la conversión de cortisona inactiva a cortisol activo, y se ha implicado en el desarrollo del síndrome metabólico. Evidencia en roedores y humanos ligan ??-ß-HSDl al síndrome metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco el cual inhibe específicamente a 11-ß-HSD1 en pacientes diabéticos tipo 2, reducirán la glucosa sanguínea reduciendo la gluconeogénesis hepática, reducen la obesidad central, mejoran los fenotipos de lipoproteína aterogénica, reducen la presión sanguínea y reducen la resistencia a insulina. Efectos de insulina en el músculo se intensificarán, y la secreción de insulina a partir de las células beta de la isleta puede también ser reducida. Evidencia a partir de estudios animales y humanos también indican que un exceso de glucocorticoides deteriora la función cognitiva. Estudios recientes indican que la activación de ??-ß-HSDl intensifica la función de memoria en tanto hombres como ratones. El inhibidor de ??ß-HSDl carbenoxolona, se mostró por mejorar la función cognitiva en hombres de edad avanzada sanos y en diabéticos tipo 2, y la inactivación del gene ??-ß-HSDl, previene el deterioro inducido por envejecimiento en ratones. La inhibición selectiva de ??-ß-HSDl con un agente farmacéutico ha mostrado recientemente, mejorar la retención de memoria en ratones. Un número de publicaciones han aparecido en años recientes, reportando agentes que inhiben a ??-ß-HSDl. Véase Solicitud Internacional O2004/05677 , el cual describe adamantil acetamidas como inhibidores de ??-ß-HSDl, Solicitud Internacional WO2005/108360, la cual describe derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-ß-HSD1, y Solicitud Internacional WO2005/108361 , la cual describe derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de ??-ß-HSDl. En vista del número de tratamientos para enfermedad que involucran ??-ß-HSDl, las terapias actuales sufren de uno o más defectos, que incluyen eficacia escasa o incompleta, efectos colaterales inaceptables, y contraindicaciones para ciertas poblaciones de paciente. De este modo, permanece la necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos mejorados o alternativos que inhiben a ??-ß-HSDl, y tratar las enfermedades que podrían beneficiarse de la inhibición de ??-ß-HSDl. La presente invención proporciona tal contribución en la técnica, basada en el hallazgo que una nueva clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre ??-ß-HSDl. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y sus actividades. Existe una necesidad continua de nuevos métodos para tratar diabetes, síndrome metabólico y trastornos cognitivos, y es un objeto de esta invención, cubrir estas y otras necesidades. La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es -H o -halógeno; R2 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , u -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R3 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), u -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R4 es -H o -halógeno; R5 es en donde dicha línea punteada representa el punto de unión a la posición R5 en la fórmula I; en donde n es 0, 1 ó 2, y en donde cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; en donde m es 1 o 2; R6 es -H, -alquilo ( C 1-C3) ( opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo ( C1-C3) -O-R20, -alquilo ( C1-C3) -pirrolidinilo, fenilo, -HET1, -HET2, -CH2-fenilo, -CH2-HET1, -CH2-HET2, -alquilo ( C1-C3) -N (R20) (R20) , -alquilo (Ci-C3)-N+(0-) (CH3)2, -alquilo ( C1-C3) -C (O) N (R41) (R41) , -CH (C (O) OH) (CH2OR20) , -CH (C (O) OH) (CH2N (R20) (R20) ) , alquilo ( C 1-C3) -C (O) O-R20, O,.... en donde la línea punteada indica punto de unión a la posición indicada por R6; HET1 es en donde la línea punteada indica el punto de unión a la posición indicada por HET2; R7 es -H, -alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -alquilo (C1-C3) -O-R20; R8 es -H, -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) O-cicloalquilo (C3-C8) , -alquilo ( C1-C3) -O-R20, -C (O) -O-alquilo ( C i -C4 ) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S (02 ) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -alquilo ( C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C (0) -N (R20) (R20) ; R9 es -H, halógeno, OH, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), u -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R10 es independientemente en cada caso -H, o halógeno; R20 es independientemente en cada caso -H, o alquilo ( C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo ( C 1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo ( C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo ( C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -C (O) O-alquilo ( C1-C4) ; R24 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo ( C 1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R31 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo ( C 1-C3) ; y R41 es independientemente en cada caso -H, o -CH3. La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, que son empleados como inhibición potente y selectiva de ??-ß-HSDl. La presente invención además proporciona una composición farmacéutica la cual comprende u un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, farmacéutica, y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de síndrome metabólico, y trastornos relacionados, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable . En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se describe en detalle anteriormente. Mientras todos los compuestos de la presente invención son útiles, ciertos compuestos son particularmente interesantes y son preferidos. Las siguientes listas exponen varios grupos de compuestos preferidos. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es -H; R2 es -halógeno; R3 es -halógeno; R4 es -H o- halógeno; R5 es R6 es -H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido on 1 a 3 halógenos), -alquilo (Ci-C3)-0-R , -alquilo (C1-C3) -pirrolidinilo, -alquilo (C1-C3) -N (R20) (R20) , -alquilo (Ci-C3)-N+(0-) (CH3)2, -alquilo (Ci~C3) -C (O) N (R41) (R41) , -CH (C (O) OH) (CH2OR20) , -CH (C (O) OH) (CH2N (R20) (R20) ) , alquilo (C1-C3) -C (O) O-R20, .0 > en donde la linea punteada indica el punto de unión a la posición indicada por R6; R7 es -H, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -alquilo (C1-C3) -O-R20; R8 es -H, -alquilo { i-Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) O-cicloalquilo (C3-C8) -alquilo (C1-C3) -O-R20, -C (0) 0-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S (02) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C (0) -N (R20) (R20) ; R9 es -H, OH, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), u -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R10 es independientemente en cada caso -H, o halógeno; R20 es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) ( opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -C (0) 0-alquilo (C1-C4) ; R24 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; y R41 es independientemente en cada caso -H, o CH3. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es -H; R2 es flúor, cloro o bromo; R3 es flúor, cloro o bromo; R4 es H o halógeno; R5 es t£ ¾- ¾.

R6 es -H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo (C1-C3) -O-R20, -alquilo (C1-C3) -pirrolidinilo, -alquilo (C1-C3) -N (R20) (R20) , -alquilo (Ci-C3)-N+(0-) (CH3) 2, -alquilo (C1-C3) -C (O) N (R41) (R41) , -CH (C (O) OH) (CH2OR20) , -CH (C (O) OH) (CH2N (R20) (R20) ) , alquilo (C1-C3) -C (O) O-R20, nteada indica el punto de unión a la posición indicada por R6; R7 es -H, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -alquilo (C1-C3) -O-R20; R8 es -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) O-cicloalquilo (C3-Cs) , -alquilo (C1-C3) -O-R20, -C (O) 0-alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(0)-N(R20) (R20) ; halógeno, OH, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), u -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R10 es independientemente en cada caso -H, o -halógeno; R es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; 21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -C (O)O-alquilo (C1-C4) ; R24 es independientemente en cada caso -H, y R41 es independientemente en cada caso -H. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es H; R2 es flúor, cloro o bromo; R3 es flúor, cloro o bromo; R4 es -H; R5 es í en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R5 en la fórmula I; R8 es -H, -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) O-cicloalquilo (C3-C8) , -alquilo (C1-C3) -O-R20, -C (0) 0-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), S (02) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C (0) -N (R20) (R20) ; R9 es -H, halógeno, OH, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), u -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R10 es independientemente en cada caso -H, o halógeno; R20 es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -C(0)0-alquilo (C1-C4) . Se proporcionan otras modalidades de la invención en donde cada una de las modalidades descritas aquí anteriormente es además ajustada como se describe en las siguientes referencias. Específicamente, cada una de las preferencias abajo es independientemente combinada con cada una de las modalidades anteriores, y la combinación particular proporciona otra modalidad en la cual, la variable indicada en la preferencia es ajustada de conformidad con la preferencia . Preferiblemente, modalidades de la invención están estructuralmente representadas por la fórmula: en donde R1 es flúor, cloro o - bromo. Preferiblemente, R1 es H. Preferiblemente, R2 es -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , u -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . Preferiblemente, R2 es -halógeno.

Preferiblemente, R2 es -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . Preferiblemente, R2 es -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . Preferiblemente, R2 es -cloro, -flúor o -bromo. Preferiblemente, R2 es -cloro. Preferiblemente, R3 es -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), u -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . Preferiblemente, R3 es -halógeno. Preferiblemente, R3 es -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . Preferiblemente, R3 es -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . Preferiblemente, R3 es -cloro, -flúor o -bromo.

Preferiblemente, R3 es -cloro. Preferiblemente, R3 es -flúor. Preferiblemente, R2 es -cloro, -flúor o -bromo y R3 es -cloro, -flúor o -bromo. Preferiblemente, R4 es -H. Preferiblemente, R4 es -halógeno. Preferiblemente, R4 es -flúor o -cloro. Preferiblemente R1 es -H; R2 es -cloro; R3 es -cloro; y R4 es -H.

Preferiblemente R3 ¿s R33 Preferiblemente R5es R'° , ,0 referi lemente R5es · Preferiblemente R es O- Preferiblemente Preferiblemente- R es G R- ente R5 es R Preferiblemente Ríes Preferiblemente R^ Preferiblemente R3es , 0 en donde R8 es alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R9 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos; y R10 es independiente en cada caso -H o -halógeno, Preferiblemente, R5 es , en donde R es -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).

Preferiblemente 1¾ F F Preferiblemente, R5 es eferiblemente R5 es es -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo (C1-C3) -O-R20, -alquilo (C1-C3) -pirrolidinilo, fenilo, -HET1, - HET2, -CH2-fenilo, -CH2-HET1, -CH2-HET2, -alquilo (C1-C3)- N(R20) (R20), -alquilo (C1-C3) -N+ (0") (CH3) 2, -alquilo (C1-C3)-C (0) N (R41) (R41) , -CH (C (0) OH) (CH2OR20, CH(C(0)OHXCH2N(R2&)(R20)), - alquilo (C1-C3) -C^O-R20, , '^V"R*, Preferiblemente, R6 es -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo (C1-C3) -O-R20, alquilo ( C 1-C3) -pirrolidinilo, -alquilo ( C1-C3) -N (R20) (R20) , alquilo ( C1-C3) -N+ (0") (CH3) 2, -alquilo ( C 1-C3) -C (0) N (R41) (R41) , CH (C (0) OH) (CH2OR20) , -CH (C (0) OH) (CH2N (R20) (R20) ) , al , Pre eriblemente, R7 es -H. Preferiblemente, R7 es -alquilo ( C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R7 es alquilo (C2-C3) -O-R20. Preferiblemente, R8 es -H. Preferiblemente, R8 es -alquilo ( C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo (C2-C3) -O-R20, -C (0) -alquilo ( C1-C4) , -C(0)0-alquilo ( C 1-C4) , o -C (0) -N (R20) (R20) . Preferiblemente, R8 es -alquilo ( C 1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R8 es -alquilo ( C2-C3) -O-R20, -C(0) -alquilo ( C1-C4) , -C (0) 0- ( C1-C4) alquilo, o -C(O)-N(R20) (R20). Preferiblemente, R8 es -alquilo (C2-C3) -O-R20. Preferiblemente, R8 es -C (0) -alquilo ( C1-C4) .

Preferiblemente, R8 es -C (0) 0-alquilo ( C1-C4) .

Preferiblemente, R8 es -C (0) -N (R20) (R20) . Preferiblemente, R9 es -H. Preferiblemente, R9 es halógeno. Preferiblemente, R9 es -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), u -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente R9 es CH3. Preferiblemente, R10 es -H. Preferiblemente, R10 es -halógeno. Preferiblemente, R9 es -H y R10 es -H. Preferiblemente, R9 es -halógeno y R10 es -halógeno. Una modalidad preferida de la invención son compuestos de la fórmula (R) -3- [ 3 , 5-Dicloro- 1 - ( -trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona y (R) -3- [3, 5-Dicloro- ' - ( 4 -hidroxi-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona . Una modalidad adicional de la invención son las nuevas preparaciones de intermediarios descritos en la presente, los cuales son empleados para preparar los inhibidores ??-ß-HSDl de conformidad con la fórmula I y las modalidades descritas en la presente. Una modalidad adicional de la invención son las nuevas preparaciones de intermediarios descritas en la presente, las cuales son empleadas para preparar (R) -3- [3, 5-Dicloro-4 '- (4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona y (R) -3- [3, 5-Dicloro-4 ' - (4-hidroxi-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. Pacientes con diabetes tipo 2, a menudo desarrollan "resistencia a insulina", lo cual resulta en homeostasis de glucosa anormal e hiperglicemia que conduce a morbidez incrementada y mortalidad prematura. Una homeostasis de glucosa anormal está asociada con obesidad, hipertensión y alteraciones en el metabolismo lipido, lipoproteina y apolipoproteina . Los diabéticos tipo 2, están en riesgo incrementado de desarrollar complicaciones cardiovasculares, por ejemplo, aterosclerosis , enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de homeostasis de glucosa, metabolismo lipido, obesidad e hipertensión, son importantes en el manejo y tratamiento de diabetes mellitus. Muchos pacientes quienes tienen resistencia a insulina pero que no han desarrollado diabetes tipo 2, también están en riesgo de desarrollar el "Síndrome X" o "Síndrome metabólico". El síndrome metabólico es caracterizado por resistencia a la insulina junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia, presión sanguínea alta, HDL bajo, VLDL alto, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria e insuficiencia renal crónica. Estos pacientes están en riesgo incrementado de desarrollar las complicaciones cardiovasculares listadas anteriormente, si o no desarrollan manifestación de diabetes mellitus. Debido a su inhibición de ??ß-HSDl, los presentes compuestos son empleados en el tratamiento de un amplio intervalo de condiciones y trastornos en los cuales la inhibición de ??-ß-HSDl es benéfica. Estos trastornos y condiciones son definidos en la presente como "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico". Uno de habilidad en la técnica, es capaz de identificar "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico", por el involucramiento de actividad de ??-ß-HSDl ya sea en la patofisiología del trastorno, o en la respuesta homeostática al trastorno. De este modo, los compuestos pueden encontrar uso por ejemplo, para prevenir, tratar o aliviar, enfermedades o condiciones o síntomas o secuelas asociadas, de "Trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico" . "Trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico", incluyen pero no se limitan a, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, reposo de células beta, función mejorada de células beta, restaurando la primera respuesta de fase, hiperglicemia prandial, prevenir apoptosis, glucosa deteriorada en ayunas (IFG), síndrome metabólico, hipoglicemia, hiper/hipocalemia, niveles normalizantes de glucagón, relación mejorada LDL/HDL, reducir toma de refrigerios, trastornos alimenticios, pérdida de peso, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), obesidad como una consecuencia de diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA) , insulitis, transplante de isletas, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones diabéticas tardías, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras de pie diabético, movilidad intestinal reducido debido a la administración de glucagón, síndrome de intestino delgado, antidiarreico, secreción gástrica incrementada, flujo sanguíneo reducido, disfunción eréctil, glaucoma, estrés post-quirúrgico, alivio de lesión de tejido u órgano, causado por reperfusión de flujo sanguíneo después de isquemia, daño cardíaco isquémico, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, infarto al miocardio, arritmia, muerte prematura, anti-apoptosis, cicatrización de heridas, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), síndromes de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, hiperlipidemia , dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerosis que incluye, aterosclerosis , glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardíaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como una consecuencia de obesidad, dislipidemia diabética, etc. De este modo, la presente invención también proporciona un método de tratamiento de "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico"; mientras se reduce y/o eliminan uno o más de los efectos colaterales indeseados, asociados con los tratamientos actuales. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, o una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: para uso en la inhibición de la actividad de ??-ß-HSDl; para uso en la inhibición de una respuesta celular mediada por la actividad de ??-ß-HSDl en un mamífero; para uso en la reducción del nivel glicémico en un mamífero; para uso en el tratamiento de una enfermedad que se origina de actividad 11-ß-HSDl excesiva; para uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero; y para uso en el tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis , enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía y cicatrización de heridas. De este modo, los métodos de esta invención abarcan una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de Fórmula I . La presente invención además proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de ??-ß-HSDl; para la manufactura de un medicamento para inhibir la respuesta celular mediada por la actividad de ??ß-HSDl en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para reducir el nivel glicémico en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad que se origina de actividad excesiva de ??ß-HSDl; para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y otros de síndrome metabólico en un mamífero; y para la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis , enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización inapropiada de heridas. La presente invención además proporciona un método para tratar condiciones que resultan de actividad excesiva de ??ß-HSDl en un mamífero; un método para inhibir la actividad ??-ß-HSDl en un mamífero; un método para inhibir una respuesta celular mediada por la actividad de ??ß-HSDl en un mamífero; un método para reducir el nivel glicémico en un mamífero; un método para tratar trastornos diabéticos y otros de síndrome metabólico en un mamífero; un método para prevenir o tratar diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización inapropiada de heridas; dichos métodos comprenden administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad que inhibe la actividad de ??ß-HSDl de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: adaptada para uso en la inhibición de la actividad de ??-ß-HSDl; adaptada para uso en la inhibición de las respuestas celulares mediadas por actividad de ??-ß-HSDl; adaptada para uso en la reducción del nivel glicémico en un mamífero; adaptada para uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero; y adaptada para uso en la prevención o tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía y cicatrización de heridas. En un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier relación adecuada. Tales sustancias activas además, pueden por ejemplo, ser seleccionadas de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones que resultan de o se asocian con diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos que resultan de, o se asocian con obesidad. La siguiente lista expone varios grupos de combinaciones. Se entiende que cada uno de estos agentes nombrados puede ser combinado con otros agentes nombrados para crear combinaciones adicionales. De este modo, en una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más antidiabéticos. Agentes antidiabéticos adecuados incluyen, insulina, análogos de insulina y derivados tales como aquellos descritos en el documento EP 792 290 (Novo Nordisk A/S) , por ejemplo NeB29-tetradecanoil des (B30) insulina humana, EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo insulina humana Asp , documento US 5,504,188 (Eli Lilly), por ejemplo insulina humana LysB28 ProB29, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus®, GLP-1 y derivados de GLP-1 tales como aquellos descritos en el documento WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S) , asi como también agentes hipoglicémicos oralmente activos. Los agentes hipoglicémicos oralmente activos, preferiblemente comprenden imidazolinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, sensibilizadores de la insulina, secretagogos de la insulina, tales como glimepirida, inhibidores de a-glucosidasa, agentes que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, abridores de canal de potasio, tales como aquellos descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) , o mitiglinida, o un bloqueador del canal de potasio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón, tales como aquellos descritos en el documento WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals , Inc.), antagonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV) , inhibidores de PTPase (proteina tirosina fosfatasa) , inhibidores de las enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de gluconeogénesis y/o glicogenólisis, moduladores de la absorción de glucosa, activadores de glucocinasa (GK) , tales como aquellos descritos en los documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o aquellos descritos en los documentos WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774 (AstraZeneca ) , inhibidores de GSK-3 (glicógeno sintasa cinasa-3), compuestos que modifican el metabolismo lipido, tales como agentes antilipidémicos tales como inhibidores HMG CoA (estatinas), compuestos que reducen la absorción de alimento, ligandos PPAR (receptor activado por el proliferador de Peroxisoma) , que incluyen los subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama y PPAR-delta, y agonistas de RXR (receptor retinoide X), tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069. En otra modalidad, los presentes compuestos son administrados en combinación con una insulina o análogo de insulina o derivado, tal como insulina humana ?e?29-tetradecanoil des (B30), insulina humana AspB28, insulina humana Lys Pro , Lantus®, o una preparación de mezcla que comprende uno o más de estos. En una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, tolbutamida, cloropamidem, tolazamida, glimeprida, glicazida y gliburida. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina. En aún otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida o nateglinida. En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un sensibilizador de insulina tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona , rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 o T174 o los compuestos descritos en los documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy' s Research Foundation). En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo, tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, G -501516 o los compuestos descritos en los documentos O 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725) (Dr. Reddy' s Research Foundation) y documentos WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) . En una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinido. En aún otra modalidad de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con nateglinido. En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente antilipidémico o agente antihiperlipidémico por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato o atorvastatina . En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con compuestos que reducen la absorción de alimento. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilureas, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc. Los términos generales usados en la descripción de los compuestos descritos en la presente, portan sus significados usuales. Como se usa en la presente, los términos "alquilo (C1-C3)", "alquilo (Ci-C4)", o "alquilo (Ci-C6)", se refieren a grupos alifáticos saturados de cadena ramificada o cadena recta del número indicado de átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y similares. El término "alcoxi (C1-C6)", representa un grupo alquilo Ci-C6 unido a través de un oxígeno y que incluye porciones tales como por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. El término "halógeno", se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. El término "cicloalquilo (C3-C8)", se refiere a un anillo carbociclo saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de carbono, típicamente 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo (C3-C8) incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "opcionalmente sustituido" o "sustituyentes opcionales", como se usa en la presente, significa que los grupos en cuestión son ya sea sustituidos o no sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser el mismo o diferente. Además, cuando se usan los términos "independientemente", "independientemente son", y "independientemente seleccionado de", significa que los grupos en cuestión pueden ser los mismos o diferentes. Ciertos de los términos definidos en la presente pueden ocurrir más de una vez en las fórmulas estructurales, y después de tal incidencia, cada término debe ser definido independientemente entre sí. Se entiende que cobayos, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, que incluyen humanos, son ejemplos de pacientes dentro del campo del significado del término "paciente". Los pacientes preferidos incluyen humanos. El término "paciente", incluye animales de ganado. Los animales de ganado son animales criados para producción animal. Los rumiantes o animales que "mastican el bolo alimenticio", tales como vacas, toros, terneras, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes, son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganados incluyen, cerdos y aves (aves de corral), tales como pollos, patos, pavos y gansos. El paciente a ser tratado es preferiblemente un mamífero, en particular, un ser humano. Los términos "tratamiento", "que trata" y "tratar", como se usan en la presente, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de prevenir, reducir el riesgo de incurrir o desarrollar una condición o enfermedad dada, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, reducir, detener, retardar o invertir el progreso o severidad, y mantener en verificación y/o tratar las características existentes de una enfermedad, trastorno o condición patológica, descrita en la presente, que incluye el alivio o mejora de síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. El presente método incluye tanto tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, como sea apropiado . Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva", significa una cantidad de compuesto de la presente invención, que es capaz de aliviar los síntomas de las varias condiciones patológicas descritas en la presente. La dosis específica de un compuesto administrado de conformidad con esta invención, por su puesto, será determinada por las circunstancias particulares que circundan el caso, que incluyen por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el bienestar del paciente y la condición patológica siendo tratada. "Composición", significa una composición farmacéutica que está propuesta para abarcar un producto farmacéutica que comprende el (los) ingrediente ( s ) activo (s) que incluyen compuesto (s) de Fórmula I, y el (los) ingrediente ( s ) inerte (s) que hacen el portador. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "solvente adecuado", se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes a la reacción en curso, que suficientemente solubilizan los reactivos para proporcionar un medio dentro del cual efectuar la reacción deseada. El término "forma de dosificación unitaria", significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador farmacéutico adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas . Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención pueden ocurrir como racematos, como enantiómeros individuales o mezclas de enantiómeros , asi como también como diastereómeros y mezclas de diastereómeros . Todos los racematos, enantiómeros, diastereómeros y mezclas, están dentro del campo de la presente invención, sean mezclas puras, parcialmente purificadas o no purificada. Para los ejemplos proporcionados en la presente, cuando una molécula la cual contiene un centro quiral o centros de configuraciones se presenta, su estereoquímica es designada en el nombre y en la representación estructural de la molécula. Si la estereoquímica es desconocida o indefinida, su estereoquímica no es designada en el nombre o en la representación estructural de la molécula. Modalidades de la invención incluyen los Ejemplos proporcionados en este documento, y aunque el Ejemplo proporcionado puede ser de una forma conformación o quiral, o una sal del mismo, modalidades adicionales de la invención incluyen todas las otras formas estereoisoméricas y/o conformacionales de los ejemplos descritos, asi como también las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Estas modalidades incluyen cualquiera de los entantiómeros , diastereómeros aislados y/o confórmeros de estas estructuras, asi como también cualquiera de las mezclas que contienen más de una forma. Además, cuando un enlace doble o un sistema de anillo parcialmente o completamente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con rotabilidad restringida están presentes en la molécula, se pueden formar diastereómeros. Se pretende que cualquiera de los diastereómeros, como diastereómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas de los mismos, estén incluidos dentro del campo de la invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquiera de las formas tautoméricas en las cuales los compuestos son capaces de formarse, están incluidas dentro del campo de la presente invención. El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en la presente, se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero, comparado con otro. Un método conveniente para expresar enriquecimiento enantiomérico logrado, es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", el cual se encuentra usando la siguiente ecuación: ee=E1-E:¿ X 100 E1 + E2 en donde E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. De este modo, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como se presenta en una mezcla racémica, y un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 70:30 se logra, el ee con respecto al primer enantiómero es 40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Un ee mayor de 90% se prefiere, un ee mayor de 95% es más preferido y un ee mayor de 99% es más especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico es fácilmente determinado por uno de habilidad ordinaria en la técnica usando técnicas y procedimientos estándares, tales como cromatografía líquida de alta resolución o de gas, con una columna quiral. La elección de una columna quiral apropiada, levigante y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico, están también dentro del conocimiento de uno de habilidad ordinaria en la técnica. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como aquellos descritos por, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. ilen, " Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada en Abril 29, 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen, técnicas de recristalización o cromatografía quiral . Los compuestos de Fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica, siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales son ilustrados en los procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I, es dependiente del compuesto particular a ser sintetizado, el compuesto de partida y la capacidad estable relativa de las porciones sustituidas. Los reactivos o materiales de partida son fácilmente disponibles para uno de habilidad en la técnica, y en la magnitud de que no son comercialmente disponibles, son fácilmente sintetizados por uno de habilidad ordinaria en la técnica siguiendo procedimientos estándares comúnmente empleados en la técnica, junto con los varios procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. Los siguientes Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos, se proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente invención, y no deben ser interpretados en cualquier forma como limitante del campo del mismo. Aquellos expertos en la técnica reconocen que varias modificaciones pueden hacerse mientras no se separen del espíritu y campo de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la especificación son indicativas del nivel de aquellos expertos en la técnica a la cual pertenece esta invención . El tiempo óptimo para realizar las reacciones de los Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos, puede ser determinado monitoreando el progreso de la reacción vía técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere conducir las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tal como por ejemplo, argón, nitrógeno. La elección del solvente en general, no es crítica, tan pronto como el solvente empleado sea inerte a la reacción en curso y solubilice suficientemente los reactivos para efectuar la reacción deseada. Los compuestos son preferiblemente aislados y purificados antes de su uso en las reacciones subsecuentes. Algunos compuestos pueden cristalizar fuera de la solución de reacción durante su formación y después colectados por filtración, o el solvente de reacción puede ser removido por extracción, evaporación o decantación. Los intermediarios y productos finales de Fórmula I, pueden ser además purificados, si se desea, por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina. El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden ser protegidos o modificados a un punto conveniente en la síntesis por métodos bien conocidos en la técnica. Los términos y abreviaturas usadas en los Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos presentes, tienen sus significados normales, a menos que se designe de otro modo. Por ejemplo, como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: "psi", se refiere a libras por pie cuadrado; "CCD" se refiere a cromatografía de capa delgada; "CLAR" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "Rf" se refiere a factor de retención; "Rt" se refiere a tiempo de retención; "6"se refiere a campos bajos de partes por millón de tetrametilsilano; "EM" se refiere a espectrometría de masas, Masa Observada indica [M+H] a menos que se indique de otro modo. "MS(APCi) se refiere a espectrometría de masas de ionización química de presión atmosférica, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, "?? RMN" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón. "CLEM" se refiere a cromatografía liquida-espectrometría de masas, "CG/EM" se refiere a cromatografía de gas/espectrometría de masas. "IR" se refiere a espectrometría infrarroja, y la absorción máxima listada para el espectro IR son solamente aquellos de interés y no todos los máximos observados. "TA" se refiere a temperatura ambiente. "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "LAH" se refiere a hidruro de aluminio y litio, "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio, "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "Pd-C" se refiere a paladio en carbono, "DC " se refiere a diclorometano, "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina, "LiHMDS" se refiere a Hexametildisilisano de litio, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético, "EDAC" se refiere a clorhidrato de W-Etil-N' - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, "HOBT" se refiere a 1-Hidroxi benzotriazol, "??-9-???" se refiere a Bencil-9-borabiciclo [3.3.1] nonano, "Pd (dppf) CI2" se refiere a [1,1'- Bis (difenilfosfino) -ferroceno) dicloropaladio ( II ) , "EDCI" se refiere a clorhidrato de AJ-Etil-AT - ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, "DBU" se refiere a 1,8-Diazabiciclo [5. .0] undeceno-7, "TBSC1" se refiere a cloruro de ter-butil-dimetil-silaniloximetilo, "NBS" se refiere a N-Bromosuccinimida, "TsOH" se refiere a ácido p-toluensulfónico, "DCE" se refiere a dicloroetano, "DAST" se refiere a trifluoruro de (Dietilamino) azufre, "EA/H" se refiere a mezcla de acetato de etilo/hexanos , "Pd2(dba)3" se refiere a Bis (dibencilidenacetona ) paladio, "BINAP" se refiere a 2, 2' -Bis (difenilfosfino-1, 1' -binaftaleno, "NMP" se refiere a N-Metilpirrolidina, "TMSCN" se refiere a cianuro de Trimetilsililo, "TBAF" se refiere a fluoruro de Tetrabutilaraonio, "Tf20" se refiere a anhídrido trifluorometansulfónico, "TBSO" se refiere a ter-butil-dimetil-silaniloxi, "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato, MeTi (Oi-Pr ) 3 se refiere a triisopropóxido de metiltitanio, "BBr3" se refiere a tribromuro de boro, "PBr3" se refiere a tribromuro de fósforo, "Pd(PPh3) " se refiere a tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio (0) , "OAc" se refiere a acetato, "DME" se refiere a dimetiletano, "Et20" se refiere a éter dietílico, "(Ph3P)4Pd" se refiere a tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , "DMFDMA" se refiere a dimetil acetal de N, N-dimetilformamida, "Et3N" se refiere a trietilamina, "tBu" se refiere a t-butilo, " DI PEA" se refiere a diisopropiletilamina, "EDC" se refiere a clorhidrato de -(3-Dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, "HOAc" se refiere a ácido acético, "boc" se refiere a t-butoxicarbonilo . En una estructura, "F" se refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo, "MeOH" se refiere a metanol, "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato, "TIPSO" se refiere a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" se refiere a ter-butil-dimetil-sinaloxilo . Los ejemplos proporcionados en este documento, son ilustrativos de la invención reivindicada en este documento y no se pretende limitar el alcance de la invención reivindicada en cualquier vía. Las preparaciones y ejemplos se nombran usando AutoNom 2.2 en ChemDraw Ultra, o AutoNom 2000 en MDL ISIS/Draw versión 2.5 SP1 de MDL Information Systems, Inc., o se proporciona por Chemical Abstracts Services. Se usó un espectrómetro Varían INOVA 400 MHz para obtener el Espectro 1H RMN en el solvente indicado. Se usó un instrumento Agilent HP1100 equipado con un Espectrómetro de Masa (Agilent MSD SL) para obtener CLEM. Se usó un Waters Xterra C18 (2.1 X 50 mm, 3.5 micrón) como fase estacionaria y un método estándar es un gradiente de acetonitrilo/metano 5-10% (50:50) con formiato de amonio al 0.2% durante 3.5 minutos, después se sostuvo al 100% de B por 0.5 minutos a una temperatura en columna de 50°C y una velocidad de flujo de 1.0 ml/min. Otro método estándar es un gradiente de acetonitrilo/metanol al 5-100% (50:50) con formiato de amonio al 0.2% durante 7 minutos, después se sostuvo al 100% de B por 1.0 minutos a una temperatura en columna de 50°C y una velocidad de flujo de 1.0 ml/min. El análisis EM adicional vía Agilent MSD (máquina de bucle) es un Análisis de Inyección de Flujo estándar (FIA), no se presentó columna y el flujo es 0.5 ml/min de MeOH al 80% con Acetato de Amonio 6.5 mM por 30 segundo de tiempo de corrida.

Esquema de Reacción A En el esquema de reacción A, un fenol opcionalmente sustituido (1) es protegido (por ejemplo, con TBSC1) para formar el compuesto 2, y después el compuesto 2 se convierte al aldehido (3). El compuesto 3 se hace reaccionar con el compuesto que contiene un grupo protector (Pg) y un grupo saliente (Lg) para proporcionar un compuesto 4 de éter. Pg puede ser -CH3 ó -CH2-fenilo y Lg puede ser mesilato o halo. Preferiblemente, el compuesto Lg-Pg es 1-CH3 ó Br-CH2-fenilo . El aldehido se reduce para formar el alcohol (5) y después se convierte al compuesto 6. Preferiblemente, el compuesto 5 es halogenado con PBr3 para proporcionar el compuesto 2-bromo-metilo . La protección y desprotección de los compuestos para formar compuestos de fórmula I y otros son bien conocidos por el experto en la técnica y se de describen en la literatura. (Por ejemplo, véase: Greene and Wutus, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley and Sons Inc., 1999).

El esquema de reacción B muestra la síntesis estéreo selectiva para formar el compuesto intermediario 9. el compuesto 7 se forma acilando (R) -4-bencil-oxazolidin-2-ona comercialmente disponible con cloruro de 4-pentenoilo. Después se alquila con un compuesto 6 opcionalmente sustituido (véase Esquema de Reacción A) para dar el compuesto de 8. El compuesto 8 es oxidado para formar el compuesto intermediario de aldehido 9 usando ozono y trifenilfosfina u tetróxido de osmio y un oxidante tal como metaperiodato de sodio.

Esquema de Reacción C El Esquema de Reacción C muestra la formación del compuesto de fórmula la partiendo del compuesto intermediario Preparación 1 2 , 6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído Se disolvió 3, 5-diclorofenol (1 kg, 6.13 mol) en 31 de dimetilformamida (DMF) y se enfrio a 0°C. Se agregó amidazol (918.74 g, 6.75 mol), seguido por cloruro de terbutildimetilsililo (1017.13 g, 6.75 mol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 15 minutos. Se vertió en agua (6 1) y se extrajo con éter (4 1) . La capa orgánica se lavó con agua 2 veces, solución de cloruro de litio acuoso al 10% después salmuera antes del secado sobre sulfato de sodio. Se filtró y concentró bajo vacio para obtener ter-butil- (3, 5-dicloro-fenoxi ) -dimetil-silano (1700 g) como un aceite. Se disolvió ter-butil- ( 3, 5-dicloro-fenoxi ) -dimetil-silano (425 g, 1.5 mol) en 4 1 de tetrahidrofurano seco y se enfrió a -68°C. Se agregó lentamente 1.1 equivalentes de sec-butil litio (103.1 g, 1.61 mol) a -68°C (-1.75 h) . Después que la adición se completó, la reacción se agitó a -70°C por 30 minutos. Se agregó dimetilformamida (168.5 g, 2.3 mol) y la reacción se agitó a -70°C por 1 hora. Se agregó 1M de ácido clorhídrico en agua (3.5 1) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en éter (5 1), se lavó con agua y después se secó. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacío a un sólido anaranjado. Se trituró con diclorometano frío y se filtró para recuperar 250 g (80%) de sólido amarillo pálido.

Preparación 2 2, 6-dicloro-4-metoxi-benzaldehido Se combinó 2, 6-dicloro-4-hidroxi-benzandehído (120 g, 628.24 mmol) y carbonato de potasio (173.65 g, 1256.5 mmol) en 900 mi de dimetilformamida y se trató con yodometano (107 g, 753.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Los sólidos se filtraron, se lavaron varias veces con agua, se secaron con aire y se disolvieron en acetato de etilo. Se lavaron con agua, seguido por salmuera y después se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtraron y concentraron bajo vacio a ~100 mi de volumen, punto en el cual, los sólidos se quebraron. Lo filtrado después concentró en forma descendente lo filtrado para proporcionar un segundo cultivo. Todos los sólidos combinados se lavaron con hexano y se secaron a vacio para proporcionar 112.3 g del sólido blanco. XH RMN 400 MHz, CDC13) d 10.41 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H) .

Preparación 3 2 , 6-dic1oro-4-benciloxi-benzaldehido Se trató una mezcla de 2, 6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (250 g, 1.3 mol) y carbonato de potasio (361.8 g, 2.62 mol) en 2 1 de dimetilformamida con bromuro de bencilo (268.64 g, 1.57 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los sólidos se filtraron y se vertieron en 12 1 de agua. Lo sólido se filtró, se lavó varias veces con agua, se secó con aire y se disolvió en acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo vacio a -1.5 1. Se dejó agitar durante la noche, después se filtró. Lo sólido se lavó con una cantidad mínima de hexano y se secó a vacío. Lo filtrado se concentró bajo vacío y se trituró con hexano para proporcionar un segundo cultivo del producto, el cual cuando se combinó con el primer cultivo iguala 245 g de cristales blancos. Se repitió para obtener un 3er cultivo de 80 g como un polvo color tostado ligero (88% de rendimiento total): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.26 (s, 1H) , 7.43 (m, 5H) , 7.28 (s, 2H) , 5.25 (s, 2H) .

Preparación 4 (2, 6-dicloro-4-metoxi-fenil) -metanol Se suspendió 2 , 6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído (112 g, 546 mmol) en 1500 mi de etanol y se enfrió en un baño frío a 7°C. Se agregó borohidruro de sodio (20.67, 546 mmol) en porciones para obtener una solución. Se removió el baño frío y se agitó por 2 horas. Cuidadosamente se agregó la mezcla de reacción a solución de cloruro de amonio saturado (~4 1) y se agitó hasta que se apagó completamente. Se extrajo con diclorometano (3 x 1 1) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio. Se filtraron y concentraron bajo vacio para proporcionar 113 g de un sólido color tostado ligero: 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 6.86 (s, 2H) , 4.86 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) , 2.07 (s, 1H) .

Preparación 5 ( 2 , 6-dicloro-4-benciloxi-fenil ) -metanol Se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se preparó por el método de preparación 4. RMN (DMSO-d6) d 7.38 (m, 4H), 7.33 (m, 1H) , 7.12 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 5.05 (t, 1H) , 4.59 (d, 2H) .

Preparación 6 2-bromometil-l , 3-dicloro-5-metoxi-benceno Se disolvió (2, 6-dicloro-4-metoxi-fenil ) -metanol (113 g, 545.76 mmol) en 1200 mi de THF seco y se enfrió a 0 grados bajo nitrógeno. Se agregó PBr3 (59.1 g, 218.3 mmol) bajo nitrógeno y se agitó a 0°C por 30 minutos. Se vertió en NaHCC>3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se secó y se concentró bajo vacio para obtener 129.4 g del producto como un sólido blancuzco. RMN (CDC13) d 6.88 (s, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) .

Preparación 7 2-bromometil-l , 3-dicloro-5-bencoloxi-benceno Se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se preparó por el método de Preparación 6 en un 89% de rendimiento. ER E (m/z) : 347 ( + 1) .

Preparación 8 (R) -4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona Se descargó nitrógeno un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 1 equipado con un agitador mecánico, temperatura interna de entrada sonda/N2, y un matraz de adición de 1 1 por 20 minutos y después se agregó (R)-4-bencil-2-oxazolidinona (250 g, 1.41 mol). Se diluyó con tetrahidrofurano (THF) (1.8 L) y se enfrió en un baño hielo seco/acetona hasta que la temperatura interna es -74°C. Se transfirió a una solución de hexanos 1.6 M de n-butillitio (970 mi, 1.552 mol) al matraz de adición vía cánula, y se agregó a la solución de oxazolidinona a una velocidad tal que la temperatura interna no alcanzó abajo de -65°C. Después que la adición se completó, se dejó la reacción agitar en un baño de enfriamiento por 30 minutos. Se transfirió cloruro de 4-pentenoilo (175 mi, 1.585 mol) al matraz de adición y se agregó por goteo a la solución aniónica durante un periodo de 25 minutos. La reacción se agitó por 45 minutos en el baño de enfriamiento. Se removió el baño de enfriamiento y la reacción se agitó 18 horas hasta alcanzar lentamente temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 1N (1.5 1) y éter dietílico (1 1). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2X 11), después salmuera (1 1). Se extrajeron los lavados acuosos combinados con éter (1 1). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron a 390 g de un aceite color tostado ligero. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos : acetato de etilo para obtener 345 g (94.5%) de un aceite amarillo claro.

Preparación 9 (R) -4-bencil-3- [ (S) -2- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -pent- 4-enoil] -oxazolidin-2-ona Se agitó una mezcla de ( R) -4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1.33 mol) y THF (1.8 1) en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 1, con una temperatura interna de entrada sonda/nitrógeno y matraz de adición, bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -75°C. Se transfirió 1M de LiHMDS (1.6 1) al matraz de adición y se agregó a una velocidad tal que la temperatura interna no alcanzó abajo de -60°C. Después que la adición se completó, se dejó la reacción agitar a -25°C por 30 minutos, después se enfrió a aproximadamente -60 °C. En este punto se agregó 2-bromometil- 1 , 3-dicloro-5-benciloxi-benceno sólido por goteo durante 5 minutos. Después que la adición se completó, el recipiente de reacción se transfirió a un baño de acetona a -10°C y se mantuvo la temperatura de reacción interna debajo de 10°C por 1 hora. La mezcla se enfrió a 0°C, después se apagó con 2 L ácido clorhídrico acuoso 1N. La mezcla se transfirió a un embudo separador de 22 1 y se diluyó con 2.5 1 de agua y 2 1 de éter. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con éter. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró a 800 g de un sólido espeso. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando hexanos : acetato de etilo para obtener 597 g, (86%) de un aceite incoloro.

Preparación 10 (R) -4- ( (R) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) -3- ( 4-benciloxi- 2, 6-dicloro-bencil ) -4-oxo-butiraldehído Se enfrió una mezcla de ( R) -4-bencil-3- [ ( S ) -2- ( 4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil) -pent-4-enoil ] -oxazolidin-2-ona (100 g, 190.68 mmol) y diclorometano (800 mi) a -74°C. Se burbujeó ozono, producido vía el generador de ozono A-113 a una velocidad de 75% a través de la reacción vía aire portador a una velocidad de 5 CFM hasta que la solución tomó un color azul (aproximadamente 3 horas). Se agregó trifenilfos ina (60 g, 228.8 mmol) como una solución en 200 mi de diclorometano y se dejó la reacción agitar mientras alcanza la temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró bajo vacio y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 20-50% de acetato de etilo en hexanos para obtener 82.1 g (82%) del producto como una espuma blanca: EM (m/z) : 526 (M+) . Procedimiento alterno para elaborar (R) -4- ( (R) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) -3- ( -benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil) -4-oxo-butiraldehído: Se trató una mezcla de (R) -4-bencil-3- [ (S) 2- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -pent-4-enoil ] -oxazolidin-2-ona (0.96 g, 1.8 mmol), THF (21 mi) y agua (7 mi) con tetróxido de osmio al 2.5% en t-butanol (46 mg, 0.18 mmol). Se agregó peryodato de sodio (1.17 g, 5.5 mmol) y la reacción se agitó 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con tiosulfato de sodio acuoso 1N después salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexano : acetato de etilo para levigar el producto puro. El producto que contiene las fracciones se concentró bajo vacío para proporcionar 0.46 g (48%) del producto deseado. EM (m/z): 526 (M+) .

Preparación 11 (R) -4-bencil-3- [ (S) -2- ( -metoxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -pent-4- enoil] -oxazolidin-2-ona Se agitó una mezcla de (R) -4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (5.0 g, 19.3 mol) y tetrahidrofurano (75 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi a -75°C. Se transfirió LDA 2M (14.5 mi) al matraz vía jeringa y se agregó a una velocidad tal que la temperatura interna no alcanza arriba de -60°C. Después que la adición se completa, se deja la reacción agitar a -25°C por 30 min después se enfria a aproximadamente -60°C. En este punto, se agregó una solución de 2-bromometil-l , 3-dicloro-5-metoxi-benceno (7.76 g, 28.96 mmol) en THF (25 mi) . Después que la adición se completa, el recipiente de reacción se permite calentar lentamente hasta 0°C, y se mantiene la temperatura de reacción a 0°C por 4 hr. Se apaga la reacción con 30 mi de ácido clorhídrico acuoso 1N. Se transfirió la mezcla a un embudo separador de 500 mi y se diluyó con 100 mi de agua y 100 mi de éter. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con éter. La fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar un aceite espeso. Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos : acetato de etilo para obtener 6.65 g, (76 %) de un aceite amarillo pálido .

Preparación 12 (R) -4- ( (R) -bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -3- (4-metoxi-2, 6-dicloro-bencil ) -4-oxo-butiraldehído Se trató una mezcla de ( R) -4-bencil-3- [ ( S ) -2- ( 4-metoxi-2, 6-dicloro-bencil) -pent-4-enoil ] -oxazolidin-2-ona (6.65 g, 14.87 mmol) , tetrahidrofurano (140 mi) y agua (45 mi) con 2.5% de tetróxido de osmio en t-butanol (378 mi, 1.487 mmol). Se agregó peryodato de sodio (9.55 g, 44.63 mmol) y la reacción se agitó 4 hr a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con tiosulfato de sodio acuoso 1N después salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró bajo vacio. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos: acetato de etilo para levigar el producto puro. Las fracciones que contienen producto se concentraron bajo vacío para proporcionar 3.35 g (49%) de producto deseado. EM (m/z) : 451 (M+) .

Preparación 16 Clorhidrato de (R) -3- (2, 6-dicloro-4-metoxi-bencil ) -1- piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona Se agregó a una solución de (R) -4- ( (R) -4-bencil-3-[2- (4-metoxi-2, 6-dicloro-bencil) -pent-4-enoil ] -oxazolidin-2-ona (0.90 g, 2 mmol) en THF (20 mi) a temperatura ambiente, 1-amino piridina (0.40 g, 4 mmol) y ácido acético (0.2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y se agregó borohidruro de triacetoxi (1.69 g, 8 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó tres veces con agua (15 mi cada una) y después con salmuera (15 mi). Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con 2:3 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar la base libre del compuesto del título y después se trato con HC1 1 M en éter para proporcionar 0.34 g (43%): EM (m/z):357 (M+).

Preparación 17 (R) -3- (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1-piperidin-l-il- pirrolidin-2-ona Se enfrió una solución de clorhidrato de 3- (2, 6-dicloro-4-metoxi-bencil ) -l-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona (0.27 g) en dicloroetano (10 mi) a -20°C y se agregó solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (2.5 mi). La reacción se agitó a -20°C por 1 hora y a temperatura ambiente 12 horas. La mezcla se dividió con diclorometano (20 mi) y bicarbonato de sodio saturado (15 mi). La capa orgánica se separó. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacio para proporcionar 0.18 g (76%) del compuesto del titulo. EM (m/z):343 ( +) .

Preparación 13 Ester 3, 5-dicloro-4- (2-oxo-l-piperidin-l-il-pirrolidin-3- ilmetil) -fenilico del ácido (R) -trifluoro-metansulfónico Se trató a 0°C, una solución de (R) -3- (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil) -1-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona (1.02 g, 2.98 mmol) y piridina (2.4 g, 30 mmol) en CH2C12 (20 mi) con anhídrido trifluorometansulfónico (2.69 g, 9.54 mmol) por 1 hora. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con HC1 1N y agua. La capa orgánica se secó (Na2S04), el solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 0.65 g (46%) del producto del título. EM (m/z):475 (M+) .

Preparación 14 Ester metílico del ácido (R) -3' ,5' -dicloro-4'- (2-oxo-l- piperidin-l-il-pirrolidin-3-ilmetil ) -bifenil-4-carboxílico Se llevó una mezcla de éster 3, 5-dicloro-4- (2-oxo-l-piperidin-l-il-pirrolidin-3-ilmetil) -fení lico del ácido (R) -trifluoro-metansulfónico (0.236 g, 0.5 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0.134 g, 0.75 mmol), carbonato de sodio (0.158 g, 1.5 mmol) en THF (20 mi) y agua (5 mi) a 60°C. A la mezcla a 60°C, se agregó Pd(PPh3)4 (0.029 g, 0.025 mmol), después se elevó la temperatura de reacción a 80°C, y se agitó por 3 horas. La reacción se enfrió, diluyó con acetato de etilo, y lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), el solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto crudo, y se purificó en columna en gel de sílice con gradiente de 25% a 50% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar 0.22 g (95%) del producto del título. EM (m/z):461 (M+).

Preparación 15 Ácido (R) -3' , 5' -dicloro-4' - (2-oxo-l-piperidin-l-il- pirrolidin-3-ilmetil ) - ifenil-4-carboxílico Se trató una solución de éster metílico del ácido (R) -3' , 5' -dicloro-4' - (2-oxo-l-piperidin-l-il-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico (0.21 g) en THF (10 mi) con NaOH 5N (1 mi) y se agitó a 60°C por 12 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 0.19 g (93%) del compuesto del título. EM (m/z):447 (M+) .

Ejemplo 1 (R) -3- [3, 5-dicloro-4' - (4-trifluorometil-piperidin-1- carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -l-piperidin-l-il-pirrolidin-2- ona Se trató una solución de ácido (R) -3' , 5' -dicloro-4' - (2-oxo-l-piperidin-l-il-pirrolidin-3-ilmetil ) -bifenil-4-carboxílico (0.090 g, 0.2 mmol) en CH2C12 (10 mi) con 1,1'-carbonildiimidazol (0.065 g, 0.4 mmol) y se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se trató con clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina (0.057 g, 0.3 mmol) y diisopropiletilamina (0.039 g, 0.3 mmol) y se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. Se purificó sobre columna en gel de sílice con 25% a 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.065 g (55%) del compuesto del título. EM (m/z) :582 (M+) .

Ejemplo 2 (R) -3- [3, 5-dicloro-4' - ( -hidroxi-piperidin-l-carbonil ) bifenil-4-ilmetil ] -l-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona Se trató una solución de ácido (R) -3' , 5' -dicloro-4' - (2-oxo-l-piperidin-l-il-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxilico (0.102 g, 0.228 mmol) en CH2C12 (10 mi) con 1,1'-carbonildiimidazol (0.074 g, 0.457 mmol), y se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se trató con 4-hidroxipiperidina (0.065 g, 0.34 mmol) y diisopropiletilamina (0.044 g, 0.34 mmol) y se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo al 100% y metanol al 10% en diclorometano, para proporcionar 0.107 g (89%) del compuesto del título. EM (m/z):530 (M+) . En la siguiente sección, se describen ensayos funcionales y enzimáticos los cuales son empleados para evaluar los compuestos de la invención.

Ensayo de enzima ??ß-HSD tipo 1 Se midió la actividad de ??ß-HSD tipo 1 humana ensayando la producción de NADPH por ensayos de fluorescencia. Los compuestos sólidos se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mM. Veinte microlitros de cada uno son entonces transferidos a una columna de una placa Nunc de polipropileno de 96 cavidades, son además, diluidos 50 veces seguidos por una titulación subsecuente de veinte veces, diez veces cruzando la placa con DMSO adicional usando un sistema automatizado Tecan Génesis 200. Las placas son entonces transferidas a un sistema Tecan Freedom 200 con una cabeza de 96 cavidades Tecan Temo unida y un lector de placa Ultra 384. Los reactivos son suministrados en placas Nunc de polipropileno de 96 cavidades y son dispensados individualmente en placas de ensayo de Alta Eficiencia de Molecular Devices de 96 cavidades negras (capacidad 40 µ?/cavidad) en la siguiente forma: 9 µ?/cavidad de sustrato (2.22 mM NADP, 55.5 µ? Cortisol, 10 mM Tris, 0.25% Prionex, 0.1% Tritón X100), 3 µ?/cavidad de agua a cavidades de compuesto o 3 µ? a cavidades estándares y de control, 6 µ?/ cavidad de enzima ??ß-HSD tipo 1 humana recombinante, 2 µ/cavidad de diluciones de compuesto. Para cálculo final de porcentaje de inhibición, se agregó una serie de cavidades que representan ensayos mínimos y máximos: una serie que contiene sustrato con 667 µ? de carbenoxolona (antecedente), y otra serie que contiene sustrato y enzima sin compuesto (máxima señal) . La concentración final de DMSO es 0.5% para todos los compuestos, controles y estándares. Las placas son entonces colocadas en un agitador por brazo robótico del Tecan por 15 segundos antes de ser recuperadas y apiladas por un periodo de incubación de tres horas a temperatura ambiente. Después de la terminación de esta incubación, el brazo robótico Tecan remueve cada placa individualmente del apilador y los coloca en posición para adición de 5 µ?/cavidad de una solución de carbenoxolona 250 µ? para detener la reacción enzimática. Las placas son entonces sacudidas una vez más por 15 segundos, después colocadas en un lector de microplaca Ultra 384 ( 355EX7 60EM) para detección de fluorescencia NADPH. Los datos para compuestos de ejemplo en el ensayo ??ß-HSDl, se muestran abajo: Los compuestos de la invención también pueden ser probados para determinar la selectividad contra li -HSD2 en un ensayo similar a aquel descrito para ??ß-HSDl, pero usando la enzima ll- -HSD2. El ensayo usando la enzima ll- -HSD2, puede llevarse a cabo por los métodos descritos en la presente y suplementado por los métodos conocidos en la técnica .

Ensayo de células del músculo liso aórtico humano Las células del músculo liso aórticas humanas primarias (AoSMC) , son cultivadas en medio de crecimiento FBS al 5% a un numero de 6 pasos, después son formadas en pelotillas por centrifugación y resuspendidas a una densidad de 9xl04 células/ml en medio de ensayo 0.5% FBS que contiene 12 ng/ml hTNFoí para inducir la expresión de ??ß-HSDl. Las células son sembradas en placas de ensayo de cultivo e tejido de 96-cavidades a 100 µ?/cavidad (9xl03 células/cavidad) e incubadas por 48 horas a 37 C, 5% C02. Después de la inducción, las células son incubadas por 4 horas a 37 C, 5% C02 en medio de ensayo que contiene los compuestos tratados, después son tratadas con 10 µ?/cavidad de 10 µ? de cortisona solubilizada en medio de ensayo y se incuban por 16 horas a 37 C, 5% C02. El medio de cada cavidad es entonces transferido a una placa para análisis subsecuente de cortisol usando un inmunoensayo resuelto en tiempo de resonancia de fluorescencia. En solución, todos los conjugados de aloficocianina (APC ) -cortisol y analito de cortisol libre, compiten por enlace a un anticuerpo anti-cortisol de ratón/complejo IgG antiratón-Europio (Eu) . Niveles superiores de cortisol libre, resultan en disminución de transferencia de energía del complejo Europio-IgG a APC-cortisol , que resulta en menos fluorescencia APC . Las intensidades fluorescentes en Europio y APC, son medidas usando un LJL Anayst AD. La excitación de Europio y APC, es medida usando excitación de 360 nm y filtros de emisión de 615 nm y 650 nm, respectivamente. Los parámetros resueltos en tiempo para Europio fueron de tiempo de integración 1000 s con un retardo de 200 ps. Los parámetros de APC son establecidos a tiempo de integración de 150 ys con un retardo de 50 s. Las intensidades fluorescentes medidas por APC, son modificadas dividiendo por la fluorescencia Eu (APC/Eu) . Esta relación es entonces usada para determinar la concentración desconocida de cortisol por interpolación usando una curva estándar de cortisol ajustada con una ecuación logística de 4 parámetros. Estas concentraciones son entonces usadas para determinar la actividad del compuesto, tranzando la concentración contra % de inhibición, ajusfando con una curva de 4 parámetros y reportando el IC50. Los datos para los compuestos ejemplares en el ensayo de células del músculo liso aórtico humano se muestran abaj o : Ensayo de Conversión de Cortisona In vivo Agudo En general, los compuestos son dosificados oralmente en ratones, los ratones son cambiados con inyección subcutánea de cortisona a un punto de tiempo establecido después de la inyección del compuesto, y la sangre de cada animal se colecta algún tiempo después. El suero separado es entonces aislado y analizado para determinar los niveles de cortisona y cortisol por CL-EM/EM, seguido por el cálculo del porcentaje de inhibición y cortisol medio de cada grupo de dosificación. Específicamente, ratones C57BL/6 macho, se obtienen de Harían Sprague Da ley a un peso promedio de 25 gramos. Los pesos exactos son tomados después de llegar y los ratones son aleatorizados en grupos de pesos similares. Los compuestos son preparados en 1% en p-p de HEC, 0.25% p-p de polisorbato 80, 0.05% de p-p de antiespuma #1510-US Dow Corning, a varias dosis basada en el peso promedio asumido de 25 gramos. Los compuestos son dosificados oralmente, 200 µ? por animal, seguido por una dosis subcutánea, 200 µ? por animal, de 30 mg/kg de cortisona a 1 a 24 horas posteriores a ala dosis del compuesto. A 10 minutos posteriores al cambio de cortisona, cada animal es eutanizado por 1 minuto en una cámara de C02, seguido por colección de sangre vía punción cardiaca en tubos separadores de suero. Una vez completamente coagulados, los tubos son centrifugados a 2500 x g, 4°C por 15 minutos, el suero transferido a cavidades de placas de 96 cavidades (Corning Inc. Costar #4410, tubos cluster, 1.2 mi de polipropileno), y las placas son congeladas a -20°C hasta análisis por CL-EM/EM. Para análisis, las muestras de suero son cebadas y las proteínas son precipitadas por la adición de acetonitrilo que contiene estándar interno de d4-cortisol. Las muestras son sometidas a vórtices y centrifugadas. El sobrenadante es removido y secado bajo una corriente de nitrógeno caliente. Los extractos son reconstituidos en metanol/agua (1:1) e inyectados sobre el sistema CL-EM/EM. Los niveles de cortisona y cortisol son ensayados por modo de monitoreo de reacción selectivo, después de la ionización ACPI positiva en un espectrofotometro de masas cuadrupolo triple.

Los datos para los compuestos de ejemplo ensayo de conversión de cortisona in vivo agudo se muestran abajo : Las sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para prepararlas, son bien conocidas en la técnica. Véase por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS : PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts, " Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente formulados como composiciones farmacéuticas, administrados por una variedad de rutas. Más preferiblemente, tales composiciones son para administración oral. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas, son bien conocidos en el arte. Véase por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, a ed et al., eds., 19 ., Mack Publishing Co., 1995). La dosificación particular de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable requerida para constituir una cantidad efectiva de conformidad con esta invención, dependerá de las circunstancias particulares de las condiciones a ser tratadas. Consideraciones tales como dosificación, ruta de administración y frecuencia de dosificación, son mejor decididas por el especialista que atiende. En general, los intervalos de dosis efectivas y aceptadas para administración oral o parenteral, serán desde aproximadamente 0.1 mg/kg/día hasta aproximadamente 10 mg/kg/dia, lo cual se traduce en aproximadamente 6 mg hasta 600 mg, y más típicamente, entre 30 y 200 mg para pacientes humanos. Tales dosificaciones serán administradas a un paciente en necesidad del tratamiento de una a tres veces por día, o tan frecuente como se necesite para tratar efectivamente una enfermedad seleccionada a partir de aquellos descritos en la presente. Un experto en la técnica de preparación de formulaciones, puede fácilmente seleccionar la forma y modo apropiado de administración, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o condición a ser tratado, la etapa del trastorno o condición y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, ack Publishing Co. (1990)). Los compuestos reivindicados en la presente, pueden ser administrados por una variedad de rutas. Efectuando el tratamiento de un paciente afligido con, o en riesgo de desarrollar los trastornos descritos en el presente documento, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, pueden ser administrados en cualquier forma o modo que hacen al compuesto biodisponible en una cantidad efectiva, incluyendo rutas orales y parenterales . Por ejemplo, los compuestos activos pueden ser administrados rectalmente, oralmente, por inhalación, o por rutas subcutáneas, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal u otras. La administración oral puede ser preferida para tratamiento de los trastornos descritos en la presente. En estos casos, en donde la administración oral es imposible o no preferida, la composición puede hacerse disponible en una forma adecuada para administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I: (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es -H o -halógeno; R2 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), u -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R3 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), u -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R4 es -H o -halógeno; R5 es en donde dicha línea punteada representa el punto de unión a la posición R5 en la fórmula I; en donde n es 0, 1 ó 2, y en donde cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; en donde m es 1 o 2; R6 es -H, -alquilo ( C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo ( C1-C3) -O-R20, -alquilo ( C1-C3) -pirrolidinilo, fenilo, -HET1, -HET2, -CH2-fenilo, -CH2-HET1, -CH2-HET2, -alquilo ( C1-C3) -N (R20) (R20) , -alquilo ( C1-C3) -N+(0") (CH3)2, -alquilo ( C1-C3) -C (0) N (R41) (R41) , -CH (C (O) OH) (CH2OR20) , -CH (C (O) OH) (CH2N (R20) ( R20 ) alquilo (C1-C3) -C (0) O-R20, XX,. en donde la linea punteada indica punto de unión a la posición indicada por R6; HET1 es en donde la linea punteada indica el punto de unión a la posición indicada por HET1; HET es ,0 en donde la línea punteada indica el punto de unión a la posición indicada por HET2; R7 es -H, -alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -alquilo (C1-C3) -O-R20; R8 es -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) O-cicloalquilo ( C3-C3) , -alquilo (C1-C3) -O-R20, -C (0) -0-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S (O2) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C (0) -N (R20) (R20) ; R9 es -H, -halógeno, -OH, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), u -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R10 es independientemente en cada caso -H, o halógeno; R20 es independientemente en cada caso -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -C (0) O-alquilo (C1-C4) ; R24 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R31 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) ; y R41 es independientemente en cada caso -H, o -CH3.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H-; R2 es -cloro; R3 es -cloro; y R4 es -H, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R5 es en donde R8 es -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R9 es -H, -halógeno o -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos; y R10 es independientemente en cada caso -H o -halógeno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R5 es , en donde R es -alquilo (Ci-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R5 es ° tina sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R5 es , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R5 es , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R5 es 0 , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .

9. Un compuesto, caracterizado porque es (R)-3- [3, 5-Dicloro- ' - ( -trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -l-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona, o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto, caracterizado porque es (R)-3- [3, 5-Dicloro- ' - ( 4-hidroxi-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -l-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto o una sal como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.

13. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en la preparación de un medicamento.

14. Un método para tratar diabetes tipo 2 en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente, una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

15. Un intermediario para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque el intermediario es