Telomera

• 1938 m. – Muller & Mc. Clintock tyrinėdami Drosophila chromosomas, pasiūlė telomeros koncepciją – „stabilizuoja chromosomų galus“.
• 1961 m. –Hayflick & Moorehead tirdami žmogaus odos fibroblastų kultūras pastebėjo, jog normalios diploidinės ląstelės turi ribotą dalijimusi skaičių ~50.
• 1973 m. – Olovnikov įrodė [1], kad dalis telomeros nėra replikuojama DNR polimerazės ir pasiūlė hipotezę, kad chromosomų telomerų ilgis reguliuoja somatinės ląstelės gyvenimo trukmę (patvirtinta 1990 m.).
• 1984 m. – Greider & Blackburn aptiko fermentą telomerazę.
• 1994 m. – išvystyta TRAP (telomerase repeat amplification protocol) metodika – labai jautrus telomerazės aktyvumo nustatymo metodas.

Žmogaus telomeras sudaro:

• pasikartojančios sekos 5'-{TTAGGG}n -3' [iki 2000 kartų] (10-14 kb);
• telomeras prisijungiantys baltymai (telomere - binding proteins)

Dvigrandininę telomerinę DNR dengia baltymas TRF1, prie kurio gali jungtis tankirazė ir TIN2. Tankirazė yra pirmasis telomerinis baltymas, turintis katalitinį aktyvumą. Jis yra 142 kDa baltymas, turintis poli(ADP)ribozilpolimerazinį aktyvumą ir galinti ribozilinti TRF1 baltymą. Pastarasis ribozilintas praranda gebėjimą asocijuoti su DNR. TRF2 baltymas išsidėsto šalia viengrandininės telomerinės DNR nuosvyros. Prie žinduolių viengrandininės telomerinės DNR gali jungtis Ku šeimos baltymai, hnRNP šeimos nariai ir hnRNP A1 proteolizės produktas UP1. Jų reikšmė telomeros funkcijoms dar neaiški.

Nustatyta, kad ne mažiau nei pusė visų žinduolių telomerų yra ne linijinės struktūros, o sudaro vadinamąsias t - kilpas. Kilpinės struktūros susidarymas blokuoja telomerazės veiklą, tačiau skatina telomerinių sekų rekombinaciją.

• Dauguma organizmų turi tiksliai apibrėžtą seką – ji konservatyvi.
• Kartotinių sekų skaičius yra nepastovus (net toje pačioje ląstelėje):
  • somatinėse ląstelėse – senstant telomeros trumpėja,
  • makrocituose ir limfocituose – nekinta,
  • spermoje – senstant telomeros ilgėja.
• Ląstelės gyvenimo trukmė užkoduota telomerų ilgyje: pasiekus tam tikrą telomerų ilgio ribą (Hayflick'o riba) ląstelė pradeda „senti“ ir žūsta apoptozės būdu.
• Navikinėse ląstelėse normalus telomerų trumpėjimas yra sutrikęs.
• Chromosominių telomerų galų problema (nepilna replikacija) – po kiekvieno ląstelės pasidalijimo telomera trumpėja.

• Apsauginė – apsaugo chromosomas nuo egzonukleazių poveikio, aberacijų;
• Svarbios dalijantis mejozės metu – telomeromis chromsomos kontaktuoja su vidine branduolio membrana;
• Rekombinacija “telomera – telomera”;
• Sudaro kompleksą su specialiais baltymais – taip yra reguliuojama atitinkamų subtelomeros genų ekspresija.