FormalPara Hintergrund

Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem Lungenkarzinom sollten eine kombinierte platinbasierte Radiochemotherapie erhalten. Randomisierte Daten zur Therapieoptimierung durch die verwendete Bestrahlungstechnik sind limitiert. Das Ziel der RTOG 0617-Studie war die Untersuchung der Dosiseskalation von 60 Gy auf 74 Gy ± der Kombination mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab. Im Rahmen einer geplanten zweiten Auswertung wurde nun die Rolle der verwendeten Bestrahlungstechnik (Dreidimensional konformale Strahlentherapie [3D-CRT] vs. Intensitätsmodulierte Strahlentherapie [IMRT]) mit Langzeit-Follow-Up adressiert.

FormalPara Patienten und Methodik

Bei der RTOG 0617 Studie handelt sich um eine prospektive, multizentrische Phase-3-Studie, die an 185 Institutionen in den USA und Kanada durchgeführt wurde. Insgesamt wurden in der sekundären Analyse 483 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium III ausgewertet. Die verwendete Bestrahlungstechnik war ein Stratifikationsfaktor in der Randomisation (2 × 2 Design) zwischen Standarddosis (60 Gy) ± Cetuximab vs. Hochdosisarm (74 Gy) ± Cetuximab. 228 (47,2 %) Patienten erhielten eine IMRT und 255 (52,8 %) Patienten eine 3D-CRT. Es wurden das Gesamtüberleben (OS), das progressionsfreie Überleben (PFS), die Zeit bis zum Lokalrezidiv oder einer Zweittumorerkrankung sowie schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad ≥ III) gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3 untersucht.

FormalPara Ergebnisse

Im Zeitraum November 2007 bis November 2011 wurden 483 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIA/B nach AJCC Klassifikation (6. Edition) eingeschlossen. Dabei wurden 228 Patienten (47,2 %) mittels IMRT und 255 Patienten (52,8 %) mittels 3D-CRT behandelt.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren zeigten die IMRT- und 3D-CRT-Gruppen vergleichbare Ergebnisse bzgl. 5‑Jahre-Gesamtüberlebensrate (30,8 % vs. 24,6 %; Hazard Ratio [HR], 0,93 [95 % CI, 0,76–1,15]) wie auch keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben zwischen IMRT und 3D-CRT im Standarddosis-Arm (60 Gy) nach Durchführung eines Propensity-Score-Matching.

Die IMRT-Gruppe zeigte eine zweifach niedrigere Rate an Pneumonitis Grad ≥ III im Vergleich zur 3D-CRT-Gruppe (8 [3,5 %] vs. 21 [8,2 %]; p = 0,03). In der univariaten Analyse waren die Herz-V20-, V40- und V60-Werte mit einem schlechteren OS assoziiert (HR: 1,06 [95 % CI, 1,04–1,09]; 1,09 [95 % CI, 1,05–1,13]; 1,16 [95 % CI, 1,09–1,24]; alle p < 0,001). IMRT reduzierte signifikant die Herz-V40-Belastung im Vergleich zu 3D-CRT (16,5 % vs. 20,5 %; P < 0,001). Eine Herz-V40 von ≥ 20 % war ein unabhängiger negativer Prognosefaktor für das Gesamtüberleben (HR: 1,34 [95 % CI, 1,06–1,70]; P = 0,01), während Lunge-V5 und Alter des Patienten keine Assoziation mit der Gesamtüberlebensrate zeigten. Im Langzeit-Follow-up zeigten sich vergleichbare Raten an Zweittumorerkrankungen in beiden Gruppen (IMRT 15 [6,6 %] vs. 3D-CRT 14 [5,5 %]).

FormalPara Schlussfolgerungen der Autoren der Originalarbeit

Die Langzeitergebnisse der RTOG-0617 bestätigen den Einsatz der IMRT beim lokal-fortgeschrittenem NSCLC. Insbesondere die Reduktion von Strahlentherapie-assoziierten Nebenwirkungen (vor allem der Pneumonitis Grad ≥ III) durch Schonung der Risikoorgane Lunge (V20), Herz (V20–V60) und die fehlende Erhöhung von Zweittumorerkrankungen lassen die Autoren zu diesem Schluss kommen.

Kommentar

Die Langzeitergebnisse der RTOG 0617-Studie bekräftigen den Einsatz der IMRT im Vergleich zur 3D-CRT zur Reduktion der kardiopulmonalen Toxizität bei der Behandlung des inoperablen NSCLC Stadium III [1]. Bereits in einer früheren Analyse der RTOG 0617 konnte die Herzdosis (V40) als bedeutender Risikofaktor für eine erhöhte Letalität nach definitiver Radiochemotherapie identifiziert werden. Außerdem konnte die Studie zeigen, dass die IMRT die Herzdosis signifikant gegenüber der 3D-CRT senkt (p < 0,05). Trotz der Limitierung, dass die verwendete Bestrahlungstechnik als Stratifikationsfaktor und nicht als Intervention in der Randomisierung untersucht wurde, unterstreichen die Ergebnisse der RTOG 0617 den Einsatz der IMRT als Standardbehandlung in dieser Patientenkohorte und kommen den Daten einer prospektiven Erhebung mit dieser Fragestellung am nächsten.

Wichtige Erkenntnisse aus der RTOG 0617 Studie:

  1. 1.

    Reduktion schwerer Lungentoxizität: IMRT führte zu einer mehr als zweifachen Reduktion der schweren strahlen-assoziierten Pneumonitis (Grad ≥ III) im Vergleich zu 3D-CRT (3,5 % vs. 8,2 %, p = 0,03). Darüber hinaus konnte die IMRT die Strahlenexposition am Herzen signifikant verringern. Außerdem wurden bisherige Bedenken hinsichtlich einer erhöhten Niedrigdosisbestrahlung des restlichen, gesunden Lungengewebes (V5) durch IMRT nicht bestätigt.

  2. 2.

    Überlebensanalyse und Herzexposition: Die Studie zeigte, dass eine geringere Strahlenexposition des Herzens (V40 < 20 %) mit einem verbesserten Gesamtüberleben assoziiert war. IMRT konnte die Herzexposition signifikant senken, ohne das Überleben negativ zu beeinflussen. In der multivariaten Analyse zeigte sich, dass die Herz-V40-Belastung von ≥ 20 % mit einem schlechteren Überleben assoziiert war, während die Lungen-V5 keine signifikante Auswirkung sowohl auf das Überleben (primärer Endpunkt der Studie) (p = 0,13), als auch auf Radiotherapie-assoziierten Nebenwirkungen ≥ Grad III (Pneumonitis, Ösophagitis, Gewichtsverlust, kardiovaskuläre Toxizität) hatte.

  3. 3.

    Bedeutung der IMRT im Zeitalter der Immuntherapie/Durvalumab-Erhaltungstherapie: Die RTOG 0617-Studie konnte das bessere Nebenwirkungsprofil der IMRT gegenüber der 3D-CRT hinsichtlich der radiogenen Pneumonitis zeigen. Weitere Studien konnten dies vor Einführung des PD-L1-Inhibitors Durvalumab ebenfalls bestätigen [2]. Trotz ähnlicher Überlebensraten zwischen IMRT und 3D-CRT über einen Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren bietet die IMRT klare Vorteile in Bezug auf die Reduktion der kardiopulmonalen Toxizität. Kritisch zu diskutieren ist die Bedeutung der Lungen-V5-Belastung. Während die Autoren betonen, dass die Lungen-V5 weniger wichtig sei, da sie keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben habe, muss die Rolle der Lungen-V5 insbesondere im Zeitalter der Immuntherapie/Durvalumab-Erhaltungstherapie diskutiert werden. In der PACIFIC-Studie wurden NSCLC Patienten nach beendeter platinbasierter Radiochemotherapie mit einer Pneumonitis ≥ II ausgeschlossen [3,4,5]. Eine retrospektive, multizentrische Studie aus Japan zeigte die Bedeutung der Lungen-V5 bei NSCLC Patienten, hier war eine V5 ≥ 58,9 % mit einer radiogenen Pneumonitis ≥ II assoziiert [6]. Die Bedeutung der V5 konnte in weiteren Studien – entgegen der Meinung der Autoren der RTOG 0617-Studie – bestätigt werden [7,8,9]. Bei der Bestrahlungsplanung sollte eine Gefährdung der Durvalumab-Erhaltungstherapie aufgrund der sehr guten Ergebnisse der Kombinationstherapie möglichst vermieden werden [5].

Fazit

Trotz negativer Ergebnisse für die Dosiseskalation liefert die RTOG 0617-Studie wichtige prospektive Daten für den Einsatz der IMRT in Stadium III NSCLC zur Reduktion der kardiopulmonalen Toxizität. Basierend darauf sollte die IMRT den Therapiestandard beim lokal-fortgeschrittenen Lungenkarzinom darstellen.

Karim El-Marouk und Lukas Käsmann, München