L-DOPA

L'L-DOPA, ovvero la L-3,4-diidrossifenilalanina (in inglese DiOxyPhenylAlanine da cui l'acronimo), è un α-amminoacido non proteico, strutturalmente simile alla L-fenilalanina e, soprattutto, alla L-tirosina dalla quale deriva e con la quale condivide l'appartenenza alla serie sterica L di Fischer (comune a tutti i comuni amminoacidi proteici).

È una sostanza cristallina bianca, inodore, insapore e altofondente (276-278 °C),^[2] che come gli altri amminoacidi esiste in forma zwitterionica (punto isoelettrico pI = 5,5). Come la maggior parte dei fenoli si ossida all'aria, specialmente se umida, colorandosi. È poco solubile in acqua e insolubile nei comuni solventi organici.

L'L-DOPA è otticamente attiva e levogira, [α]_D¹³ = −13,1°.^[2] Occorre tener presente che non c'è alcuna correlazione tra il segno (−) dell'attività ottica (da cui il nome levodopa) e la serie sterica di appartenenza (L).

 

L'L-DOPA è biosintetizzata per azione della tirosina idrossilasi sull'amminoacido L-tirosina. È il precursore d'importanti neurotrasmettitori catecolaminici, quali dopamina, noradrenalina (norepinefrina) e adrenalina (epinefrina). In particolare, la dopamina si forma per decarbossilazione enzimatica della L-DOPA.

La malattia di Parkinson è causata dalla perdita di neuroni dopaminergici a livello della pars compacta della sostanza nera compatta del mesencefalo. La conseguente diminuzione di dopamina in questa area e lo squilibrio eccitatorio inibitorio che ne deriva sarebbe responsabile dei disturbi extrapiramidali tipici di chi è afflitto da tale patologia. La L-DOPA è utilizzata come profarmaco della dopamina nel trattamento del Parkinson, in quanto quest'ultima non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, mentre la L-DOPA, grazie a un sistema di trasporto di amminoacidi, riesce a entrare nel sistema nervoso centrale e una volta qui viene metabolizzata in dopamina, avvalendosi di un enzima (l'DOPA decarbossilasi). Il presupposto clinico dell'uso dell'L-DOPA parte proprio dall'osservazione di una carenza di dopamina nella sostanza nera e non essendo utile la somministrazione di questa si adopera la L-DOPA per ripristinare i livelli di dopamina in questa zona. Nella pratica medica si somministrano circa 100 mg di L-DOPA e 25 di benserazide.

Interruzione della terapia con L-DOPA: la sospensione repentina di L-DOPA potrebbe scatenare la comparsa di sindrome maligna (SM). Tale sindrome, simile alla sindrome neurolettica maligna, è caratterizzata da ipertermia, rigidità e aumentata concentrazione di creatin-fosfochinasi sierica; altri sintomi comprendono ipo/ipertensione, tachicardia, sudorazione, aumento degli enzimi epatici e leucocitosi. Nei pazienti in terapia dopaminergica la comparsa d'ipertermia (temperatura corporea > 38 °C) senza causa apparente, eventualmente associata a rigidità e stupor, potrebbe indicare sindrome maligna da interruzione del trattamento con L-DOPA^[3]. La sindrome maligna può essere causata anche dalla sospensione di farmaci anti-parkinsoniani diversi dall'L-DOPA e dal fenomeno di wearing off (diminuzione dell'attività del farmaco dopo anni di terapia). Il trattamento della sindrome maligna prevede la somministrazione endovena di liquidi, l'abbassamento della temperatura corporea, il ricorso a farmaci dopaminergici quali L-DOPA e bromocriptina, a miorilassanti (dantrolene sodico) e antibiotici se presenti infezioni. Gravi complicanze della sindrome maligna sono rappresentate da rabdomiolisi, insufficienza renale acuta e coagulazione intravascolare disseminata^[4].

L'L-DOPA viene somministrata per via orale e assorbita a livello intestinale da carrier per gli amminoacidi aromatici, per poi entrare nel circolo sistemico. In periferia esiste un enzima, la DOPA decarbossilasi (presente anche a livello centrale) che catalizza la trasformazione dell'L-DOPA in dopamina. Poiché la dopamina a livello periferico non ha effetti terapeutici, ma anzi è causa di spiacevoli effetti collaterali, si cerca d'inibire la dopa decarbossilasi periferica con la somministrazione contemporanea di inibitori della decarbossilasi, quali carbidopa e benserazide, in modo che possa essere maggiore la quantità di L-DOPA che giunge nel sistema nervoso centrale. Giunta nel cervello, l'L-DOPA viene captata dalle terminazioni dopaminergiche, dove, per azione di uno specifico carrier, penetra nei neuroni e viene trasformata in dopamina dalla dopa decarbossilasi. La dopamina prodotta, accumulata in vescicole sinaptiche, viene poi liberata nel vallo sinaptico per agire sui neuroni post-sinaptici ed esplicare il proprio effetto terapeutico.

Il sistema nervoso centrale non è però costituito unicamente da neuroni, ma sono presenti anche altre cellule, definite gliali, che hanno funzione trofica e di sostegno (sostanzialmente sorreggono fisicamente e metabolicamente i neuroni). Anche le cellule gliali posseggono la dopa decarbossilasi, ma, al contrario dei neuroni, non sono in grado d'immagazzinare la dopamina prodotta, che viene perciò immediatamente degradata. Quote rilevanti di L-DOPA sono perciò metabolizzate in dopamina dalle cellule gliali senza che se ne possa avere un beneficio terapeutico.

La dopamina e i neuroni dopaminergici controllano il centro del vomito, localizzato nel pavimento del IV ventricolo del tronco encefalico; lo stimolo del vomito e la nausea che talvolta si accompagnano alla somministrazione dell'L-DOPA possono essere attenuate mangiando quindici minuti dopo l'assunzione del farmaco ed è importante evitare cibi ricchi di amminoacidi aromatici che diminuiscono l'assorbimento dell'L-DOPA.

Poiché il morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa continua che non è possibile ancora bloccare, dopo 2-5 anni di terapia con L-DOPA è possibile rilevare una diminuzione della sua attività. Tale effetto è definito wearing off, cioè una diminuzione dell'attività dell'L-DOPA dovuta alla progressiva distruzione dei neuroni dopaminergici. Accanto a tale effetto si può descrivere il periodo on-off, che è una fluttuazione dell'attività dell'L-DOPA causata da diversi fattori: variazione dell'assorbimento intestinale di L-DOPA; bassa emivita del farmaco (1-2 ore) che causa fluttuazioni plasmatiche e quindi fluttuazioni della risposta motoria; variazione della dinamica recettoriale della dopamina: se esponiamo un recettore ad alte concentrazioni di ligando, il recettore può subire un processo definito di desensitizzazione, che è causa della diminuita attività del farmaco.

Effetti collaterali: tra i più frequenti si possono così evidenziare: wearing off, periodo on-off, nausea (meno frequente se al farmaco si associa la carbidopa), vomito, inappetenza, anoressia, ipotensione ortostatica, aritmie, turbe psichiche e discinesie.

L'L-DOPA rimane ancora il farmaco di scelta nella terapia antiparkinsoniana, sebbene sia possibile coadiuvarne l'attività con altri farmaci e ne siano ampiamente riconosciuti i limiti.

• Parkinson e nutrizione, su lswn.it. URL consultato il 18 febbraio 2008 (archiviato dall'url originale il 30 dicembre 2007).
• Dizionario medico, su ok.corriere.it.
• (EN) L-DOPA: From a biologically inactive amino acid to a successful therapeutic agent Historical review art, su biopsychiatry.com.
• _(EN) Levodopa (L-Dopa), Kavita R. Gandhi; Abdolreza Saadabadi, 27 ottobre 2020, su ncbi.nlm.nih.gov.

• Dimiracetam
• Nootropo
• Metossamina

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