Implantación (embrioloxía)

A implantación, tamén chamada nidación^[1] é o estadio do desenvolvemento embrionario dos mamíferos placentarios, no cal o blastocisto eclosiona, fíxase e adhire e invade a parede do útero da femia.^[2] A implantación é o primeiro estadio da xestación, e, cando se realiza con éxito, a femia considérase que está preñada.^[3] Un embrión implantado é detectado polo aumento dos niveis de gonadotropina coriónica humana (hCG) nun test de embarazo.^[3] O embrión implantado recibe oxíxeno e nutrientes para crecer.

Para que teña lugar a implantación, o útero debe facerse receptivo. A receptividade uterina implica moitas interaccións (crosstalk) entre o embrión e o útero, o que inicia os cambios no endometrio. Este estadio xera unha sincronía que abre unha ventá de implantación que permite unha implantación exitosa dun embrión viable.^[4] O sistema endocannabinoide xoga un papel vital nesta sincronía no útero, influíndo na receptividade uterina e na implantación do embrión.^[5] O embrión expresa receptores cannabinoides bastante cedo no seu desenvolvemento, que son receptivos á anandamida (AEA) segregada no útero. A anandamida prodúcese a nivel alto antes da implantación e despois é regulada á baixa no momento da implantación. Esta sinalización é importante nas interaccións embrión-útero na regulación da cronoloxía da implantación embrionaria e a receptividade uterina. Para unha correcta implantación cómpre unha concentración adecuada de anandamida que non sexa nin demasiado alta nin demasiado baixa.^[5][6][7]

Hai unha ampla variación nos tipos de células trofoblasticas e de estruturas da placenta nas diferentes especies de mamíferos.^[8] Dos cinco estadios recoñecidos da implantación incluíndo dous estadios de preimplantación que precede á placentación, os primeiros catro son similares nas distintas especies. Os cinco estadios ou etapas son: migración e eclosión, precontacto, fixación, adhesión e invasión.^[8] Os dous estadios preimplantación están asociados co embrión preimplantación.^[9][10]

En humanos o proceso de implantación empeza despois do estadio de eclosión, que ten lugar arredor de catro ou cinco días despois da fecundación. Ao final da primeira semana, o blastocisto está fixado superficialmente ao endometrio uterino. Ao final da segunda semana, a implantación está completa.^[11]

Recoñécense cinco estadios na implantación dos mamíferos, que comprenden dous estadios preimplantación que preceden á formación da placenta. Son: migración e eclosión, precontacto, fixación, adhesión e invasión. Os primeiros catro estadios son similares nas distintas especies, mais o proceso de invasión é variable.^[8][12] Outra terminoloxía dos tres últimos estadios é: aposición, fixación e invasión, que se poden denominar alternativamente contacto (aposición), adhesión (fixación) e penetración (invasión),^[10][9] e só poden ter lugar durante un marco de tempo limitado coñecido como ventá de implantación, na cal o útero ten a máxima receptividade.

Hai dous estadios de migración implicados na implantación, o primeiro é a migación do cigoto, e o segundo é a migración do trofoblasto.^[13] A fecundación do ovocito ten lugar nas ampolas das trompas de Falopio. Os cilios que tapizan o interior das trompas moven o cigoro na súa migración cara ao útero.

Durante esta migración o cigoto sofre varias divisións celulares que crean unha bóla de 16 blastómeros compacta chamada mórula.^[14] A mórula entra no útero tres ou catro días despois, e conforme o fai créase no seu interior unha cavidade chamada blastocele, o que a transforma no blastocisto. O blastocisto contén a masa celular interna ou embrioblasto, que seguirá desenvolvéndose ata orixinar o embrión propiamente dito, e unha capa de células externa de trofoblastos que se desenvolverá formando as membranas extraembrionarias (membranas fetais).^[15]

O blastocisto aínda segue dentro da cuberta do ovo chamada zona pelúcida, e para que poida implantarse na parede uterina debe saír desta cuberta. Este estadio denomínase eclosión da zona, e cando hai unha disolución suficiente da zona, o blastocisto pode iniciar o estadio de aposición da implantación. Factores líticos da cavidade uterina, así como factores do propio blastocisto son esenciais para a rotura da cuberta do ovo. Os mecanismos só se dan en ovocitos fecundados, xa que se situamos unha célula ovo non fecundada no útero nas mesmas condicións, a zona pelúcida permanece intacta.^[16]

Entre os reguladores moleculares coñecidos que promoven a eclosión están predominantemente proteases que son estimuladas por varios factores de crecemento.^[17] O blastocisto tamén produce citocinas, tanto proinflamatorias coma antiinflamatorias, que teñen un papel crucial durante a implantación e outros estadios do embarazo. Ambos os tipos de citocinas modulan a actividade das proteases, incluíndo metaloproeinases de matriz (MMPs), activadores do plasminóxeno e catepsinas.^[17] Non se sabe se as citocinas implicadas na eclosión son proinflamatorias ou antiinflamatoria, ou cales son as proteases implicadas. Porén, está ben aceptado que as citocinas proinflamatorias son dominantes durante a implantación. As citocinas están tamén presentes no chamado leite uterino, que podería regular o desenvolvemento e función do blastocisto, pero non hai evidencias que apoien a súa intervención na eclosión. O factor inhibidor da leucemia (LIF) é unha citocina proinflamatoria expresada no endometrio durante a fase lútea do ciclo menstrual, cuxa máxima expresión se observa durante a ventá de implantación. O LIF exerce unha importante función na adhesión e invasión.^[17]

Na reprodución asistida pode realizarse unha eclosión da zona asistida, na cal a zona pelúcida pode ser perforada artificialmente para facilitar a eclosión.^[18]

Despois da eclosión da zona, a conexión pouco firme máis inicial ou contacto entre o blastocisto e o endometrio denomínase aposición. A aposición faise xeralmente alí onde hai unha pequena cripta no endometrio, e tamén na parte onde houbo unha rotura suficiente da zona pelúcida que permita que o trofoblasto do blastocisto contacte directamente co endometrio que ten debaixo. Finalmente, a masa celular interna (tamén chamada embrioblasto), que está dentro da capa do trofoblasto, alíñase moi preto da decidua. Se a masa celular interna non está aliñada coa decidua na aposición, ten a capacidade de rotar libremente dentro do trofoblasto ata conseguir o aliñamento. A aposición é só unha interacción feble do trofoectodermo co epitelio uterino que é inestable ante estreses mecánicos. A aposición é tamén reversible, polo que é posible un reposicionamento do blastocisto no útero.^[14]

A adhesión é unha unión moito máis forte co endometrio que a aposición feble anterior.

Os trofoblastos adhírense penetrando no endometrio, con protrusións de células trofoblásticas.

Esta actividade de adhesión faise por medio de microvilosidades que hai no trofoblasto. O trofoblasto ten conexión fibrilares de unión, laminina, coláxeno de tipo IV, e integrinas que axudan neste proceso de adhesión.^[19]

A mucina-16 é unha mucina transmembrana expresada na superficie apical do epitelio uterino. Esta mucina impide que o blastocisto se implante nun lugar non axeitado do epitelio. Así, a MUC-16 inhibe a adhesión célula-célula. A súa reirada durante a formación do pinópodo facilita a invasión do trofoblasto in vitro.^[20]

A identidade das moléculas no trofoblasto e o epitelio endometrial que funcionan como mediadoras da interacción inicial entre ambos non foi identificada. No entanto, varios grupos de investigadores propuxeron que está implcada a MUC1, un membro da familia da mucina de proteínas glicosiladas.^[21] A MUC1 é unha glicoproteína transmembrana expresada na superficie apical das células epiteliais endometriais durante a ventá de implantación en humanos e exprésase diferencialmente en suxeitos fértiles e infértiles durante ese período.^[21] A MUC1 mostra restos de carbohidratos no seu dominio extracelular que son ligandos da L-selectina, unha molécula de adhesión celular da superficie das células trofoblásticas.^[22][23] Nun modelo in vitro da implantación obtivéronse evidencias que apoian a hipótese de que a L-selectina é mediadora na aposición dos blastocistos ao epitelio uterino ao interaccionar cos seus ligandos.^[24]

A invasión é o establecemento definitivo do blastocisto no endometrio. As protrusións das células trofoblásticas que se adhiren ao endometrio continúan proliferando e penetrando no endometrio usando as xelatinases A e B.^[25] Os trofoblastos invaden o útero intentando chegar ás fontes de sangue materno, para crear os fundamentos do fluxo sanguíneo fetal.^[26] Tamén segregan o factor de preimplantación, un pétido que axuda á implantación e á formación da placenta.^[27] A medida que estes trofoblastos penetran, fusiónanse cos seus veciños, diferenciándose terminalmente nun tecido multinucleado, un sincitio coñecido como sincitiotrofoblasto. Entre esta capa e o blastocisto encóntrase o citotrofoblasto.^[28][29]

Cando o sincitiotrofoblasto acada a membrana basal baixo as células deciduais, retíraas ou desprázaas para poder invadir mellor o estroma uterino. Esta retirada das células realízase degradando as moléculas de adhesión celular (CAMs) que manteñen unidas as células da decidua, e a matriz extracelular asociada. A degradación conséguese pola secreción de factor de necrose tumoral alfa polo sincitiotrofoblasto, o cal inhibe a expresión das moléculas de adhesión celular e da beta-catenina. A matriz extracellar degrádase pola acción de metaloproteinases como colaxenases, xelatinases e metaloproteinases de matriz e por serina proteases.^[30] As colaxenases dixiren os coláxenos de tipo I, II, III, VII e X.^[30] Hai dúas formas de xelatinases; unha dixire o coláxeno de tipo IV e outra a xelatina.^[30] A matriz extracelular é degradada por serina endopeptidases e metaloproteinases. O sincitiotrofoblasto pode despois invadir o endometrio levando o embrión con el, o cal queda incrustado.^[30] Finalmente, o sinciotiotrofoblasto ponse en contacto co sangue materno e forma as vilosidades coriónicas, o que é o comezo da placentación. Despois da invasión, a brecha formada no epitelio uterino pola entrada do blastocisto é selada por un tapón de fibrina. O tapón de fibrina é unha coagulación de sangue con restos celulares.^[11]

Os trofoblastos extavilosos son células das vilosidades invasoras que migran ao miometrio do útero materno. Estas células remodelan as arterias espirais para mellorar e asegurar o fluxo sanguíneo materno que chega ao embrión. Hai probas de que este proceso ocorre tamén coas ves uterinas, estabilizándoas para mellorar a drenaxe do sangue fetal e de residuos metbólicos.^[31] Tamén se documentou que os trofoblastos que migran a varios tecidos da nai, como o tecido hepático e medula ósea. Debido a isto, os trofoblastos foron implicados nun fenómeno chamado microquimerismo fetomaternal no que as células fetais establecen liñas celulares nos tecidos maternos, que poden pesistir na nai por décadas.^[32]

Os blastocistos preimplantación poden segregar factores de crecemento, hormonas e proteases similares á tripsina para participaren no proceso de eclosión.^[33]

Durante a invasión, o blastocisto segrega factores para multitude de propósitos.^[33] Segrega varios factores autócrinos, que actúan sobre el mesmo, estimulándoo a proseguir a invasión do endometrio. A gonadotropina coriónica humana (hCG) funciona como un factor de crecemento autócrino para o blastocisto, mentres que o factor de crecemento similar á insulina 2, estimula a súa invasividade.^[30] A gonadotropina coriónica humana non só actúa como inmunosupresor, senón tamén sinala á nai que está preñada, impedindo a luteólise do corpo lúteo e a menstruación ao manter o funcionamento do corpo lúteo.^[30] As secrecións afrouxan a unión entre as células da decidua, impedindo que o embrión sexa rexeitado pola nai, desencadeando o final da decidualización e impedindo a menstruación. As células trofoblásticas segregan o factor de preimplantación antes da formación da placenta.^[27]

O embrión difire antixenicamente das células da nai, e sería rexeitado como un parasito ou compoñente alleo polo sistema inmunitario da nai se non segregase axentes inmunosupresores. Entre tales axentes están os seguintes: factor activador das plaquetas, gonadotropina coriónica humana, factor do embarazo temperán, prostaglandina E2, interleucina-1 alfa, interleucina 6, interferón-alfa, factor inhibidor da leucemia e factor estimulante das colonias.^{[Cómpre referencia]}

Outros factores segregados polo blastocisto son;^{[Cómpre referencia]}

• Factor liberador de histamina derivado do embrión
• Activador do plasminóxeno tisular así como os seus inhibidores
• Estradiol
• β1-integrinas
• Factor de crecemento dos fibroblastos
• Factor de crecemento transformante alfa
• Inhibina

Para que sexa posible a implantación, o útero experimenta cambios para poder recibir o conceptus. A receptividade comprende cambios nas células endometrais na formación de pinópodos que axudan a absorber os fluídos uterinos; cambios no grosor do endometrio e o desenvolvemento da súa subministración de sangue, e formación da decidua. Colectivamente estes cambios coñécense como transformación da membrana plasmática, e achegan máis o blastocisto ao endometrio e inmobilízano. Durante este estadio o blastocisto aínda pode ser eliminado ao ser arrastrado polos líquidos do útero.^[34][35]

Unha implantación co éxito é codependente da viabilidade do embrión e da receptividade do útero.^[4] Un factor crítico implicado é o desenvolvemento dunha sincronía entre o embrión e o útero.^[36] A sincronía crea un curto período de receptividade coñecido como ventá de implantación, e implica moitas interaccións entre o blastocisto e o endometrio neste estadio.^[37][38][39]

O sistema endocannabinoide xoga un papel vital na súa sincronía no útero, influíndo na receptividade uterina, e a implantación do embrión.^[5] O embrión expresa receptores de cannabinoides temperanmente no seu desenvolvemento que responden á anandamida (AEA) segregada polo útero. Esta sinalización é impotante na interacción embrión-útero na regulación da cronoloxía da implantación do embrión e a receptividade uterina. Para unha implantación con éxito son necesarias concentracións adecuadas de anandamida que non sexan nin demasiado altas nin baixas.^[5][40] A IL-6 e a amida de ácido graxo hidrolase (FAAH) son ambas cruciais para a receptividade uterina e xunto coa anandamida están ligadas co grosor endometial adecuado que sostén o embarazo.^[5]

Durante a adhesión as comunicacións son realizadas polas interaccións receptor-ligando, tanto integrina-matriz coma co proteoglicano. Os receptores de proteoglicano atópanse na superficie da decidua, e os seus ligandos proteoglicanos atópanse arredor das células trofoblásticas do blastocisto. Este sistema ligando-receptor está tamén presente xusto na ventá de implantación.^[30] O blastocisto envía sinais ao endometrio para adaptarse mellor á súa presenza, por exemplo por cambios no citoesqueleto das células deciduais. Isto, á súa vez, separa as células deciduais da súa conexión coa lámina basal subxacente, o que permite que o blastocisto realice unha invasión con éxito.^[30]

A ventá de implantación é un marco temporal limitado pola fixación con éxito do blastocisto.^[41] Na receptividade uterina humana é óptima nos días 20-24 da fase secretora do ciclo menstrual cando os niveis da hormona luteinizante están no seu pico.^[9][42] A comunicación entre o embrión e o endometrio ten lugar durante este período.^[9] As células epiteliais endoteliais que tapizan o útero son as primeiras células que detectan sinais do blastocisto, e son transducidas en vías de sinalización augas abaixo.^[33] En humanos a ventá de implantación só está aberta durante 24–36 horas.^[43]

O microbioma endometrial ten un importante papel na implantación ao controlar o funcionamento das células endometriais, e a función do sistema inmunitario local que impide o crecemento de patóxenos. Isto está asociado coa secreción de substancias protectoras.^[44][45]

Os pinópodos fórmanse ao principio da ventá de implantación e atópanse en moitas especies.^[46][41] Son protrusións con forma de cogomelo que saen da membrana celular apical das células epiteliais uterinas.^[41] Os pinópodos fórmanse polo inchamento das células epiteliais e a fusión de varias das microvilosidades para acadar o tamaño máximo.^[46] Aparecen entre os días 19 e 21 de idade xestacional e están xa completamente formados no día 20.^[41] Isto corresponde a unha idade de fecundación de aproximadamente cinco ou sete días, que se corresponde ben co tempo de implantación. Os pinópodos só persisten por un máximo de dous días e considéranse marcadores ultraestruturais da receptividade.^[46]

O seu desenvolvemento é potenciado pola proxesterona e inhibido polos estróxenos. Durante a ventá de implantación, a adhesión célula-célula é inhibida por MUC1, unha glicoproteína da superfice celular, que pertence ao glicocáliz. Os pinópodos son máis longos que as microvilosidades e protruden a través do glicocáliz permitindo un contacto directo co trofoblasto adherente. O atriburt máis importante dos pinópodos é a súa retirada de glicoproteínas da superficie das células epiteiliais uterinas.^[9] A MUC16 desaparece da superficie celular co desenvolvemento dos pinópodos. Algúns estudos informaron que os pinópodos atrapan cilios, o cal prevén o movemento do embrión, e durante a implantación permite un estreito contacto e adherencia do embrión.^[41]

Os pinópodos traen fluído uterino e as súas macromoléculas ás células polo proceso de endocitose. Isto diminúe o volme do útero, poñendo as paredes máis próximas ao blastocisto que flota nel. Así, o período de pinólpodos activos podería limitar a ventá de impolantación.^[30] Os pinópodos continúan a absorber fluídos, eliminando a maioría del durante as primeiras etapas da implantación.

O endometrio incrementa o seu grosor, vascularízase e as súas glándulas crecen ata facerse tortuosas e aumentan a súa secreción. Estes cambio chegan ao seu máximo uns sete días despois da ovulación.

Ademais, a superficie do endometrio produce un tipo de células redondeadas, que cobren a área total da cavidade uterina. Isto ocorre uns 9 a 10 días despois da ovulación.^[30] Estas células denomínanse células deciduais, e a capa completa destas células despréndese en cada menstruación se non hai embarazo. As glándulas uterinas diminúen a súa actividade e dexeneran arredor dos días 8 ou 9^[30] despois da ovulación en ausencia de embarazo.

As células deciduais orixínanse das células estromáticas que están sempre presentes no endometrio e constitúen unha nova capa, a decidua. O resto do endometrio expresa diferenzas entre os lados luminal e basal. As células luminais forman o estrato compacto do endometrio, en contraste co estrato esponxoso basolateral, que consta de células estromáticas bastante esponxosas.^[30]

A decidualización aumenta se se produce o embarazo, desenvolvendo máis as glándulas uterinas, a zona compacta e o epitelio de células deciduais que a tapiza. As células deciduais énchense de lípidos e glicóxeno e adoptan a forma poliédrica característica das células deciduais. Factores procedentes do blastocisto tamén afectan a formación final das células deciduais. En contraste, algunhas células deciduais próximas ao blastocisto dexeneran, servindo para proporcionarlle nutrientes.^[30] Unha indicación da influencia embrional é que a decidualización ocorre nun maior grao en ciclos de concepción que en ciclos de non concepción.^[30] Ademais, obsérvanse cambios similares cando se dá un estímulo que imita a invasión natural do embrión.^[30]

O embrión libera serina proteases que causan que a membrana da célula epitelial se despolarice e activa as canles de sodio epiteliais. Isto orixina un influxo de ións calcio (Ca²⁺) e a fosforilación da proteína CREB. A fosforilación de CREB regula á alza a expresión de COX2, o que leva á liberación de prostaglandina E2 (PGE2) polas células epiteliais. A PGE2 actúa sobre as células do estroma activando as vías relacionadas co AMP cíclico nas células estromáticas, orixinando decidualización.^[47]

A decidua pode dividirse en tres seccións, aínda que teñen a mesma composición. Estas son:

• Decidua basal. É a parte da decidua que está localizada basalolateralmente ao embrión despois da implantación.
• Decidua capsular. Crece sobre o embrión sobre o lado luminal, encerrándoo no endometrio. Rodea o embrión xunto coa decidua basal.
• Decidua parietal. É o resto da decidua da superficie uterina.

Despois da implantación a decidua permanece durante polo menos o primeiro trimestre de xestación.^[30] Porén, o momento en que é máis prominente é nas primeiras etapas do embarazo, durante a implantación. A súa función como tecido que rodea o embrión é substituída despois pola placenta definitiva. Pero algúns elementos da decidualización permanecen durante todo o embarazo.^[30]

As capas compacta e esponxosa aínda son observables baixo a decidua no embarazo. As glándulas da capa esponxosa continúan segregando durante o primeiro trimestre, ao final do cal dexeneran. Porén, antes da súa desaparición, algunhas glándulas segregan moito máis do normal. Este fenómeno de hipersecreción denomínase fenómeno de Arias-Stella,^[30] en honra do patólogo Javier Arias-Stella.

Proteínas, glicoproteínas e péptidos segregados polas glándulas uterinas[30]

Asociados á matriz:

Fibronectina

Laminina

Entactina

Coláxeno tipo IV

Heparán sulfato

Proteoglicano

Integrinas

–

Outros:

Mucinas

Prolactina

IGFBP-1

Glicodelina

Proteína endometrial 15

Albumina

Beta-lipoproteína

Relaxina

Factor de crecemento de fibroblastos 1

Factor de crecemento de fibroblastos 2

Pappalisina-1

Proteína de resposta ao estrés 27 (SRP-27)

CA-125

Beta-endorfina

Leu-encefalina

Diamino oxidase

Activador do plasminóxeno tisular

Renina

Anhidrase carbónica dependene da proxesterona

Lactoferrina

O recubrimento interno do útero non só se transforma, senón que a secreción das glándulas uterinas cambia. Este cambio é inducido polo incremento no nivel de proxesterona producida polo corpo lúteo. A diana destas secrecións é o embrioblasto e exence varias funcións nel.

O embrión pasa aproximadamente 72 horas na cavidade uterina antes de implantarse. Nese tempo non pode rcibir nutrición directamente do sangue materno e ten que depender dos nutrientes segregados á cavidade uterina, por exemplo, ferro e vitaminas liposolubles.^[30]

Ademais de secrecións para a nutrición, o endometrio segrega varias proteínas dependentes de esteroides, importantes para o crecemento e a implantación. Tamén se segregan colesterol e esteroides.^[30] A implantación é ademais facilitada pola síntese de substancias da matriz, moléculas de adhesión celular e receptores de superficie para as substancias da matriz.

A reprodución en humanos non é moi eficiente. Só arredor do 30% das concepcións naturais dan lugar a embarazos con éxito. Dos embarazos fracasados arredor do 85% débense a fallos na implantación.^[48] Os fallos na implantación considérase que son causados por unha receptividade uterina inadecuada en dous terzos dos casos, e por problemas co propio embrión no outro terzo.^[49] A maioría dos procedementos de FIV fracasan debido a fallos na implantación, que supoñen case a metade de todos os fallos no embarazo neste tipo de técnicas.^[48]

A receptividade uterina inadecuada pode deberse a aormalidades nas citocinas e na sinalización hormonal ou a alteracións epixenéticas.^[50] Os fallos recorrenes na implantación son causa de infertilidade feminina. Por tanto, as taxas de embarazo poden mellorarse optimiando a receptividade endometrial para a implantación.^[50] A avaliación de marcadores da implantación pode axudar a predicir o resultado dun embarazo e detectar deficiencias na implantación ocultas.^[50] Como parte dun programa de órgano nun chip desenvolveuse un "endometrio nun chip" como modelo do funcionamento do endometrio que podería identificar máis claramente as causas dos fallos na implantación.^[51] Tamén se desenvolveron organoides para modelizar o endometrio e o seu papel na implantación.^[52]

En mulleres con máis de tres fallos na implantación na reprodución asistida, unha revisión de varios pequenos estudos controlados aleatorizados estimou que o uso de heparina de baixo peso molecular adxunta mellora a taxa de nacementos vivos en aproximadamente o 80%.^[53] O soporte da fase lútea pode incluír o uso de proxesterona e gonadotropina coriónica humana (hCG) para mellorar as posibilidades dunha implantación correcta.^[54]

O cinc é crucial na preconcepción (e nun embarazo con éxito), e a súa deficiencia pode levar a un desenvolvemento incompetente do blastocisto. Unha vez que un ovocito se fecunda, libérase cinc nun chispazo de cinc que promove cambios que inclúen o endurecemento da zona pelúcida que impide a poliespermia.^[55]

As hemorraxias e o manchado son comúns durante a fase lútea do ciclo menstrual e etapas iniciais do embarazo, pero non están relacionados coa implantación. A hemorraxia na implantación ocorre entre os 7 e 14 días despois da fecundación,^[56] e unha lixeira hemorraxia vaxinal pode ocorrer a inicios do embarazo debido á penetración do blastocisto no recubrinmento interno uterino durante a implantación.^[57][58][59] No día 13 o sitio de penetración do embrión no endometrio xeralmente xa está pechado por un tapón de fibrina, pero o incremento do fluxo sanguíneo nos espazos do sincitiotrofoblasto pode ás veces causar unha hemorraxia nese sitio.^[57] A hemorraxia na implantación pode ir acompañada de síntomas como cambras, náuseas, sensibilidade nos peitos e dores de cabeza.^[60] A hemorraxia da implantación pode distinguirse da menstruación pola cor, coagulación, e a forza e duración do fluxo.^[61][62]

• Cannabinoides
• Diapausa embrional
• Células de Hofbauer
• Membrana de Reichert

• Boron W, Boulpaep E (2004). Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch. Oxford: Elsevier. ISBN 1-4160-2328-3. OCLC 61527528.  Erro no estilo Vancouver: wikilink (Axuda)

• "Implantation of the blastocyst..."
• "Implantation "
• Virtual human embryo detailing stages of development