Dogma central da bioloxía molecular

O dogma central da bioloxía molecular é unha explicación do sentido do fluxo de información xenética nun sistema biolóxico. Foi formulado por Francis Crick en 1958^[1] e reformulado nun artigo publicado na revista Nature en 1970:^[2]

O dogma central da bioloxía molecular trata coa transferencia detallada residuo por residuo da información secuencial. Afirma que esa información non pode ser transferida en dirección inversa desde unha proteína a outra proteína ou a un ácido nucleico.

Ou, en palabras de Marshall Nirenberg, "o ADN fai o ARN, o ARN fai as proteínas" (DNA makes RNA, RNA makes protein).^[3]

Para apreciar o significado do concepto, nótese que Crick aplicou incorrectamente o termo "dogma" con ignorancia (como el mesmo despois recoñeceu na súa autobiografía). Na súa aplicación en teorías de bioloxía molecular ou evolutiva, nin entón nin posteriormente, a proposta de Crick non ten nada que ver co significado auténtico de "dogma", senón que é unha teoría científica como calquera outra.

O dogma é un marco para comprender a transferencia da información das secuencias entre os biopolímeros que levan información secuencial, no caso máis común ou xeral, nos organismos vivos. Hai tres grandes clases dese tipo de biopolímeros: ADN e ARN (ambos os dous ácidos nucleicos), e proteínas. Hai 3×3 = 9 transferencias directas posibles de información que poden ocorrer entre eles. O dogma clasifícaas en 3 grupos de tres:

• 3 transferencias xerais, que ocorren normalmente na maioría das células. As transferencias xerais describen o fluxo normal da información biolóxica: O ADN pode ser copiado a outro ADN (replicación do ADN), a información do ADN pode ser copiada a un ARNm (transcrición xenética), e as proteínas poden ser sintetizadas utilizando a información do ARNm como molde (tradución de proteínas).^[2]
• 3 transferencias especiais, que se sabe que ocorren, pero só en condicións específicas en certos virus ou no laboratorio. Tamén se dan en transposóns.
• 3 transferencias descoñecidas, que se cre que nunca ocorren.

Os biopolímeros ADN, ARN (cadeas de nucleótidos) e proteínas (cadeas de aminoácidos) son polímeros liñais, é dicir, cada monómero está conectado con como máximo dous monómeros. A secuencia dos seus monómeros codifica efectivamente información. A transferencia de información descrita polo dogma central é fiel, determinística, e nela a secuencia dun biopolímero utilízase como molde para a construción doutro biopolímero cunha secuencia que é enteiramente dependente da secuencia do biopolímero orixinal.

Táboa das 3 clases de transferencia de información suxeridas polo dogma central

Xeral	Especial	Descoñecida
ADN → ADN	ARN → ADN	proteína → ADN
ADN → ARN	ARN → ARN	proteína → ARN
ARN → proteína	ADN → proteína	proteína → proteína

A transcrición é o proceso polo cal a información contida nunha sección de ADN se transfire a unha molécula de ARN mensaxeiro que se ensambla nese momento. Isto está catalizado por unha ARN polimerase e por factores de transcrición. Nas células eucariotas o transcrito primario (pre-ARNm) debe ser procesado ulteriormente para asegurar a tradución. Isto inclúe normalmente a adición dunha carapucha 5', unha cola poli-A e o splicing. Tamén pode haber splicing alternativo, o cal contribúe á diversidade de proteínas que un só ARNm pode producir.

Posteriormente, o ARNm maduro diríxese a un ribosoma, onde é traducido. Nas células procariotas, que non teñen núcleo, os procesos de transcrición e tradución poden producirse simultaneamente. Nas células eucariotas, o sitio de transcrición (o núcleo celular) está separado do sitio da tradución (o citoplasma), de modo que o ARNm debe ser transportado fóra do núcleo ata o citoplasma, onde se une aos ribosomas. O ARNm é lido polo ribosoma de tres en tres nucleótidos (son os tripletes ou codóns, que xeralmente empezan polo codón AUG (adenina−uracilo−guanina), ou codón de iniciación da metionina augas abaixo do sitio de unión ao ribosoma. Complexos de factores de iniciación e factores de elongación traen ARNts aminoacilados (unidos a un aminoácido ou aminoacil-ARNt) no complexo ribosoma-ARNm, de modo que se corresponda o codón do ARNm co anticodón do ARNt (as súas secuencias deben ser complementarias), e deste modo engaden o aminoácido correcto no lugar da secuencia codificada polo xene. Como os aminoácidos se enlazan na cadea peptídica en crecemento, empezan a pregarse na correcta conformación da proteína. A tradución remata cando se chega a un codón de finalización, que pode sedr UAA, UGA, ou UAG. A cadea polipeptídica nacente é despois liberada do ribosoma. Nalgúns casos a nova cadea polipeptídica require un procesamento adicional para obter a proteína madura definitiva, que se chama modificación postraducional. O proceso de pregamento correcto é bastante complexo e pode requirir outras proteínas, chamadas chaperonas. Ocasionalmente, as proteínas poden sufrir un splicing; cando isto ocorre, a sección interna descartada denomínase inteína.

Como paso final do dogma central, debe producirse a replicación do ADN para que se transmita fielmente a información xenética á proxenie de calquera célula ou organismo. A replicación lévana a cabo un grupo complexo de proteínas chamado replisoma, que consta da helicase que desenrola a superhélice e a dobre hélice do ADN, e a ADN polimerase e as súas proteínas asociadas, o cal insire a nova cadea de ácido nucleico dun modo específico de secuencia. Este proceso ten lugar tipicamente durante a fase S do ciclo celular.

A transcrición inversa ou reversotranscrición é a transferencia de información do ARN ao ADN (o contrario da transcrición normal). Isto ocorre nos retrovirus, como o VIH, e tamén en eucariotas, no caso dos retrotransposóns e a síntese de telómeros. É o proceso por medio do cal a información xenética do ARN se ensambla nunha molécula de ADN nova.

A replicación do ARN é a copia dun ARN a outro ARN. Moitos virus replícanse desa maneira (virus de ARN). Os encimas que copian o ARN a un novo ARN, chamados ARN polimerases ARN dependentes, tamén se encontran en moitos eucariotas, nos que están implicados no silenciamento de ARN.^[4] A edición do ARN (RNA editing), na cal unha secuencia de ARN se altera por un complexo de proteínas e un "ARN guía", podería ser considerada tamén unha tansferencia de ARN a ARN.

A tradución directa dun ADN a proteínas foi demostrada no laboratorio nun sistema libre de células, é dicir, nun tubo de ensaio que contiña un extracto de Escherichia coli con ribosomas e compostos químicos, pero non células intactas. Estes fragmentos celulares podían sistetizar proteínas a partir de moldes de ADN monocatenarios preparados no laboratorio procedentes doutros organismos (de rato ou sapo), e neomicina, que se viu que melloraba o proceso. Porén, non está claro se este mecanismo de tradución se correspondía especificamente co código xenético.^[5][6] Non ocorre na natureza.

A secuencia de aminoácidos dunha proteína pode ser modificada ("editada") despois da tradución pola acción de diversos encimas. Este é un caso de proteínas (eses encimas) que afectan á secuencia doutras proteínas, que non está explicitamente incluído no dogma central.

Unha inteína é un segmento "parasito" (ou intercalado) dunha proteína que pode escindirse el mesmo da cadea de aminoácidos cando emerxe do ribosoma e unir (empalmar) as restantes porcións do péptido formando outra vez unha cadea proteica. Este é un caso dunha proteína que afecta á súa propia estrutura primaria que era a que estaba codificada orixinalmente no xene de ADN. Ademais, a maioría das inteínas conteñen unha endonuclease homing ou dominio HEG, que pode encontrar unha copia do xene parental que non contén a secuencia de nucleótidos da inteína. Cando se pon en contacto con esta copia sen inteína, o dominio HEG inicia o mecanismo de reparación de roturas na dobre hélice do ADN. Este proceso causa que a secuencia da inteína se copie desde o xene fonte orixinal a un xene sen inteína. Este é un exemplo de proteína que "edita" directamente unha secuencia de ADN, e incrementa a propagación herdable da secuencia.

A variación na metilación do ADN fai que un ADN poida alterar os niveis da súa expresión xenética significativamente. A variación na metilación ocorre xeralmente pola acción de ADN metilases. Cando o cambio é herdable, considérase epixenético. Cando o cambio no estado da información non é herdable, dise que é un epitipo somático. Aquí, o contido de información efectivo cambiou por medio da acción dunha proteína ou proteínas sobre o ADN, pero a secuencia primaria do ADN non foi alterada.

Os prións son proteínas que se "propagan" por si mesmas provocando cambios conformacionais noutras moléculas do mesmo tipo de proteína. Este cambio afecta ao comportamento da proteína. Nos fungos este cambio pode ocorrer dunha xeración á seguinte, é dicir, é un cambio Proteína → Proteína. Aínda que isto representa unha transferencia de información, as interaccións do prión deixan a secuencia de proteína igual como estaba (só cambia a conformación), polo que tecnicamente non se considera unha excepción ao dogma central.

James A. Shapiro argumenta que un superconxunto destes exemplos debería clasificarse como enxeñaría xenética natural e é dabondo como para falsar o dogma central. Aínda que as opinións de Shapiro foron esoitadas con respecto, os seus crítico non están convencidos de que a súa lectura do dogma central estea en liña co que pretendía Crick.^{[7] [8]}

Un dogma é unha crenza inamovible na que se cre sen probas, polo que non é apropiado o seu uso en ciencia, onde as hipóteses e teorías dependen da carga da proba e con frecuencia hai que retocalas ou substituílas por outras. Na súa autobiografía, What Mad Pursuit: A Personal View of Scientific Discovery, Crick escribe sobre a súa elección da palabra dogma, lamentándose de tela usado, e dalgúns dos problemas que isto lle causou:

"Chameille a esta idea dogma central por dúas razóns, sospeito. Xa utilizara a palabra obvia hipótese na hipótese da secuencia, e ademais quería suxerir que esta nova asunción era máis central e máis poderosa. ... Como ao final resultou, o uso da palabra dogma causou case máis problemas do que valía a pena. Moitos anos máis tarde Jacques Monod sinaloume que eu non parecía comprender o correcto uso da palabra dogma, que é unha crenza que non se pode poñer en dúbida. Eu comprendía isto dunha maneira vaga, pero como eu pensaba que todas as crenzas relixiosas non tiñan fundamento, usei a palabra na forma en que eu a entendía, e non como o resto do mundo o facía, e simplemente a apliquei a unha grande hipótese que, aínda que plausible, tiña pouco apoio experimental directo."^[9]

Igualmente, Horace Freeland Judson escribiu en The Eighth Day of Creation:^[10]

A miña idea era que un dogma era unha idea da cal non había evidencias razoables. Ves? E Crick deu un grito de ledicia. "Eu simplemente non sabía o que significaba dogma. E puiden perfectamente tela chamado 'Hipótese Central' ou.. sabes. O cal é o que pretendía dicir. Dogma era só un eslogan."

Cada vez parece máis claro que, en realidade, o concepto de dogma central de bioloxía molecular non é de todo exacto na medida en que pon a énfase nas proteínas como mediadoras da función biolóxica. Sabemos que o 80% do xenoma humano se transcribe a ARN, aínda que só o 1% codifica proteínas.^[11] Aínda que é posible que isto sexa só ruído transcricional, parece ser un improbable desperdicio de recursos enerxéticos celulares, e considerando o papel fundamental desempeñado polo ARN na regulación da expresión xenética, este ben pode ter unha función.^[11] As investigacións actuais están enfocadas a investigar a función dos ARN non codificantes, é dicir, ARN que non segue a tendencia do dogma e non codifica polipéptidos.

Ademais, o significado preciso de "información" neste marco é con frecuencia pasado por alto.

• Splicing alternativo
• Código xenético
• Riboswitch
• Barreira de Weismann

• Animation: The Central Dogma - Vídeo de Nature
• Discusión sobre os retos aos que se enfronta o dogma central
• Explicación do dogma central usando unha analoxía musical