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Síndrome de Gilbert

síndrome de gilbert

El síndrome de Gilbert es una enfermedad hereditaria que se manifiesta por hiperbilirrubinemia (niveles elevados de bilirrubina no conjugada o indirecta en la sangre) intermitente provocada por una deficiencia parcial de la enzima glucuroniltransferasa. Por lo general no presenta síntomas, aunque puede aparecer una leve ictericia en condiciones de esfuerzo excesivo, estrés, insomnio, ayuno, infecciones o tras la ingesta de algunos medicamentos como el paracetamol, ya que la concentración de bilirrubina en la sangre aumenta en estas situaciones. No requiere tratamiento por tratarse de un trastorno benigno que no ocasiona complicaciones ni afecta a las expectativas de vida.[2]​[3]​[4]​

Síndrome de Gilbert

Especialidad hepatología
medicina familiar
Síntomas Fuerte dolor abdominal, náuseas, sensación de cansancio y debilidad, ictericia leve
Diagnóstico diferencial Síndrome de Crigler-Najjar, síndrome de Rotor, síndrome de Dubin-Johnson[1]​
Sinónimos
Síndrome de Meulengracht
Síndrome de Gilbert-Lereboullet
Hiperbilirrubinemia tipo Arias
Hiperbilirrubinemia tipo 1
colemia familiar
Ictericia familiar no hemolítica
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Historia

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El síndrome se asocia a la deficiencia en la enzima glucuroniltransferasa, descrita por primera vez por el gastroenterólogo francés Augustin Nicolas Gilbert y Pierre Lereboullet en 1901.

Epidemiología

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Afecta a alrededor del 1 % de la población, aunque en algunos grupos su frecuencia es más alta. Suele diagnosticarse en el adolescente o el adulto joven, generalmente entre los 20 y 30 años de edad, cuando se realiza una analítica de sangre rutinaria y aparece un nivel de bilirrubina en sangre moderadamente elevado.[5]​

Etiología y patogenia

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Está provocado por la disminución de la capacidad de captación de bilirrubina indirecta o no conjugada por el hepatocito (célula hepática). La bilirrubina surge de la degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos. Estos al destruirse liberan la hemoglobina que es metabolizada a dos moléculas: el grupo hemo y el grupo globina; el grupo hemo se transforma en biliverdina y ésta en bilirrubina a la cual se le llama "no conjugada" o indirecta. Al pasar por el hígado, esta bilirrubina reacciona con ácido glucurónico transformándose en bilirrubina "conjugada" o directa; lo que la hace hidrosoluble y pueda ser excretada en la bilis.

La enzima que conjuga la bilirrubina se llama uridinadifosfato glucuroniltransferasa (UGT) y su producción se regula por un gen que puede tener una mutación en la región promotora, lo que provoca una menor producción de esta enzima. La UGT se encuentra reducida en el Síndrome de Gilbert a un 30 % del valor normal, según análisis de muestras obtenidas por biopsia hepática.

El síndrome de Gilbert es hereditario, se han sugerido patrones de herencia tanto autosómica dominante como autosómica recesiva.[6]​[7]​ En la mayoría de las poblaciones, el defecto genético consiste en la inserción de un par de bases extras en el promotor (caja TATA) del gen que codifica la enzima UGT, localizado en el cromosoma 2, sin presentar mutación en la secuencia de la región codificante.[8]​

Cuadro clínico

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El principal síntoma es la aparición de ictericia (coloración amarillenta de la piel), sobre todo en épocas de mucho estrés, esfuerzos, ayunos prolongados o enfermedades infecciosas como la gripe.[9]​[10]​[11]​

Las enzimas defectuosas en el síndrome de Gilbert afectan otras funciones del hígado para la desintoxicación de ciertas sustancias, entre ellas algunos fármacos.[12]​ Aunque el paracetamol no es metabolizado por UGT1A1,[13]​ sí es metabolizado por una de las otras enzimas también deficientes en algunas personas con el síndrome de Gilbert.[14]​[15]​ Un subconjunto de personas con el síndrome de Gilbert podría tener un riesgo incrementado de toxicidad por paracetamol.[15]​[16]​

Algunas personas afirman padecer síntomas difusos relacionados con el síndrome de Gilbert, pero en estudios científicos realizados en adultos no se han encontrado evidencias claras que demuestre su existencia, por lo que estos síntomas podrían ser en algunos casos manifestaciones de otros padecimientos del individuo y ser erróneamente atribuidos al síndrome de Gilbert.[17]​[18]​[19]​ Esto ha llevado a cierta discusión sobre si se debería clasificar realmente el síndrome de Gilbert como enfermedad o como una variante de la normalidad.[18]​[20]​

Diagnóstico

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El Síndrome de Gilbert es una afección que se suele detectar tras realizar un análisis de sangre. Lo más característico es que la bilirrubina total está aumentada a expensas de la bilirrubina no conjugada o indirecta, pero la bilirrubina conjugada o directa está en niveles prácticamente normales. Las cifras de bilirrubina total se encuentra generalmente entre 2 y 4 mg/dL, rara vez supera los 5 mg/dL, el valor normal es 1 mg/dL.

Los demás estudios, incluyendo análisis hepáticos como transaminasas (GOT y GPT), fosfatasa alcalina (FA) y gamma glutamil transpeptidasa (GGT), albúmina y tiempo de protrombina están dentro de los valores normales. También son normales las pruebas de imagen como ecografía, tomografía axial computerizada y resonancia magnética nuclear en las que se comprueba la inexistencia de lesión hepática. Otros estudios como el hemograma son también normales. En raros casos en los que existan dudas diagnósticas, o se sospeche otra enfermedad asociada, se recomienda una biopsia hepática cuyos resultados son totalmente normales en esta enfermedad.

Tratamiento

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El síndrome de Gilbert no necesita ningún tipo de tratamiento, por tratarse de una enfermedad de carácter benigno que no tiene ninguna repercusión sobre la calidad de vida de quien la presenta.[4]​[21]​[22]​ Por otra parte al no existir complicaciones debidas al síndrome de Gilbert, no existe necesidad alguna realizar una dieta especial diferente a la recomendada al resto de la población, tampoco es preciso reducir el ejercicio físico.[23]​ En cambio se ha comprobado que existe un riesgo aumentado de efectos secundarios hepáticos asociado al uso de ciertos medicamentos como el paracetamol, especialmente si se utilizan dosis elevadas.[24]​

Diagnóstico diferencial

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El síndrome de Gilbert debe diferenciarse de otras enfermedades con las que guarda cierta similitud y también provocan elevación de los niveles de bilirrubina en sangre. Entre ellas son reseñables las siguientes:[4]​[25]​

  • Síndrome de Crigler-Najjar. Es una enfermedad la que existe una deficiencia severa de la enzima glucuroniltransferasa. Es muy poco frecuente, entre 0,6 y 1 caso por millón de habitantes. Las cifras de bilirrubina indirecta están elevadas, pero en un rango muy superior al síndrome de Gilbert, oscilando entre 6 y 45 mg/dL.[26]​
  • Síndrome de Dubin-Johnson. Se trata de un trastorno benigno de origen genético en el que existe elevación de las cifras de bilirrubina en sangre, pero a expensas de la fracción conjugada o directa.[27]​
  • Síndrome de Rotor. La bilirrubina está elevada, alcanzando unos niveles similares a los del síndrome de Gilbert, pero a expensas de la fracción directa. Se trata de un proceso benigno en el que no existe déficit de glucuroniltransferasa.[28]​
  • Anemia hemolítica. Se caracteriza por la destrucción masiva de glóbulos rojos, la metabolización de la hemoglobina contenida en los glóbulos rojos da lugar a niveles elevados de bilirrubina. En el hemograma existe anemia, dato que no aparecen en el síndrome de Gilbert.

Pronóstico

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La ictericia puede aparecer y desaparecer a lo largo de la vida de los pacientes, no suele causar problemas de salud. El pronóstico es muy bueno y no es necesario una vez establecido el diagnóstico realizar ningún tipo de seguimiento médico, salvo que existan otras enfermedades asociadas. La esperanza de vida es normal.[4]​ Varios análisis han encontrado una disminución significativa del riesgo de enfermedad coronaria en individuos con Síndrome de Gilbert.[29]​

Complicaciones

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Generalmente no se presentan complicaciones.

Interacciones medicamentosas en el síndrome de Gilbert

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El uso de principios activos para los cuales la glucuronidación constituye la principal vía de biotransformación conlleva un potencial riesgo toxicológico en quienes padecen síndrome de Gilbert.

  • El paracetamol, deberían ser administrados a unas dosis más bajas que al resto de la población.
  • Los tratados con irinotecán, el cual es metabolizado por UGT1A1, presentan con más frecuencia efectos secundarios como diarrea severa y neutropenia.[12]​[30]​
  • En un grupo de pacientes con síndrome de Gilbert tratados con el antibiótico josamicina, se ha observado acumulación del fármaco después de la administración de dosis repetidas.[31]​

Véase también

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Referencias

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  1. ↑ «Gilbert Syndrome». NORD (National Organization for Rare Disorders) (en inglés estadounidense). Consultado el 16 de noviembre de 2022. 
  2. ↑ Hirschfield, G. M.; Alexander, G. J. (2006). «Gilbert’s syndrome: an overview for clinical biochemists» [Síndrome de Gilbert: una perspectiva para los bioquímicos clínicos]. Ann Clin Biochem 2006; 43: (en inglés) 43: 340-343. Consultado el 13 de junio de 2017. 
  3. ↑ Urgel Gómez, M.T.; Fleta Zaragozano, J.; Lázaro Almarza, A.; López Moreno, M.J.; Olivares López, J.L. (enero de 2005). «Síndrome de Gilbert». Bol Pediatr Arag Rioj Sor 35 (1-2): 14-16. Consultado el 13 de junio de 2017. 
  4. ↑ a b c d Síndrome de Gilbert. Orphanet, consultado el 8 de diciembre de 2012
  5. ↑ Tratado de Hepatología. Universidad de Sevilla, ISBN 84-472-0336-6. Consultado el 17 de enero de 2013
  6. ↑ Genetics Home Reference: Gilbert Syndrome. Consultado el 22 de junio de 2017]
  7. ↑ Gilbert Syndrome. OMIM, consultado el 8 de diciembre de 2012
  8. ↑ Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de Boer A, Oostra BA, Lindhout D, Tytgat GN, Jansen PL, Oude Elferink RP, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome New England Journal of Medicine 1995; 333: 1171–5 pmid=7565971 |doi=10.1056/NEJM199511023331802
  9. ↑ "Enfermedad de Gilbert [...] Síntomas: Fatiga, Coloración amarillenta de la piel y la esclerótica de los ojos (ictericia leve). En las personas con el síndrome de Gilbert, la ictericia casi siempre aparece durante momentos de esfuerzo, estrés e infección o cuando no comen.". Versión en inglés revisada por: David C. Dugdale, III, MD, Professor of Medicine, Division of General Medicine, Department of Medicine, University of Washington School of Medicine. Enfermedad de Gilbert. MedlinePlus, Actualizado: 5/13/2013
  10. ↑ "El síndrome de Gilbert [...] por lo general no presenta síntomas, aunque una leve ictericia puede aparecer en condiciones de esfuerzo excesivo, estrés, insomnio, cirugías, ayuno, cuando hay infecciones o tras la ingesta de algunos medicamentos como el paracetamol, ya que la concentración de bilirrubina en la sangre aumenta en estas situaciones. El síndrome causa fatiga y depresión.". Facultad de Medicina de la Universidad Francisco Marroquín Archivado el 8 de febrero de 2017 en Wayback Machine.
  11. ↑ "Los síntomas del síndrome de Gilbert incluyen ictericia, cansancio y a veces no hay síntomas en absoluto.". Ananya Mandal, MD. Síntomas del síndrome de Gilbert, News Medical, 2012 Archivado el 6 de octubre de 2014 en Wayback Machine.
  12. ↑ a b Marcuello E, Altés A, Menoyo A, Del Rio E, Gómez-Pardo M, Baiget M (2004). «UGT1A1 gene variations and irinotecan treatment in patients with metastatic colorectal cancer.». Br J Cancer 91 (4): 678-82. PMID 15280927. 
  13. ↑ Rauchschwalbe S, Zuhlsdorf M, Wensing G, Kuhlmann J (2004). «Glucuronidation of acetaminophen is independent of UGT1A1 promotor genotype.». Int J Clin Pharmacol Ther 42 (2): 73-7. PMID 15180166. 
  14. ↑ Kohle C, Mohrle B, Munzel PA, Schwab M, Wernet D, Badary OA, Bock KW (2003). «Frequent co-occurrence of the TATA box mutation associated with Gilbert's syndrome (UGT1A1*28) with other polymorphisms of the UDP-glucuronosyltransferase-1 locus (UGT1A6*2 and UGT1A7*3) in Caucasians and Egyptians.». Biochem Pharmacol 65 (9): 1521-7. PMID 12732365. doi:10.1016/S0006-2952(03)00074-1. 
  15. ↑ a b Esteban A, Pérez-Mateo M (1999). «Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome». European journal of drug metabolism and pharmacokinetics 24 (1): 9-13. PMID 10412886. 
  16. ↑ Mukherjee S. Gilbert Syndrome. eMedicine.com. URL: http://www.emedicine.com/med/topic870.htm. Accessed: October 7, 2007.
  17. ↑ Gitlin N. (1977). «The clinical presentation of Gilbert's disease in 26 patients.». South Africa Medical Journal 52 (1): 19-20. PMID 888039. 
  18. ↑ a b Olsson R, Bliding A, Jagenburg R, Lapidus L, Larsson B, Svärdsudd K, Wittboldt S. (1988). «Gilbert's syndrome--does it exist? A study of the prevalence of symptoms in Gilbert's syndrome.». Acta Med Scandinavia 224 (5): 485-490. PMID 3264448. 
  19. ↑ «GilbertsSyndrome.com». Archivado desde el original el 10 de agosto de 2006. Consultado el 18 de junio de 2008. 
  20. ↑ Larissa K. F. Temple, Robin S. McLeod, Steven Gallinger, James G. Wright (2001). «Defining Disease in the Genomics Era». Science Magazine 293 (5531): 807-808. doi:10.1126/science.1062938. 
  21. ↑ Síndrome de Gilbert (en inglés) Archivado el 15 de noviembre de 2017 en Wayback Machine.. American Liver Foundation. Consultado el 8 de diciembre de 2012
  22. ↑ Síndrome de Gilbert. MedlinePlus. Consultado el 6 de diciembre de 2012.
  23. ↑ Información del NHS sobre el Síndrome de Gilbert (en inglés). Consultado el 8 de diciembre de 2012
  24. ↑ Namita Roy-Chowdhury, PhDJayanta Roy-Chowdhury, MD, MRCP: Patient information: Gilbert's syndrome. Consultado el 8 de diciembre de 2012
  25. ↑ Marco Arrese J.: Identificación de defectos moleculares en las enfermedades hepáticas. Ejemplos recientes. Rev. méd. Chile v.127 n.9 Santiago set. 1999, ISSN 0034-9887. Consultando el 8 de diciembre de 2012
  26. ↑ Síndrome de Crigler-Najjar. IQB. Consultado el 8 de diciembre de 2012
  27. ↑ MedlinePlus (octubre de 2006). «Síndrome de Dubin-Johnson». Enciclopedia médica en español. Consultado el 8 de diciembre de 2012. 
  28. ↑ Harrison Principios de Medicina Interna 16a edición. «Trastornos del metabolismo de la bilirrubina que provocan hiperbilirrubinemia mixta o predominantemente conjugada». Consultado el 23 de febrero de 2008. 
  29. ↑ Gilbert syndrome, UGT1A1*28 allele, and cardiovascular disease risk: possible protective effects and therapeutic applications of bilirubin. Pubmed.
  30. ↑ Vademecum: Irinotecan. Consultado el 16 de diciembre de 2012
  31. ↑ L Okolicsanyi, M Venuti, M Strazzabosco, A Biral, R Orlando, R M Iemmolo, G Nassuato, M Muraca, G Padrini, P A Miglioli: Pharmacokinetics of Josamycin in patients with liver cirrhosis and Gilbert's syndrome after repeated doses. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1985 Aug; 23(8):434-8 4044077

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