Proteinopati
Proteinfejlfoldnings-sygdom, proteinopati eller proteopati (eng. protein misfolding disease, PMD, eller protein conformational disorder, PCD) er en klasse af sygdomme, hvor proteiner bliver strukturelt ændret fra det normale for derved at forstyrre, hæmme eller afspore de normale funktioner i celler, væv og organer.[1][2][3][4]
Proteinopatierne omfatter neurodegenerative sygdomme, bl.a. Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, multipel systematrofi, polyQ-sygdomme bl.a. Huntingtons sygdom og andre polytrinukleotid-sygdomme, som Creutzfeldt-Jakobs sygdom og andre prionsygdomme, amyloidose og en lang række andre lidelser, se liste.[5]
Den biokemiske mekanisme
redigérNår proteiner ikke folder til deres normale konfiguration, mister de deres normale funktion, og hvis de ikke efterfølgende nedbrydes men oplagres, blive de giftige.
I næsten alle kendte tilfælde er den sygdomsfremkaldende molekylære ændring en øgning af et proteins beta-sheets. I nogle proteinopatier har det sygdomsfremkaldende protein vist sig at folde til flere 3-dimensionelle former; disse variante strukturer kan have forskellige konformationer med patogene egenskaber, som er blevet mest grundigt undersøgt med hensyn til prionsygdommene.
Alzheimers sygdom og andre lidelser er karakteriseret ved akkumulering af tau-proteinet i fibrillære aggregater og betegnes som en tauopati. I den aldrende hjerne kan flere proteopatier overlappe hinanden. For eksempel, ud over tauopati og Aβ-amyloidose (som eksisterer sideløbende som patologiske nøgletræk ved Alzheimers sygdom), har mange Alzheimerpatienter samtidig synucleinopati (Lewy-legemer) i hjernen.
Sandsynligheden for, at proteinopati vil udvikle sig, øges af visse risikofaktorer, der fremmer selvsamlingen af proteinmolekyler. Disse omfatter mutationer der destabiliserer proteinets primære aminosyresekvens, jf. polyQ-sygdomme. Andre risikofaktorer er post-translationelle modifikationer som hyperphosphorylering og en stigning i produktionen af et protein eller et fald i dets clearance.
De mest undersøgte proteiner, der kan danne sygdomsfremkaldende aggregater er følgende:
- amyloid, A, SAA (serum amyloid A)[6][7]
- amyloid-β, Aβ[8]
- prion protein, PP[9]
- synuclein, α-synuclein[10]
- tau-protein [6][11]
- TDP-43, TAR DNA-binding protein 43 [12]
Mange andre proteiner kan undergå de strukturelle ændringer, som medfører sygdomsfremkaldende aggregater, se List of proteinopathies.
Henvisninger
redigér- ^ Protein Misfolding and Degenerative Diseases. Scitable by Nature Education 2010
- ^ Proteinopathy. Science Direct
- ^ Proteinopathy. Science Direct 2018
- ^ Protein-misfolding diseases and chaperone-based therapeutic approaches. FEBS Journal 2006
- ^ Protein Misfolding and Human Disease. Annual Review of Genomics and Human Genetics 2006
- ^ a b New Theory Tries to Explain The Cause of Alzheimer’s Disease. Mind the Graph 2021
- ^ Serum amyloid A – a review. Molecular Medicine 2018
- ^ Cryo-EM structures of amyloid-β 42 filaments from human brains. Science 2022
- ^ Cellular and Molecular Mechanisms of Prion Disease. Annual Review of Pathology 2019
- ^ Insights into the molecular mechanism of amyloid filament formation: Segmental folding of α-synuclein on lipid membranes. Science Advances 2021
- ^ Amyloid fibril structures of tau: Conformational plasticity of the second microtubule-binding repeat. Science 2023
- ^ The role of TDP-43 propagation in neurodegenerative diseases: integrating insights from clinical and experimental studies. Nature 2023