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트로포닌 C형 1

Troponin C type 1
TNNC1
Protein TNNC1 PDB 1aj4.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스TNNC1, CMD1Z, CMH13, TN-C, TNC, TNNC, 트로포닌 C 타입 1, 트로포닌 C1, 느린 골격 및 심장형
외부 IDOMIM: 191040 MGI: 98779 HomoloGene: 55728 GeneCard: TNNC1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

7134

21924

앙상블

ENSG00000114854

ENSMUSG000091898

유니프로트

P63316

P19123

RefSeq(mRNA)

NM_003280

NM_009393

RefSeq(단백질)

NP_003271

NP_033419

장소(UCSC)Chr 3: 52.45 ~52.45 MbChr 14: 30.93 ~30.93 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

TN-C 또는 TnC로도 알려진 트로포닌 C는 줄무늬 근육의 액틴 얇은 필라멘트에 있는 트로포닌 복합체에 상주하는 단백질이며 근육 수축을 [5][6]활성화하기 위해 칼슘을 결합시키는 역할을 한다.트로포닌 C는 사람의 심장[7] 및 느린 골격근 양쪽에서 TNNC1 유전자에 의해 암호화된다.

구조.

Cardiac Troponin C(cTnC)는 조절 N 말단 도메인(cNTnC, 잔기 1~86), 구조 C 말단 도메인(cCTnC, 잔기 93~161) 및 두 도메인을 연결하는 유연한 링커(잔기 87~92)[9]의 2개의 도메인으로 구성된 161-아미노산 단백질이다[8].각 도메인은 파르발부민[10] 및 [11]칼모듈린과 같은 단백질로 대표되는 2개의 EF-hands, Ca-binding2+ helix-loop-helix 모티브를 포함한다.cCTnC에서 2개의 EF-핸드 모티브는 2개의 고친화성2+ Ca 결합 [12]부위를 구성한다.생리적으로 관련된 칼슘 농도를 모두 차지하고 있습니다.반면, cNTnC의 두 번째 EF-핸드만이 저친화성으로 Ca를 결합하고2+, 첫 번째 EF-핸드 Ca 결합2+ 부위는 [13]소멸한다.

칼모듈린과 같은 전형적인 EF-핸드 단백질에서 Ca 결합은2+ 닫힌 상태에서 열린 상태로 [14]큰 소수성 패치를 노출시키는 개방적 배좌 전이를 유도한다.마찬가지로, 심장 트로포닌 조절 영역인 cNTnC는 apo 상태(칼슘 [15]결합 없음)에서 닫힌 형태이다.Ca 결합 시2+ cNTnC는 닫힌 형태와 열린 형태 사이에서 빠른 평형을 이루지만 닫힌 형태가 여전히 [9][16][17]우세하다.구조 도메인 cCTnC는 apo [18]상태에서는 "molten globule"로 존재하지만 Ca-bound2+ 상태에서는 잘 구조화된 오픈 컨피규레이션을 형성합니다.이러한 구조적 차이는 두 도메인 사이의 서로 다른 Ca 결합2+ 친화성을 설명하면서 원점과 Ca 결합2+ 상태의 상대적 안정성을 변화시킨다.

기능.

심장 근육에서 cTnC는 심장 트로포닌 I(cTnI) 및 심장 트로포닌 T(cTnT)에 결합하는 반면, cTnC는 느린 골격 트로포닌 I(sTnI) 및 느린 골격 근육에서 트로포닌 T(ssTnT)에 결합한다.

cTnC(cCTnC)의 구조적 영역인 소위 IT팔, cTnC93-161, cTnI41-135과cTnT235-286(심장 단지에서)로 구성하고 Ttroponin에 정박해 있다.헬리컬 cTnI41-60기 위해 그것의 큰 소수성 패치를 통해[19]cCTnC 결속시키고 소금(해리 정수에서=40nM에 해리 정수는 3nM)[20][21]cTnT235-286에 대한 친화력 향상 cCTnC의 Ca2+-bound 열린 형태 안정을 형성하고 있다.cCTnC의 [19]반대면에 결합하는 cTnI를88-135 가진 리칼 코일.IT 암은 cTnT의 [22][23][24]인접 세그먼트를 통해 트로포미오신에 고정되므로 심장 [25]주기 전반에 걸쳐 트로포미오신과 함께 하나의 단위로 이동하는 것으로 생각됩니다.확장기(~100nM)[26] 중에 존재하는 저칼슘 환경에서 트로포닌 I 억제제([27][28]cTnI128-147) 및 C 말단(cTnI160-209) 영역의 결합을 통해 트로포미오신은 액틴 얇은 필라멘트를 따라 '블록' 위치에 고정된다.이것은 액틴-미오신 교배를 방지하고 근육의 수축을 효과적으로 차단합니다.

수축기 [26]동안 세포질2+ Ca 농도가 최대 1μM까지 상승함에 따라 심장 트로포닌 C(cNTnC)의 조절 영역에 대한 Ca 결합이2+ 근육 수축으로 이어지는 주요 사건이다.트로포닌 I의 "스위치" 영역인 cTnI에148-159 대한 cNTnC의 소수성 결합은 cNTnC의[29] Ca 결합2+ 친화성을 약2+ Kd = 5 μM에서d K = 0.8 [30]μM으로 증가시킨다.이 결합 이벤트는 액틴에서 인접한 cTnI 억제 영역을 제거하고 얇은 [31]필라멘트의 기본 "닫힌" 위치에서 트로포미오신을 안정화시켜 액틴-미오신 교잡 및 근육 수축을 진행시킵니다.강한 액틴-미오신 상호작용은 얇은 필라멘트를 "열린"[32][33] 위치로 더 이동할 수 있습니다.

칼슘 감수성의 생리학적 조절

육골의 칼슘 감수성, 즉 근육 수축이 일어나는 칼슘 농도는 cNTnC의 칼슘 결합 친화성에 의해 직접 결정된다.현재까지 칼슘 결합 친화력에 영향을 미치는 cTnC의 번역 후 수정은 알려져 있지 않습니다.그러나 cNTnC에 의한 칼슘 결합은 cNTnC의 폐쇄적 개방적 입체구조 평형, cNTnC의 도메인 위치 설정 또는 cNTnC의 생리학적 결합 파트너인 cTnI의148-159 상대적 가용성에 의해 영향을 받을 수 있는 동적 과정이다.cNTnC의 폐쇄형 평형은 작은 화합물에 의해 개방 상태로 이행될 수 있다(트로포닌 결합 약물에 대한 아래 섹션 참조).cNTnC의 도메인 위치는 cTnI의 [35]인산화에 의해 영향을 받을 수 있으며, 이 중 사람에게 가장 중요한 부위는 Ser22/Ser23이다.[36][37]cTnI의148-159 가용성은 액틴에 대한 트로포미오신의 폐색-폐쇄-개방 균형에 따라 달라지며, 액틴-미오신 교잡[38] 및 길이 의존 활성화(심장의 스트레치 활성화 또는 프랭크 스타링 법칙으로도 알려져 있음)를 포함한 얇은 필라멘트와 관련된 모든 상호작용에 의해 영향을 받을 수 있다.이러한 모든 과정은 돌연변이의 영향을 받을 수 있습니다(질병을 유발하는 돌연변이에 대한 아래 섹션 참조).

질병을 일으키는 돌연변이

비후성 심근증(HCM)은 전형적으로 심실중격벽에서 심실근육이 비정상적으로 두꺼워지는 것이 특징인 일반적인 상태(가산도 > 1:500)[41]이다.HCM은 HCM 환자의 약 절반에서 육갑상선 수축성 단백질의 돌연변이가 확인되었기 때문에 육갑상선 질환으로 설명된다.HCM과 관련된 cTnC 돌연변이는 A8V, L29Q, A31S, C84Y,[42][43][44] D145E입니다.모든 경우에서 돌연변이는 한 명의 환자에게서 확인되었으므로, 이러한 돌연변이의 임상적 중요성을 확인하거나 반박하기 위해 추가적인 유전자 검사가 필요하다.대부분의 돌연변이(및 일반적으로 HCM 관련 얇은 필라멘트 돌연변이)에서 심장 칼슘 민감도의 증가가 [45][46]관찰되었다.

가족성 확장 심근증(DCM)은 수축기 심부전의 드문 원인이다.광범위한 돌연변이(일부 비사르머 단백질도 포함)는 DCM과 관련되어 있다.지금까지 DCM과 관련된 cTnC 돌연변이는 Y5H, Q50R, D75Y, M103I, D145E([47][48]HCM, I148V 및 G159D와도 관련됨)입니다.이 중 Q50R과[49] G159D는[50] 영향을 받은 가족 구성원의 질병과 함께 격리되어 임상적으로 유의한 돌연변이라는 확신을 높였다.일부 돌연변이가 Ser22/[51]23에서 cTnI 인산화 칼슘 탈감작 효과를 폐지한다는 제안이 있었지만, 얇은 필라멘트 DCM 관련 돌연변이의 생화학적 결과는 HCM에 비해 덜 확립되어 있다.이는 일부 돌연변이가 cTnI가 비인산화일 [52]때 근육수축을 유발하기 위한 cNTnC의 정확한 위치를 방해하기 때문일 수 있다.

트로포닌결합제

화합물은 트로포닌 C에 결합하여 트로포닌 활성제(칼슘 감작제) 또는 트로포닌 억제제(칼슘 감작제)로 작용할 수 있다.빠른 골격 트로포닌 C에 결합하는 여러 트로포닌 활성제가 이미 존재하며, 그 중 티라셈티브는[53] 여러 임상 [54][55][56]시험에서 테스트되었다.반면, 심장 트로포닌 C와 높은 친화력으로 결합하는 알려진 화합물은 없다.칼슘 감작제인 레보시멘단은 트로포닌 C와 결합하는 것으로 알려져 있지만, 약한 결합 또는 일관성이 없는 결합만 [57][58][59]검출되어 구조 결정을 할 수 없다.반면 레보시멘단은 3형 [60]포스포디에스테라아제를 나노몰 친화력으로 억제하기 때문에 생물학적 표적이 [61]논란이 되고 있다.

DFBP-O[62](레보시멘단의 구조적 유사체), 4-(4-(2,5-디메틸페닐)-1-피페라지닐)-3-피리딘아민(NCI147866)[63] 및 베프리딜린과 같은 일부 화합물은 낮은 [64]친화력으로 cNTnC와 결합하고 트로포닌 활성제로 작용한다.칼모듈린 길항제 W7도 cNTnC와 결합해 트로포닌 [65]억제제 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.이러한 모든 화합물은 cNTnC의 개방적 배치에서 소수성 패치에 결합하며, 트로포닌 활성제는 cTnI 스위치 펩타이드와의 상호작용을 촉진하고 트로포닌 억제제는 상호작용을 불안정하게 한다.

또한 EMD 57033,[66] 레스베라트롤,[67] 베프리딜 [68]및 EGCG [69]등 많은 화합물이 cCTnC에 저친화성으로 결합할 수 있습니다. 이들 화합물은 모두 문란성으로 유명하며 이러한 상호작용의 생물학적 의미는 알려지지 않았습니다.특히 cCTnC와의 상호작용이 cNTnC의 칼슘 친화력에 어떤 영향을 미치는지는 알려지지 않았다.

이론적으로, 심장 트로포닌 활성제는 수축기 심부전 치료에서 심장 수축성을 증가시키는데 유용할 수 있는 반면, 트로포닌 억제제는 확장기 심부전 치료에서 이완을 선호하기 위해 사용될 수 있다.트로포닌 조절제는 또한 얇은 필라멘트에서 심근증을 유발하는 돌연변이의 영향을 되돌리기 위해 사용될 수 있다.

메모들

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000114854 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000091898 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Schreier T, Kedes L, Gahlmann R (Dec 1990). "Cloning, structural analysis, and expression of the human slow twitch skeletal muscle/cardiac troponin C gene". The Journal of Biological Chemistry. 265 (34): 21247–53. doi:10.1016/S0021-9258(17)45353-1. PMID 2250022.
  6. ^ Townsend PJ, Yacoub MH, Barton PJ (Jul 1997). "Assignment of the human cardiac/slow skeletal muscle troponin C gene (TNNC1) between D3S3118 and GCT4B10 on the short arm of chromosome 3 by somatic cell hybrid analysis". Annals of Human Genetics. 61 (Pt 4): 375–7. doi:10.1046/j.1469-1809.1997.6140375.x. PMID 9365790. S2CID 2997137.
  7. ^ "Entrez Gene: TNNC1 troponin C type 1 (slow)".
  8. ^ "Troponin C, slow skeletal and cardiac muscles". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB) — Protein Information.
  9. ^ a b Sia SK, Li MX, Spyracopoulos L, Gagné SM, Liu W, Putkey JA, Sykes BD (Jul 1997). "Structure of cardiac muscle troponin C unexpectedly reveals a closed regulatory domain". The Journal of Biological Chemistry. 272 (29): 18216–21. doi:10.1074/jbc.272.29.18216. PMID 9218458.
  10. ^ Kretsinger RH, Nockolds CE (May 1973). "Carp muscle calcium-binding protein. II. Structure determination and general description". The Journal of Biological Chemistry. 248 (9): 3313–26. doi:10.1016/S0021-9258(19)44043-X. PMID 4700463.
  11. ^ Strynadka NC, James MN (June 1989). "Crystal structures of the helix-loop-helix calcium-binding proteins". Annual Review of Biochemistry. 58 (1): 951–999. doi:10.1146/annurev.bi.58.070189.004511. PMID 2673026.
  12. ^ Li MX, Saude EJ, Wang X, Pearlstone JR, Smillie LB, Sykes BD (Jul 2002). "Kinetic studies of calcium and cardiac troponin I peptide binding to human cardiac troponin C using NMR spectroscopy". European Biophysics Journal. 31 (4): 245–256. doi:10.1007/s00249-002-0227-1. PMID 12122471. S2CID 23676865.
  13. ^ van Eerd JP, Takahashi K (May 1975). "The amino acid sequence of bovine cardiac tamponin-C. Comparison with rabbit skeletal troponin-C". Biochemical and Biophysical Research Communications. 64 (1): 122–7. doi:10.1016/0006-291x(75)90227-2. PMID 1170846.
  14. ^ Gifford JL, Walsh MP, Vogel HJ (Jul 2007). "Structures and metal-ion-binding properties of the Ca2+-binding helix-loop-helix EF-hand motifs". The Biochemical Journal. 405 (2): 199–221. doi:10.1042/BJ20070255. PMID 17590154. S2CID 11770498.
  15. ^ Spyracopoulos L, Li MX, Sia SK, Gagné SM, Chandra M, Solaro RJ, Sykes BD (Oct 1997). "Calcium-induced structural transition in the regulatory domain of human cardiac troponin C". Biochemistry. 36 (40): 12138–46. doi:10.1021/bi971223d. PMID 9315850. S2CID 6509305.
  16. ^ Eichmüller C, Skrynnikov NR (Aug 2005). "A new amide proton R1rho experiment permits accurate characterization of microsecond time-scale conformational exchange". Journal of Biomolecular NMR. 32 (4): 281–293. doi:10.1007/s10858-005-0658-y. PMID 16211482. S2CID 44304061.
  17. ^ Cordina NM, Liew CK, Gell DA, Fajer PG, Mackay JP, Brown LJ (Mar 2013). "Effects of calcium binding and the hypertrophic cardiomyopathy A8V mutation on the dynamic equilibrium between closed and open conformations of the regulatory N-domain of isolated cardiac troponin C". Biochemistry. 52 (11): 1950–1962. doi:10.1021/bi4000172. PMID 23425245.
  18. ^ Brito RM, Krudy GA, Negele JC, Putkey JA, Rosevear PR (Oct 1993). "Calcium plays distinctive structural roles in the N- and C-terminal domains of cardiac troponin C". The Journal of Biological Chemistry. 268 (28): 20966–73. doi:10.1016/S0021-9258(19)36880-2. PMID 8407932.
  19. ^ a b Takeda S, Yamashita A, Maeda K, Maéda Y (Jul 2003). "Structure of the core domain of human cardiac troponin in the Ca(2+)-saturated form". Nature. 424 (6944): 35–41. doi:10.1038/nature01780. PMID 12840750. S2CID 2174019.
  20. ^ Johnson JD, Potter JD (Jun 1978). "Detection of two classes of Ca2+ binding sites in troponin C with circular dichroism and tyrosine fluorescence". The Journal of Biological Chemistry. 253 (11): 3775–7. doi:10.1016/S0021-9258(17)34754-3. PMID 649605.
  21. ^ Johnson JD, Collins JH, Robertson SP, Potter JD (Oct 1980). "A fluorescent probe study of Ca2+ binding to the Ca2+-specific sites of cardiac troponin and troponin C". The Journal of Biological Chemistry. 255 (20): 9635–40. doi:10.1016/S0021-9258(18)43439-4. PMID 7430090.
  22. ^ Pearlstone JR, Smillie LB (Jun 1981). "Identification of a second binding region on rabbit skeletal troponin-T for alpha-tropomyosin". FEBS Letters. 128 (1): 119–22. doi:10.1016/0014-5793(81)81095-2. PMID 7274451. S2CID 85355424.
  23. ^ Jin JP, Chong SM (Aug 2010). "Localization of the two tropomyosin-binding sites of troponin T". Archives of Biochemistry and Biophysics. 500 (2): 144–150. doi:10.1016/j.abb.2010.06.001. PMC 2904419. PMID 20529660.
  24. ^ Tanokura M, Ohtsuki I (May 1984). "Interactions among chymotryptic troponin T subfragments, tropomyosin, troponin I and troponin C". Journal of Biochemistry. 95 (5): 1417–21. doi:10.1093/oxfordjournals.jbchem.a134749. PMID 6746613.
  25. ^ Sevrieva I, Knowles AC, Kampourakis T, Sun YB (Oct 2014). "Regulatory domain of troponin moves dynamically during activation of cardiac muscle". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 75: 181–7. doi:10.1016/j.yjmcc.2014.07.015. PMC 4169182. PMID 25101951.
  26. ^ a b Bers DM (Aug 2000). "Calcium fluxes involved in control of cardiac myocyte contraction". Circulation Research. 87 (4): 275–81. doi:10.1161/01.res.87.4.275. PMID 10948060.
  27. ^ Tripet B, Van Eyk JE, Hodges RS (Sep 1997). "Mapping of a second actin-tropomyosin and a second troponin C binding site within the C terminus of troponin I, and their importance in the Ca2+-dependent regulation of muscle contraction". Journal of Molecular Biology. 271 (5): 728–50. doi:10.1006/jmbi.1997.1200. PMID 9299323.
  28. ^ Ramos CH (Jun 1999). "Mapping subdomains in the C-terminal region of troponin I involved in its binding to troponin C and to thin filament". The Journal of Biological Chemistry. 274 (26): 18189–95. doi:10.1074/jbc.274.26.18189. PMID 10373418.
  29. ^ Li MX, Spyracopoulos L, Sykes BD (Jun 1999). "Binding of cardiac troponin-I147-163 induces a structural opening in human cardiac troponin-C". Biochemistry. 38 (26): 8289–98. doi:10.1021/bi9901679. PMID 10387074.
  30. ^ Davis JP, Norman C, Kobayashi T, Solaro RJ, Swartz DR, Tikunova SB (May 2007). "Effects of thin and thick filament proteins on calcium binding and exchange with cardiac troponin C". Biophysical Journal. 92 (9): 3195–3206. doi:10.1529/biophysj.106.095406. PMC 1852344. PMID 17293397.
  31. ^ von der Ecken J, Müller M, Lehman W, Manstein DJ, Penczek PA, Raunser S (Mar 2015). "Structure of the F-actin-tropomyosin complex". Nature. 519 (7541): 114–117. doi:10.1038/nature14033. PMC 4477711. PMID 25470062.
  32. ^ Behrmann E, Müller M, Penczek PA, Mannherz HG, Manstein DJ, Raunser S (Jul 2012). "Structure of the rigor actin-tropomyosin-myosin complex". Cell. 150 (2): 327–38. doi:10.1016/j.cell.2012.05.037. PMC 4163373. PMID 22817895.
  33. ^ von der Ecken J, Heissler SM, Pathan-Chhatbar S, Manstein DJ, Raunser S (Jun 2016). "Cryo-EM structure of a human cytoplasmic actomyosin complex at near-atomic resolution". Nature. 534 (7609): 724–28. doi:10.1038/nature18295. PMID 27324845. S2CID 4472407.
  34. ^ Hwang PM, Sykes BD (Apr 2015). "Targeting the sarcomere to correct muscle function". Nature Reviews. Drug Discovery. 14 (5): 313–28. doi:10.1038/nrd4554. PMID 25881969. S2CID 21888079.
  35. ^ Hwang PM, Cai F, Pineda-Sanabria SE, Corson DC, Sykes BD (Oct 2014). "The cardiac-specific N-terminal region of troponin I positions the regulatory domain of troponin C". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Sta