리포산

Lipoic acid
리놀렌산 또는 리놀산과 혼동해서는 안 된다.
리포산
Lipoic acid.svg
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이름
IUPAC 이름
(R)-5-(1,2-디티오란-3-일)펜탄산
기타 이름
α-리포산, α리포산,티오아틱산; 6,8-디티오옥탄산
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
첸블
켐스파이더
드러그뱅크
ECHA 정보 카드 100.012.793 Edit this at Wikidata
케그
메쉬 지방산
유니
  • InChI=1S/C8H14O2S2/c9-8(10)4-2-1-3-7-5-6-11-12-7/h7H, 1-6H2, (H,9,10)/t7-/m1/s1 checkY
    키: AGBQKNBESQNJD-SSDOTTSWSA-N checkY
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    키: AGBQKNBESQNJD-SSDOTTSWBZ
  • O=C(O)CC[C@H]1SSCC1
특성.
C8H14O2S2
몰 질량 206.32g/표준−1
외모 노란 바늘 모양의 결정체
녹는점 60~62 °C (140~144 °F, 333~335 K)
매우 약하게 녹는(0.24g/L)[1]
에탄올의 용해성 50mg/mL 용해성
약리학
A16AX01(WHO)
약동학:
30 % ([2]구강)
관련 화합물
관련 화합물
 리포아미드
아스파라거스산
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

α-리포산, 알파-리포산(ALA) 및 티옥틱산이라고도 알려진 리포산(LA)은 카프릴산(옥탄산)[3]에서 유래한 유기 황 화합물이다.ALA는 보통 동물에서 만들어지며, 에어로빅 대사에 필수적이다.또한 제조되어 항산화제로 판매되는 일부 국가에서는 식이 보조 식품으로 제공되며, 다른 국가에서는 의약품으로 제공되고 있습니다.리포에이트는 지질산의 결합염기이며, 생리학적 [3]조건 하에서 가장 일반적인 형태의 LA이다.(R)-(+)-에난티오머(RLA)만이 자연에 존재하며, RLA는 많은 효소 [3]복합체의 필수 보조인자이기 때문에 호기성 대사에 필수적이다.

물리적 및 화학적 특성

α-리포산,[3][4] 알파-리포산(ALA), 티옥산이라고도[5] 하는 리포산([3]LA)은 옥탄산으로부터 유도되는 유기 황 화합물이다.LA는 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 황 원자(C6과 C8)를 포함하고 있으며, 따라서 어느 한쪽의 황 원자가 [3]더 높은 산화 상태로 존재할 수 있지만 산화되는 것으로 간주된다.

C6의 탄소 원자는 키랄이며 분자는 두 개의 에난티오머(R)-(+)-리포산(RLA) 및 (S)-리포산(SLA) 및 라세믹 혼합물(R/S)-리포산(R/S-LA)로 존재한다.

LA는 물리적으로 노란색 고체로 나타나며 구조적으로 말단 카르본산과 말단 디티오란 고리를 포함한다.

USP는 식이 보충제 및 복합 약국에서 사용하기 위해 R/S-LA에 [6][7]대한 공식 논문을 작성했습니다.

생물학적 기능

리포산은 피루브산 탈수소효소, a-케토글루타르산 탈수소효소, 글리신 분해 시스템, 분기 사슬 케토산 탈수소효소, 그리고 알파 옥소(케토) 아디페이트 탈수소효소의 5가지 효소 또는 종류에 대한 보조 인자이다.처음 두 가지는 구연산 회로에 매우 중요하다.GCS는 글리신 [8]농도를 조절한다.

생합성 및 애착

황 원자의 효소적 삽입 전에 RLA의 전구체인 옥탄산이 효소 복합체에 결합하기 때문에 내생적으로 생성된 대부분의 RLA는 "자유"가 아니다.보조인자로서 RLA는 효소 리포일 도메인의 말단 리신 잔기에 아미드 결합에 의해 공유 결합된다.지방산의 전구체인 옥탄산은 지방산 생합성을 통해 옥타노일-아실 운반체 [3]단백질의 형태로 만들어진다.진핵생물에서는 [3]이를 위해 미토콘드리아의 제2지방산 생합성 경로가 사용된다.옥타노에이트는 옥타노일전달효소라고 [3]불리는 효소에 의해 지방산 생합성으로부터 리포일 도메인 단백질의 아미드로 아실 캐리어 단백질의 티오에스테르로 전달된다.옥탄산염의 두 수소는 리포일 합성효소에 [3]의해 라디칼 SAM 메커니즘을 통해 황기로 치환된다.그 결과 단백질에 부착된 리포산이 합성되어 유리지방산이 생성되지 않는다.리포산은 단백질이 분해될 때마다 그리고 리포아미다아제 [9]효소의 작용에 의해 제거될 수 있다.유리 지방산은 올바른 단백질에 공유 결합하는 지방산 단백질 리가아제라고 불리는 효소로 일부 유기체에 의해 사용될 수 있습니다.이 효소의 리가아제 활성은 ATP를 [10]필요로 한다.

셀룰러 트랜스포트

나트륨, 비타민 비오틴(B7) 및 판토텐산(B5)과 함께 리포산은 SMVT(나트륨 의존성 종합 비타민 트랜스포터)를 통해 세포로 들어간다.SMVT에 의해 운반되는 각 화합물은 서로 경쟁적이다.예를 들어 리포산 또는[11] 판토텐산 섭취를[12] 증가시키면 비오틴 및/또는 비오틴 의존성 효소의 흡수가 감소한다는 연구 결과가 나왔다.

효소 활성

리포산은 최소 5개의 효소 [3]시스템에 대한 보조인자이다.이들 중 두 가지는 많은 유기체가 영양소를 에너지로 바꾸는 구연산 순환에 있다.리포일화 효소는 공유적으로 지방산을 가지고 있다.리포일기는 2-옥소산 탈수소효소 복합체에서 아실기를 전달하고 글리신 분해 복합체 또는 글리신 [3]탈수소효소에서 메틸아민기를 전달한다.

2-옥소산 탈수소효소 전달 반응은 다음과 같은 유사한 메커니즘에 의해 일어난다.

이들 중 가장 많이 연구된 것은 피루브산 탈수소효소 [3]복합체이다.이들 복합체는 3개의 중심 소단위인 E1-3, 각각 탈카르복실화효소, 리포일전달효소 및 디히드로리포아미드탈수소효소를 가지고 있다.이러한 복합체는 중심 E2 코어를 가지며, 다른 서브유닛은 복합체를 형성하기 위해 이 코어를 둘러싸고 있습니다.이들 2개의 서브유닛 간극에서 리포일 도메인은 활성부위 [3]사이에서 중간을 통과한다.리포일 도메인 자체는 유연한 링커에 의해 E2 코어에 부착되며, 리포일 도메인의 수는 주어진 유기체에 대해 1개에서 3개까지 다양합니다.도메인의 수는 실험적으로 다양해졌고 [13]복합체의 활동이 3개 이상 감소했지만 9개 이상이 추가될 때까지 성장에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.

아세토인(3-히드록시-2-부타논)의 아세트알데히드 [3]및 아세틸조효소A로의 전환을 촉매하는 아세토인 탈수소효소 복합체에 대하여 리포산이 보조인자로 작용한다.

글리신 분해 시스템은 다른 복합체와 다르고 다른 [3]명명법을 가지고 있다.본 발명의 시스템에서 H단백질은 헬리스를 부가한 유리리포일 도메인이고, L단백질은 디히드로리포아미드탈수소효소이며, P단백질은 탈카르복실화효소이며, T단백질은 메틸아민을 리포에이트에서 메틸렌-THF 및 암모니아를 생성하는 테트라히드로폴레이트(THF)로 전달한다.이어서 메틸렌-THF는 글리신으로부터 세린을 합성하기 위해 세린 하이드록시메틸전달효소에 의해 사용된다.이 시스템은 식물 [14]광호흡의 일부입니다.

생물학적 소스와 열화

리포산은 단백질에서 [3]리신과 결합하는 많은 음식에 존재하지만, 신장, 심장, 간, 시금치, 브로콜리, 그리고 [15]효모 추출물에 약간 더 있습니다.자연적으로 발생하는 지방산은 항상 공유 결합되어 있고 식이 [3]공급원으로부터 쉽게 구할 수 없다.또, 식이원에 존재하는 리포산의 양도 적다.예를 들어, 구조를 결정하기 위한 지방산 정제에는 약 10톤의 간 잔류물이 사용되었으며, 그 결과 30mg의 지방산이 [16]생성되었다.그 결과 보충제로 이용 가능한 모든 지방산이 화학적으로 합성된다.

사람 혈장에서는 RLA와 R-DHLA의 기준선 수준(보충 [17]전)이 검출되지 않았다.RLA는 단백질 결합 지방산을 방출하는 산 가수분해 후 12.3~43.1ng/mL에서 검출되었다.단백질 결합지방산의 효소적 가수분해는 서브틸리신과 알칼라아제를 이용하여 각각 1.[18][19][20]4~11.6ng/mL, <1~38.2ng/mL를 방출하였다.

소화단백질분해효소는 식품에서 유래한 미토콘드리아 효소 복합체로부터 R-리포일리신 잔기를 분해하지만, 지방산-L-리신 아미드 [21]결합을 분해할 수 없다.합성 리포아미드 및 (R)-리포일-L-리신은 모두 혈청 리포아미다아제에 의해 급속하게 분해되어 유리(R)-리포산 및 L-리신 또는 [3]암모니아 중 하나를 방출한다.시스테인을 [3]제외하고 지방족 황화물과 같은 지방족 황화물의 분해 및 이용에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.

리포산은 [3][22]포유동물에게 식이 보충제로 주어졌을 때 다양한 방법으로 대사된다.테트라놀리포산으로의 분해, 황 원자의 한쪽 또는 양쪽이 술폭시드로의 산화, 황화물의 S-메틸화가 관찰되었다.특히 [22]마우스에서 미변성 리포산과 글리신의 결합이 검출되었다.황 원자가 상당히 [3][23]산화되는지는 분명하지 않지만, 리포산의 분해는 인간의 경우와 유사하다.포유류는 유황원으로서 리포산을 이용할 수 없는 것 같습니다.

화학 합성

(R)-리포산(RLA, 위) 및 (S)-리포산(SLA, 아래)(R)- 및 (S)-리포인산의 1:1 혼합물(레이스메이트)을 (RS)-리포인산 또는 (±)-리포인산(R/S-LA)이라고 한다.

1952년 [24][25]화학 합성 이전에는 SLA가 존재하지 않았다.SLA는 Achiral 제조 공정에서 RLA와 동일한 양으로 생산됩니다.LA의 다양한 형태가 생물학적으로 [26]동등하지 않다는 초기 인식에도 불구하고 1950년대와 1960년대에 유럽과 일본에서 라세미 형태가 임상적으로 더 널리 사용되었다.1950년대 [27][28][29][30]중반에 RLA와 SLA를 위한 첫 번째 통합 절차가 등장했습니다.키랄 화학의 발전은 고전 분해능과 비대칭 합성에 의해 단일 에난티오머를 제조하는 보다 효율적인 기술로 이어졌고, 이때 RLA에 대한 수요도 증가했다.21세기에는 화학 및/또는 광학적 순도가 높은 R/S-LA, RLA 및 SLA가 산업적으로 많이 보급되어 있습니다.현재 R/S-LA와 RLA의 세계 공급 물량은 대부분 중국에서, 소량은 이탈리아, 독일, 일본에서 제조되고 있다.RLA는 Georg Lang이 박사학위 논문으로 처음 기술한 후 DeGussa가 [31][32]특허를 취득한 프로세스를 수정하여 작성되었습니다.RLA는 신진대사에서 비타민과 같은 역할을 하기 때문에 영양학적으로 선호되지만, RLA와 R/S-LA는 모두 식이 보조 식품으로 널리 이용 가능하다.입체특이적 반응과 비스테레오특이적 반응 모두 생체 내에서 발생하고 작용 메커니즘에 기여하는 것으로 알려져 있지만, 지금까지의 증거는 RLA가 공정체(영양 및 치료적으로 선호하는 [33][34]형태)일 수 있다는 것을 보여준다.

약리학

약동학

2007년 인간 약물동태학 연구 결과 혈장 내 최대 농도와 생물학적 가용성은 유리산 형태보다 유의미하게 높으며 유리산 [35]형태의 정맥 투여에 의해 달성된 혈장 수준과 맞먹는 것으로 나타났다.또한 Nrf2가 활성화된 동물 모델에서와 비교할 수 있는 높은 혈장 수준이 달성되었다.[35]

LA의 다양한 형태는 생물적으로 [26][non-primary source needed]동등하지 않다.개별 에난티오머와 라세미 지방산을 비교하는 연구는 거의 없다.라세미크 지방산이 두 배나 [35]RLA를 대체할 수 있을지는 불분명하다.

고양이에서 LA의 독성량은 인간이나 개보다 훨씬 낮고 간세포의 [36]독성을 일으킨다.

약역학

생물에게 외부적으로 공급될 때 리포산의 메커니즘과 작용은 논란의 여지가 있다.세포 속의 리포산은 주로 유리기를 직접 청소하기 보다는 산화적 스트레스 반응을 유도하는 것으로 보인다.이 효과는 RLA에 [4]고유합니다.강한 환원 환경에도 불구하고, LA는 산화 및 환원 [37]형태 모두에서 세포 내에서 검출되었습니다.LA는 긴 배양 시간으로 인해 생화학적 분석에서 활성산소와 활성질소 종을 청소할 수 있지만, 세포 내에서 이러한 현상이 발생하거나 래디칼 소거가 [4][38]LA의 주요 작용 메커니즘에 기여한다는 증거는 거의 없다.하이포아염소산(염증 및 조직 손상을 일으킬 수 있는 호중구에 의해 생성되는 살균제)에 대한 LA의 비교적 양호한 소거 활성은 DHLA로 환원될 때 손실되는 5원짜리 디티오란 고리의 변형된 형태 때문이다.세포에서 LA는 디히드로리포산으로 환원되며, 디히드로리포산은 일반적으로 LA의 보다 생물 활성 형태이며, 항산화 효과의 대부분을 담당하며 결합 철과 [39]구리의 산화 환원 활성을 낮추는 형태로 간주된다.이 이론은 두 개의 유리 술프하이드릴의 높은 반응성, 낮은 DHLA의 세포 내 농도, 또는 두 개의 술프하이드릴의 빠른 메틸화, 짧은 대사물로의 빠른 측쇄 산화 및 세포로부터의 빠른 유출로 인해 도전받아 왔다.투여 후 DHLA와 LA가 세포 내에서 발견되었지만, 대부분의 세포 내 DHLA는 세포질 [33]및 미토콘드리아 단백질의 다양한 시스테인 잔류물과 혼합된 이황화물로 존재할 수 있다.최근의 연구 결과는 치료 및 노화 방지 효과가 세포의 항산화 상태를 개선하는 신호 전달과 유전자 전사의 변조 때문이라는 것을 암시한다.그러나 이는 래디컬 스캐빈징 또는 효과 [4][38][40]감소가 아닌 산화방지 메커니즘을 통해 발생할 수 있습니다.

모델 시스템에서 조직 특이적 및 입체선택적(한 엔안티오머가 다른 엔안티오머보다 선호됨) 감소가 보고되었지만 모든 디술피드 형태(R/S-LA, RLA 및 SLA)는 DHLA로 환원될 수 있다.글루타티온 환원효소(GR)와 티오레독신 환원효소(Trx1)의 적어도 2종류의 세포질 효소 및 리포아미드 탈수소효소 및 티오레독신 환원효소(Trx2)가 LA를 환원한다.(R)-(+)-리포산은 효소적 또는 화학적으로 (R)-(-)-디히드로리포산으로 환원되는 반면 (S)-(-)-(-)-(-)-리포산은 (S)-(-)-(-)-(-)-(-)-(-(-)-리포산-(-)-(-)-(-)-(-)-(-(-)-(-)-(-)-(-)-(-)-(-)-(-)-(-)-(-)-(-)-(-)-(-(-)-)-디히드로리포산(DHLA)은 또한 비효소 티올-이황화물 교환 반응을 [48]통해 세포내 및 세포외에서 형성될 수 있다.

RLA는 B-비타민처럼 생체 내에서 기능할 수 있으며, 커큐민, 술포라판, 레스베라트롤 및 2상 해독 효소를 유도하는 기타 영양 물질과 같은 식물 유래 영양소와 같은 높은 용량에서 기능할 수 있으며, 따라서 세포 보호제 역할을 [40][49]한다.이러한 스트레스 반응은 세포의 [4]항산화 능력을 간접적으로 향상시킨다.

LA의 (S)-엔antiomer는 티아민 결핍 [50][51]랫드에 투여했을 때 독성이 있는 것으로 나타났다.

여러 연구에서 SLA는 RLA보다 활성이 낮거나 경쟁 [52][53][54][55][56]억제에 의해 RLA의 특정 효과를 방해한다는 사실이 밝혀졌습니다.

사용하다

R/S-LA와 RLA는 미국에서 캡슐, 정제, 수액 형태의 시판 영양제로 널리 판매되고 있으며 항산화제로 [3]판매되고 있다.

몸은 LA를 합성할 수 있지만 식단에서 흡수될 수도 있다.200~600mg의 용량으로 식이 보충을 하면 일반 식단에서 사용 가능한 양의 최대 1000배를 제공할 수 있다.위장 흡수는 음식의 사용에 따라 가변적이며 감소한다.따라서 식이요법 LA는 식사 30-60분 전 또는 최소 120분 후에 복용하는 것이 좋습니다.LA의 최대 혈중 수치는 식이 보충 후 30-60분 후에 달성되며,[57] 간에서 크게 대사되는 것으로 생각된다.

독일에서 LA는 1966년부터 당뇨병성 신경병증 치료제로 승인되어 비처방 [58]의약품으로 판매되고 있습니다.

임상 연구

미국암학회에 따르면 2013년 현재 지방산이 [59]암의 발생이나 확산을 막는다는 과학적 증거는 없다.2015년 현재 정맥에 투여된 ALA는 독일을 제외한 세계 어느 곳에서도 당뇨병성 신경장애에 대해 승인되지 않았지만, 4개의 임상시험에서 합리적으로 안전하고 효과적인 것으로 입증되었다. 그러나 4년에 걸친 또 다른 대규모 시험에서는 [60]위약과 차이가 발견되지 않았다.2012년 현재, 알파 지방산이 미토콘드리아 [61]장애를 가진 사람들을 돕는다는 좋은 증거는 없었다.2018년 리뷰에서는 단기간(10주 미만) 저용량(하루 600mg 미만)의 항비만 보충제로 ALA를 권장했지만,[62] 비만의 보완 치료제로 실용적이기에는 너무 비싸다.

기타 지방산

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레퍼런스

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