아데노신A수용체2A

Adenosine A2A receptor
아도라2A
A2A receptor bilayer.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭ADORA2A, 아데노신 A2a 수용체, A2aR, ADORA2, RDC8
외부 IDOMIM: 102776 MGI: 99402 HomoloGene: 20166 GeneCard: ADORA2A
직교체
종인간마우스
엔트레스

135

11540

앙상블

ENSG00000128271

ENSMUSG00000020178

유니프로트

P29274

Q60613

RefSeq(mRNA)

NM_000675
NM_001278497
NM_001278498
NM_001278499
NM_001278500

NM_009630
NM_001331095
NM_001331096

RefSeq(단백질)

NP_000666
NP_001265426
NP_001265427
NP_001265428
NP_001265429

NP_001318024
NP_001318025
NP_033760

위치(UCSC)Cr 22: 24.42 – 24.44MbCr 10: 75.32 – 75.33Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

아데노신A 수용체(Adenosine A2A 수용체)는 아데노신 수용체라고도 하며, 이를 인코딩하는 인간의 유전자를 나타내기도 한다.[5][6]

구조

이 단백질은 세포외 N-terminus와 세포내 C-terminus뿐만 아니라 7개의 투과성 알파 나선체를 가진 GPCR 계열의 단백질 결합수용체(Gprote coubled reception, GPCR)의 일원이다. 더욱이 막에 가까운 세포내측에는 작은 알파나선이 위치하며, 흔히 나선 8(H8)이라고 한다. 아데노신 A2A 수용체의 결정학적 구조는 구조적으로 결정된 다른 GPCR(즉, 베타-2 아드레날린 수용체 및 로도신)과 구별되는 리간드 결합 주머니를 드러낸다.[7] 이 1차(정형) 바인딩 포켓 아래에는 2차(알로스테릭) 바인딩 포켓이 있다. 대항제 ZM241385(PDB 코드: 4EIY)에 바인딩된 A의2A 결정 구조는 단백질의 이 위치에서 나트륨이온이 발견될 수 있다는 것을 보여주었고, 따라서 '소듐이온 결합 주머니'[8]라는 이름을 갖게 되었다.

헤테로머

A2A 수용체의 작용은 관련이 없는 다른 G-단백 결합 수용체로부터 서브유닛을 가진2A A 하위유닛의 혼합물로 구성된 다양한 기능적 이질체가 뇌에서 발견되어, 뉴런 활성의 변조에 있어서 아데노신의 역할에 더욱 복잡성을 더하고 있다. 아데노신 A1/A2A,[9][10] 도파민 D2/A2A[11] 및 D3/A2A,[12] 글루탐산 mGluR5/A2A[13], 카나비노이드 CB1/A로2A[14] 구성된 헤테로머는 물론 CB1/A2A/D2 헤테로트라이머까지 모두 관찰되었으며,[15] 이러한 하이브리드 수용체의 기능적 중요성과 내생적 역할은 아직 풀리기 시작하고 있을 뿐이다.[16][17][18]

암의 맥락에서 면역조절에서 수용체의 역할은 그것이 중요한 면역체크포인트 분자임을 시사했다.[19]

함수

이 유전자는 아데노신을 위한 여러 수용체 하위 유형 중 하나인 단백질을 암호화한다. G단백질 결합 수용체 가족 구성원인 인코딩된 단백질의 활성은 세포내 cAMP의 합성을 유도하는 아데닐 사이클라아제를 활성화하는 G단백질에 의해 매개된다. A2A 수용체는 수용체의 세포 내 부위에서 G 단백질과s 결합한다. Gs 단백질은 Gαs, Gβs, Gγ의s 세 하위 단위로 구성된다. 작용제 NECA와 G단백질미믹과 결합한 A2A 수용체의 결정 구조가 2016년에 발표되었다(PDB 코드:[20] 5g53)

인코딩된 단백질(A2A 수용체)은 기저강낭균, 혈관조영, T림프구, 혈소판 등이 풍부하며 이 단백질의 경쟁적 대항제인 카페인의 주요 대상이다.[21]

생리적 역할

A1 수용체와 A2A 수용체는 심근 산소 수요를 조절하고 혈관확장에 의해 관상동맥 순환을 증가시키는 것으로 여겨진다. 또 수용체는2A 면역세포를 억제할 수 있어 염증으로부터 조직을 보호할 수 있다.[22]

A2A 수용체는 뇌에서도 발현되는데, 글루탐산염과 도파민 방출을 조절하는 데 중요한 역할을 하고 있어 불면증, 통증, 우울증, 파킨슨병 등의 질환 치료에 잠재적인 치료 대상이 되고 있다.[23][24][25][26][27][28][29]

리간즈

많은 선택적 A2A 리간드가 개발되었고,[30] 여러 가지 치료 응용이 가능하다.[31]

아데노신 수용체 기능과 아미노필린과 같은 비선택적 아데노신 수용체 길항제들에 대한 오래된 연구는 주로 심장에서 아데노신 수용체의 역할에 초점을 맞추었으며, 이러한 수용체 길항제들을 이용하여 여러 가지 무작위 제어 실험을 통해 브래디야시스트릭 구속을 치료하게 되었다.[32][33][34][35][36][37][38]

그러나 선택성이 높은 A2A 리간드의 개발은 다른 응용분야로 이어졌고, 현재 연구의 가장 중요한 초점은 파킨슨병 치료에 있어 A 적대자들의2A 잠재적인 치료적 역할이다.[39][40][41][42]

고민자

반목자

상호작용

아데노신 A2A 수용체가 도파민 수용체 D2와 상호작용하는 것으로 나타났다.[52] 그 결과 아데노신 수용체 A2A는 도파민 D2 수용체 내 활성을 감소시킨다.

암면역요법에서

아데노신 A2A 수용체도 적응 면역체계에 규제적 역할을 하는 것으로 나타났다. 이 역할에서, 그것은 프로그램된 세포 데스-1 (PD-1) 및 세포독성 t-림포세포 관련 단백질-4 (CTLA-4) 수용체와 유사하게 기능하며, 즉 면역 반응을 억제하고 관련 조직 손상을 방지한다. 세포 스트레스와 붕괴에 대응하여 저산소증과 HIF-1α.[53]Abundant 세포외 아데노신 다음 A2A 수용체는 Gs-protein 결합된 반응은 세포 내 cAMP의 단백질은 주로 연구하여 기능이 축적의 결과에 바인딩 할 수 있는 상호 작용 유도를 통해Extracellular 아데노신에는 u.에 대한 키나아제임신한성장 인자-베타(TGF-β) 및 억제 수용체(즉, PD-1) 변환과 같은 억제 억제 시토카인.[54] FOXP3와의 상호작용은 CD4+T세포들을 규제 T세포로reg 자극하여 면역반응을 더욱 억제한다.[55]

A2AR의 봉쇄는 여러 가지 목적, 즉 암 면역 요법으로 시도되어 왔다. 여러 A2A 수용체 길항제들이 파킨슨병 치료를 위한 임상실험으로 진척된 반면, 암이라는 맥락에서 A2AR 봉쇄는 특성이 덜하다. ZM241385(위 목록)나 카페인 등 A2AR 길항제로 처리된 생쥐는 억제력에 저항하는 T세포로 인해 종양 성장이 현저히 지연되는 것을 보인다.[53] 이것은 종양 거부반응이 증가하는 A2AR 녹아웃 생쥐에 의해 더욱 강조된다. 다중 검문소 경로 억제는 단일 경로의 봉쇄에 비하여 단일 경로 항체를 통한 PD-1 및 CTLA-4에 대한 봉쇄 대응의 증가에서 보듯이 부가적인 효과가 있는 것으로 나타났다. 연구원들은 A2AR 봉쇄가 이러한 치료의 효과를 더욱 높일 수 있다고 믿는다.[54] 마지막으로, 치메릭 항원 수용체(CAR) T세포에서 약리학적 또는 유전학적 표적을 통한 A2AR의 억제는 유망한 결과를 보여준다. 이 환경에서 A2AR을 차단하면 마우스에서 CAR T세포 치료를 통해 종양 간극이 증가하는 것으로 나타났다.[56] 특히 PD-1, CTLA-4와 같은 다른 체크포인트 경로의 봉쇄가 치료적으로 성공함에 따라 A2A 수용체를 대상으로 하는 것은 다양한 암의 치료에 매력적인 선택이다.

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000128271 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG00000020178 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
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