TORSIONE DI PUNTA

bollettino d’informazione sui farmaci 179 AGGIORNAMENTI Farmaci e sindrome del QT Lungo Il problema della morte improvvisa e senza causa apparente nei neonati e in età giovanile è stato a lungo spiegato come squilibrio funzionale del sistema nervoso autonomo1. Più di recente, tuttavia, la spiegazione è venuta nell’ambito delle canalopatie, disturbi della funzionalità dei canali ionici voltaggiodipendenti, che sottendono l’attività elettrica in particolare dei neuroni e delle fibrocellule muscolari (box 1). Un rallentamento della ripolarizzazione delle cellule cardiache dovuto a modificazioni geniche di alcuni canali ionici determina, infatti, un prolungamento della durata del potenziale d’azione che possiamo rilevare come prolungamento dell’intervallo QT (long-QT syndrome, LQTS) nell’elettrocardiogramma (box 2). Attualmente sono state iden- tificate mutazioni in grado di determinare LQTS in 6 geni che codificano per proteine-canale deputate al controllo di correnti sodio o potassio ed uno che codifica per una proteina del citoscheletro, l’ankirina B (box 3). La LQTS è una condizione di rischio per episodi di sincope e per morte improvvisa ed è dovuta, in oltre il 90-95% dei casi, ad una disfunzione delle correnti ioniche al K+ della fase 3 del potenziale d’azione (box 4). La disfunzione può avere una causa genetica o acquisita, come ad esempio un farmaco che inibisce uno dei canali al K+. Il polimorfismo che caratterizza l’espressione genotipica e fenotipica delle subunità proteiche costitutive di questi canali si manifesta in un continuum fra BOX 1 – I CANALI IONICI I canali ionici si dividono in due grandi categorie: quelli con le -α e ne modulano la funzionalità. attivati da un mediatore chimico (ligando-dipendenti) e A parte alcune differenze specie-specifiche, all’interno quelli attivati da variazioni del potenziale di membrana della stessa specie esistono variazioni anche minime che (voltaggio-dipendenti). I primi mediano la risposta ai possono non dare luogo a differenze funzionali apprez- neurotrasmettitori, sia eccitatori sia inibitori. I secondi zabili e che costituiscono il polimorfismo genico. Mu- svolgono un ruolo fondamentale nell’attività elettrica di tazioni disfunzionali di un peptide possono dar luogo ad cellule nervose, muscolari e secernenti. un complesso-canale con alterazioni funzionali di una o I canali ionici voltaggio-dipendenti sono strutture com- più fasi del ciclo. Secondo il tipo di mutazione, il deficit plesse, costituite dall’assemblaggio di diverse subunità funzionale può essere più o meno evidente e manifestarsi peptidiche. Le fasi funzionali di un canale ionico vol- soltanto in situazioni particolari. Questa condizione può taggio-dipendente sono classicamente tre: (i) fase di manifestarsi come semplice “predisposizione” alla pa- riposo; (ii) fase di attivazione o apertura del canale; (iii) tologia, che può anche rientrare nell’ambito del poli- fase di inattivazione. Il passaggio dalla fase d’inattivazione morfismo, al di fuori delle mutazioni patologiche. a quella di riposo è più o meno rapido ed è dipendente Possiamo, quindi, immaginare come un continuum la va- dalle modificazioni del potenziale di membrana connesse riabilità interindividuale di isoforme peptidiche costitutive alla ripolarizzazione e/o dal fattore tempo. dei canali ionici e considerare la comparsa di sintomi Le subunità che costituiscono i canali ionici sono codi- come il confine fra normalità e patologia. ficate da geni specifici e non sono esattamente le stesse in tutti gli individui. In genere i canali ionici voltaggio-di- Bibliografia consultata pendenti sono costituiti da subunità-α che delimitano il 1. Roden DM, Balser JF, George Jr. AL, et al. Cardiac ion channels. Annu Rev Physiol 2002; 64: 431-75. 2. Yellen G. The voltage-gated potassium channel and their relatives. Nature 2002; 419: 35-42. canale e contengono i sensori alle variazioni del potenziale di membrana, e da subunità-β che coassemblano  Ministero della Salute 180 AGGIORNAMENTI BOX 2 – LQTS E CICLO DEPOLARIZZAZIONE-RIPOLARIZZAZIONE Le canalopatie che determinano sincope e morte im- Ca2+ (ICa), che si inattivano molto lentamente. Fra le due provvisa hanno come caratteristica fondamentale il pro- correnti si inserisce una fase precoce di ripolarizzazione, lungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma determinata da due correnti di K+ (Ito1, Ito2), che condi- e danno luogo alla long-QT syndrome (LQTS). L’intervallo zionano le restanti fasi della ripolarizzazione e sono QT misura la durata del ciclo depolarizzazione-ripolariz- spesso alterate nello scompenso cardiaco. La seconda zazione del ventricolo e i limiti della sua durata sono con- fase della ripolarizzazione, determinata da altre due tenuti entro valori che variano appena in base al sesso e correnti di K+, è quella tardiva che costituisce la fase 3 del vanno corretti in base alla frequenza. La correzione sulla potenziale di azione cardiaco, determina il passaggio base della frequenza dà il QTc. Un prolungamento del- inattivazione ⇒ riposo dei canali al NA+ e conclude il l’intervallo QT è pressoché sempre conseguente ad un periodo refrattario. problema di ripolarizzazione. La depolarizzazione di una cellula cardiaca ha due fasi: una rapida, determinata dal- Bibliografia consultata l’attivazione dei canali NA+ (INa) che dura 2 millisecondi; Marbàn E. Cardiac channelopathies. Nature 2002; 415: 213-8. ed una lenta, determinata dall’attivazione dei canali L del normalità e patologia grave1,2. Allo stesso modo, la tossicità di un farmaco che rende disfunzionale una o più di queste subunità può esprimersi come semplice prolungamento dell’intervallo QT o come tachiaritmia ventricolare e morte improvvisa3. Un’alterazione genetica specifica può dar luogo ad un canale disfunzionale, che può rivelarsi semplicemente come maggiore sensibilità ad un farmaco o essere causa di tachiaritmie gravi. Nella maggior parte dei casi si tratta di soggetti portatori di un solo allele disfunzionale (eterozigoti). Nel raro caso di soggetti omozigoti, la disfunzionalità del canale si esprime nelle forme più gravi di patologia. Fattore genetico o farmaco da soli non sono, peraltro, sufficienti a determinare il sintomo aritmia. Fattori aggiuntivi o concause che interferiscono con la ripolarizzazione possono essere eventi ipossici, l’ipopotassiemia o una lunga pausa che precede la depolarizzazione1. Un rallentamento della ripolarizzazione, o fase 3 del potenziale di azione, rende possibile l’insorgenza di un potenziale d’azione precoce, sostenuto dall’attivazione di canali al CA2+ di tipo L che si riattivano in maniera tempo-dipendente, durante il periodo di refrattarietà relativa. Maggiore è il prolungamento della fase 3, più elevato è il rischio. Il fenomeno è definito “post-depolarizzazione precoce” e può dar luogo ad una salve di complessi elettrici di conformazione variabile (torsades de pointes, TdP), che può inter- rompersi spontaneamente o trasformarsi in fibrillazione ventricolare1. Nel primo caso si avrà una sincope, nel secondo il rischio di morte improvvisa è elevatissimo. Non tutte le modificazioni geniche che possono causare morte improvvisa inducono TdP1. Questa forma di tachiaritmia è frequente quando la modificazione genica interessa una corrente al K+ in fase 3 (LQT1, LQT2, LQT5, LQT6). LQT3, connessa a modificazioni del gene che codifica per il canale al Na+ voltaggio-dipendente (SCN5A), si manifesta soprattutto come fibrillazione ventricolare1,4. L’intervallo QT dovrebbe essere misurato manualmente, partendo dall’inizio del complesso QRS fino alla fine dell’onda T, preferibilmente utilizzando una derivazione dove sia netta la fine dell’onda T e dovrebbe rappresentare la media di 3-5 battiti5. Le onde U vanno considerate parte del complesso se è netta la fusione con l’onda T. In soggetti in trattamento con farmaci che prolungano l’intervallo QT, la misurazione deve essere effettuata durante il picco di concentrazione plasmatica del farmaco. L’intervallo QT dovrebbe essere corretto in base alla frequenza (QTc). Sono state proposte diverse formule di correzione*, ma non è stato stabilito un metodo ottimale sulla base di studi prospettici, per cui non sono stati definiti criteri di preferenza. La correzione in base alla frequenza è particolarmente difficoltosa nella fibril- * Una formula frequentemente utilizzata in soggetti con ritmo sinusale di 50-90/min è quella di Bazett che misura gli intervalli in secondi e calcola QTc come il valore di QT diviso per la radice quadrata dell’intervallo tra due successive onde R:QTc = QT/ √ RR.  Ministero della Salute bollettino d’informazione sui farmaci 181 ANNO X N. 5-6 2003 BOX 3 – I GENI LQTS Sette geni sono stati individuati come responsabili di sono state distinte anche in base a caratteristiche LQTS, ciascuno identificato da un numero che segue cliniche, inclusi i fattori scatenanti e il tracciato ECG. l’ordine cronologico di individuazione del locus del gene Ad esempio, l’attività fisica tende a scatenare eventi cli- LQTS e dal nome del gene implicato nella mutazione nicamente rilevanti in soggetti con LQT1, gli stimoli au- connessa a LQTS. LQT1 è contenuto nel cromosoma 11, ditivi in soggetti con LQT2 ed il riposo in soggetti con è denominato KCNQ1 o KVTLQT1 e codifica per le su- LQT3. Ciascuna forma è stata caratterizzata in base al + bunità-α del canale al K della corrente IKs. LQT2 è con- pattern ECG: l’onda T è di lunga durata in LQT1, è tenuto nel cromosoma 7, è denominato HERG (human piccola e/o con indentatura in LQT2 ed a lenta salita in ether-a-go-go related gene) e codifica per le subunità-α LQT3. Ancora più rilevante è il rapporto fra genotipo del canale al K+ della corrente IKr. LQT3 è contenuto nel ed eventi clinici importanti. Da uno studio effettuato cromosoma 3, è denominato SCN5A e codifica per la su- su un ricco registro di soggetti con LQTS si è osservato bunità-α del canale al Na+ della corrente INa. LQT4 è con- che LQT1 e LQT2 presentano una più elevata frequenza tenuto nel cromosoma 4, è denominato ANK2 e codifica di eventi cardiaci, ma LQT3 ha la più elevata incidenza per la proteina citoscheletrica ankirina B. LQT5 è con- di episodi cardiaci letali. tenuto nel cromosoma 21, è denominato KCNE1 o MinK e codifica per le subunità-β del canale al K+ della corrente Bibliografia consultata IKs. LQT6 è contenuto nel cromosoma 21, è denominato 1. Vincent GM. The molecular genetics of the long QT syndrome: genes causing fainting and sudden death. Annu Rev Med 1998; 49: 263-4. 2. Keating MT, Sanguinetti MC. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias. Cell 2001; 104: 569-80. 3. Moss AJ, Zareba W, Benhorin J, et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of hereditary long QT syndrome. Circulation 1995; 92: 2929-34. 4. Clancy CE, Kurokawa J, Tateyama M, et al. K+ channel structure-activity relationship and mechanisms of drug-induced QT prolongation. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003; 43: 441-61. 5. Arthur JM. Long QT Syndrome. JAMA 2003; 289: 2041-4. 6. Al-Kathib SM, Allen LaPointe NM, Kramer JM, et al. What clinicians should know about QT interval. JAMA 2003; 289: 2120-7. KCNE2 o MiRP1 e codifica per le subunità-β del canale al K+ della corrente IKr. LQT7 è contenuto nel cromosoma 17, è denominato KCNJ2 e codifica per il canale al K+ rettificante all’interno della corrente IKir2,1. Sinora sono state identificate più di 150 mutazioni nei 7 geni, per il 95% a carico dei primi 3 geni e così distribuite: LQT1 43%, LQT2 45%, LQT3 7%. Il 2-3% dei soggetti tipizzati presenta 2 diverse mutazioni su geni LQT. Attualmente si ritiene che le modificazioni dei geni LQT identificate siano in grado di spiegare il 50% dei casi di LQTS. Le tre forme di LQTS più frequenti sono 0,41-0,65 s, con un valore medio di 0,49 s. Se il QTc è 0,41 s nel maschio e 0,43 s nella femmina, la diagnosi di LQTS è abbastanza improbabile. Occorre però tenere presente che il 10% dei pazienti presenta inizialmente valori ≤ 0,44 s, cioè pressoché normali, ed il 30% di 0,45-0,47 s, cioè ai limiti alti della norma. In questi casi l’anamnesi e la presenza di un’onda T anomala1 facilitano la diagnosi. Criteri diagnostici analoghi possono essere utilizzati per la LQTS da farmaci. In questo caso solo l’anamnesi personale mantiene valore diagnostico. Soggetti non portatori di LQTS su base genetica, se esposti a farmaci che prolungano l’intervallo QT, possono sviluppare LQTS, con o senza TdP, o possono non sviluppare nemmeno lazione atriale e quando sono presenti alterazioni della conduzione5. Un’anamnesi familiare di morte improvvisa o episodi di sincope in età infantile o giovanile, specie se connessi a episodi di sforzo fisico o d’intensa emozione, dovrebbero porre al medico il dubbio diagnostico di LQTS genetica 5 . La diagnosi differenziale va fatta con sincopi di natura neurologica e comiziale. In assenza di disturbi elettrolitici, di un trattamento con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT o di patologie cardiache in grado di alterare la ripolarizzazione, la diagnosi di LQTS può essere posta, con ragionevole certezza, con un QTc di 0,48 s nelle donne e di 0,47 s negli uomini1. I limiti del QTc all’interno dei quali una diagnosi di LQTS è possibile  Ministero della Salute 182 AGGIORNAMENTI BOX 4 – LQTS E CORRENTI IONICHE Si conoscono due correnti al K+ ripolarizzanti tardive, brillazione ventricolare (LQT3); (ii) ad un canale al Na+ la Iks e la Ikr. I canali ionici che le determinano sono che non si attiva regolarmente e che può produrre un composti dall’aggregazione di 4 subunità-α principali tracciato ECG da blocco di branca o morte improvvisa omologhe, che costituiscono il canale propriamente per fibrillazione ventricolare (sindrome di Brugada). detto, e da 4 subunità-β che modulano la funzionalità LQT4 è stato di recente correlato con una modifi- del complesso. cazione del gene ANK2 che codifica l’ankirina-B. Nella La corrente Iks (s: slow) è prodotta da un canale che fibrocellula cardiaca l’ankirina-B connette, in un’unità si attiva ed inattiva lentamente. Le subunità-α codi- funzionale compartimentalizzata, lo scambiatore ficate dai geni KVLQT1, delimitano il canale e, sotto sodio/calcio (NCX) e l’atipiasi-Na+/K+, inserite nel sar- stimolazione simpatica, possono essere fosforilate; in colemma, con il recettore allo IP3, inserito nel reticolo tale forma la loro attivazione è più rapida, mentre l’i- sarcoplasmico, un complesso essenziale per prevenire nattivazione diviene lentissima. Questo fatto de- l’eccessivo accumulo di Ca2+ nel sistema reticolo sar- termina l’instaurarsi di una corrente ionica ripola- coplasmico. Questo complesso funzionerebbe rizzante di tipo continuo, che si mantiene attiva secondo la sequenza: (i) la pompa Na + /K + -ATPasi durante successive depolarizzazioni e spiega l’accor- mantiene bassa la concentrazione di Na + citopla- ciamento dei potenziali d’azione nella tachicardia da smatico ed elevata quella extracellulare; (ii) in questa stimolazione simpatica. condizione NCX esporta Ca2+ all’esterno e (iii) drena Soggetti portatori di isoforme disfunzionali dei geni continuamente il Ca 2+ in eccesso liberato nel cito- KVLQT1 (LQT1) e MinK (LQT5) vanno incontro ad plasma dal sistema reticolo-sarcoplasmico dall’atti- episodi di sincope sotto sforzo o in occasione di vazione del recettore IP3. La modificazione genica intense emozioni. Gli omozigoti presentano anche LQT4 dà luogo ad un’ankirina-B disfunzionale che non sordità, poiché la secrezione del liquido endolinfatico compartimentalizza atipiasi-NCX-recettore IP3 e, di è mediata da una corrente Iks e la carenza di liquido conseguenza, consente un accumulo incontrollato di comporta la degenerazione dell’organo del Corti, as- Ca2+ nel sistema reticolo-sarcoplasmico, con conse- sociata ad alto rischio di tachiaritmie ventricolari guenti bradicardia, prolungamento dell’intervallo QT (sindrome di Jervell, Lange-Nielsen). Le alterazioni di- e tachiaritmie. sfunzionali della corrente Iks sembrano essere controllabili e prevenibili con l’uso di beta-bloccanti. Bibliografia consultata La corrente Ikr (r: rapid) è prodotta dal canale HERG + K (LQT2). Il canale si attiva e disattiva con estrema 1. Vincent GM. The molecular genetics of the long QT syndrome: genes causing fainting and sudden death. Annu Rev Med 1998; 49: 263-4. 2. Arthur JM. Long QT Syndrome. JAMA 2003; 289: 2041-4. 3. Marks AR. Arrhythmias of the heart: beyond ion channels. Nat Med 2003; 9: 263-4. 4. Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO, et al. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature 2003; 421: 634-9. 5. Roberts R, Brugada R. Genetics and arrhythmias. Annu Rev Med 2003; 54: 257-67. 6. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long-QT syndrome. Circulation 2000; 101: 616-23. rapidità e ciò comporta un’apertura massiva dei canali ed il passaggio di una corrente di K+ di brevissima durata ma sufficiente a determinare il tratto di discesa ripida della fase 3. I dati ottenuti dall’utilizzo di linee cellulari, in cui era stato inserito il gene HERG per testare l’interferenza di farmaci col canale HERG K+, sono di difficile interpretazione, in quanto la corrente naturale dei cardiomiociti umani dipende anche dalla contemporanea espressione del gene modulatore MiRP1 (LQT6). Le modificazioni di SCN5A possono dar luogo: (i) ad un canale al Na+ che non inattiva rapidamente, con conseguente sbilanciamento a favore delle correnti in entrata durante la fase di plateau, ritardo nella ripolarizzazione, prolungamento della durata del potenziale d’azione e dell’intervallo QT e rischio di fi-  Ministero della Salute bollettino d’informazione sui farmaci 183 ANNO X N. 5-6 2003 LQTS3,4. Anche dopo correzione in base ad altri fattori che possono alterare l’intervallo QT, alcuni soggetti mostrano maggiore probabilità di altri di sviluppare LQTS ad una data dose di un farmaco. Questa osservazione ha indotto ad ipotizzare che alcuni soggetti siano geneticamente predisposti a sviluppare LQTS da farmaci1,7. Recenti indagini suggeriscono che alcuni soggetti hanno una modificazione genica clinicamente silente, ma in grado di rivelarsi come prolungamento dell’intervallo QT in presenza di particolari farmaci. È importante notare che la maggior parte dei soggetti con LQTS acquisita non presenta episodi di TdP e che molti pazienti che presentano episodi di TdP non mostrano un QT prolungato subito prima dell’evento. È evidente che un episodio di TdP è la risultante di diversi fattori, anche a rapida insorgenza e di breve durata, per ora difficili da prevedere5. Fattori predisponenti al prolungamento dell’intervallo QT sono l’età avanzata, il sesso femminile, una bassa frazione di eiezione del ventricolo sinistro, l’ipertrofia del ventricolo sinistro, l’ischemia, la bradicardia, alterati valori elettrolitici, come l’ipopotassiemia e l’ipomagnesiemia. Un elenco dei farmaci che prolungano l’intervallo QT si trova sul sito http://www.torsades.org (tabella I). L’elenco è regolarmente aggiornato in base Tabella I – Farmaci e torsades de pointes (TdP). 1. Farmaci associati a rischio di TdP 2. Farmaci potenzialmente associati a rischio di TdP 3. Farmaci da evitare in pazienti affetti da LQTS Famaci che, di solito, sono riconosciuti capaci, dalle autorità regolatorie, di aumentare il rischio di TdP. Farmaci che, secondo alcune segnalazioni, sono associati a TdP ma per i quali mancano chiare evidenze di correlazione ad un aumento del rischio di TdP. Farmaci da evitare nei pazienti con sospetta diagnosi o a cui sia stata diagnosticata LQTS congenita (i farmaci delle liste 1 e 2 sono compresi anche nella lista 3) Aloperidolo Amiodarone* Arsenico triossido Chinidina* Clorpromazina Claritromicina Disopiramide* Domperidone Droperidolo Eritromicina* Ibutilide* Metadone* Pentamidina* Pimozide* Procainamide Sotalolo* Tioridazina Amantadina Azitromicina Cloralio idrato Dolasetron Felbamato Flecainide Foscarnet Granisetron Indapamide Isradipina Levofloxacina Litio Moexipril + idroclorotiazide Moxifloxacina Nicarpidina Ocreotide Ondansetron Quetiapina Risperidone Salmeterolo Tacrolimus Tamoxifene Telitromicina Tizanidina Venlafaxina Voriconazolo Albuterolo Chinidina* Cocaina Dobutamina Dopamina Droperidolo Efedrina Epinefrina Fenilefrina Fenilpropanolamina Midodrina Pseudoefedrina Ritodrina Sibutramina Terbutalina * Reazione avversa riscontrata maggiormente nelle donne rispetto agli uomini. La tabella è un estratto delle tabelle pubblicate sul sito del Center for Research on Therapeutics University of Arizona (http://www.torsades.org/medical_pros/drug-lists.htm#) a cui si rimanda per maggiori informazioni. Nella presente sono stati considerati solo i principi attivi disponibili in Italia.  Ministero della Salute 184 AGGIORNAMENTI parte di questi farmaci non appartiene alla categoria dei salvavita, molti sono sostituibili con principi attivi di efficacia sovrapponibile ed altri rappresentano un rischio quasi teorico. Esistono in letteratura classificazioni di questi in base alla probabilità di rischio riscontrata nella pratica clinica5. Non sempre le risorse culturali disponibili riescono ad incidere sulle abitudini dei medici e di recente la Food and Drug Administration ha dovuto togliere dal commercio la cisapride perché la maggior parte dei medici non aveva dato peso alle segnalazioni delle dear doctor letter. alle segnalazioni, che possono essere inviate anche direttamente al sito web. In questo elenco i farmaci sono suddivisi in quattro gruppi: • farmaci con rischio di TdP riconosciuto ufficialmente dall’autorità regolatoria; • farmaci che in alcune segnalazioni sono stati associati ad episodi di TdP, ma senza prove sostanziali di rapporto causa-effetto; • farmaci il cui utilizzo è da evitare in soggetti con diagnosi o sospetti di LQTS congenita (fra questi sono compresi anche i gruppi 1 e 2); • farmaci segnalati come verosimilmente associati a episodi di TdP, ma che ai dosaggi abituali non determinano rischio di TdP. Per quanto riguarda i farmaci antiaritmici che agiscono prolungando l’intervallo QT, sembra che il maggior rischio di TdP sia limitato ai primi giorni di terapia. Per questo motivo si consiglia di iniziare la somministrazione di tali farmaci in regime di ricovero ospedaliero, una precauzione risultata favorevole in termini di costo-efficacia8. I farmaci non utilizzati come cardioattivi e che prolungano l’intervallo QT hanno effetti meno prevedibili. Una recente pubblicazione, riguardante uno studio longitudinale condotto su 647 soggetti portatori di modificazioni geniche ed appartenenti a 193 nuclei familiari correttamente tipizzati, ha consentito di definire una serie di criteri prognostici7, che però solo in parte coincidono con la realtà clinica9. Spetta, quindi, al medico decidere caso per caso se un farmaco che prolunga l’intervallo QT debba o non debba essere utilizzato. La maggior a proposito di… Bibliografia 1. Vincent GM. The molecular genetics of the long QT syndrome: genes causing fainting and sudden death. Annu Rev Med 1998; 49: 263-4. 2. Keating MT, Sanguinetti MC. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias. Cell 2001; 104: 569-80. 3. Clancy CE, Kurokawa J, Tateyama M, et al. K+ channel structure-activity relationship and mechanisms of druginduced QT prolongation. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003; 43: 441-61. 4. Arthur JM. Long QT Syndrome. JAMA 2003; 289: 2041-4. 5. Al-Kathib SM, Allen LaPointe NM, Kramer JM, et al. What clinicians should know about QT interval. JAMA 2003; 289: 2120-7. 6. Dofetilide product monograph and confirmation of education. New York, N.Y., Pfizer Inc., March 2000. 7. Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, et al. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 1866-74. 8. Simons GR, Eisenstein EL, Shaw LJ, et al. Cost effectiveness of inpatient initiation of antiarrhythmic therapy for supraventricular tachycardias. Am J Cardiol 1997; 80: 1551-7. 9. Vincent GM. The long-QT syndrome. Bedside to bench to bedside. N Engl J Med 2003; 348: 1837-8. Monitoraggio intensivo dei farmaci È stato pubblicato nella G.U. del 01/12/2003 il Decreto di istituzione dell'elenco dei farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo ai sensi del Decreto Legislativo n.95/2003. La lista comprende tutte le specialità medicinali recenti, la cui introduzione in commercio è avvenuta a partire dal 1° gennaio 2002. Le nuove molecole, quindi, saranno poste sotto controllo per circa due anni e gli operatori sanitari dovranno segnalare tempestivamente le sospette reazioni avverse anche se queste sono non gravi o già conosciute. Lo scopo di tale monitoraggio è di completare il profilo di sicurezza di questi farmaci per colmare le lacune della sperimentazione pre-registrativa. L’elenco dei farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo e i suoi futuri aggiornamenti, previsti con cadenza semestrale, saranno disponibili sul sito Internet del Ministero della Salute (www.ministerosalute.it).  Ministero della Salute