Défices cognitivos em crianças e aDolescentes
com fenilcetonúria
cognitive Deficits in chilDren anD aDolescents
with Phenylketonuria
ana f. laúndes e enrique vázquez-Justo
Universidade Lusíada do Porto
carla m. carmona
Instituto de Genética Médica Doutor Jacinto de Magalhães, Porto
Autor para correspondência:
Ana F. Laúndes
Faculdade de Psicologia e de Ciências da Educação,
Universidade do Porto
Rua Alfredo Allen, 4200-135 Porto, Portugal.
E-mail: pdpsi11036@fpce.up.pt
nota de autor
Ana F. Laúndes e Enrique Vázquez-Justo, Instituto de Psicologia e Ciências
da Educação, Universidade Lusíada do Porto; Carla M. Carmona, Centro de
Genética Médica Doutor Jacinto de Magalhães, Instituto Nacional de Saúde
Doutor Ricardo Jorge.
Ana F. Laúndes está agora na Faculdade de Psicologia e de Ciências da
Educação, Universidade do Porto.
resumo: A fenilcetonúria foi a primeira alteração metabólica a ser
considerada como fator etiológico de atraso mental. A população fenilcetonúrica
apresenta heterogeneidade na classificação da doença e na qualidade do
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Ana F. Laúndes, Enrique Vázquez-Justo e Carla M. Carmona
controlo dietético, sendo estas variáveis fundamentais na compreensão do
seu funcionamento cognitivo. O objetivo deste estudo consistiu em identificar
défices cognitivos na população portuguesa de crianças e adolescentes com
fenilcetonúria. Foram estudados 68 fenilcetonúricos, diagnosticados e tratados
precocemente, com idades compreendidas entre os 6 anos e os 16 anos 11 meses
e 30 dias. Foi utilizada a Escala de Inteligência de Wechsler para Crianças para
avaliar o quociente intelectual (QI) global e o respetivo perfil psicométrico dos
subtestes. Os resultados remetem para grupos de risco nesta população. Na
avaliação do nível de desenvolvimento mental global e em áreas cognitivas
específicas, em função da classificação da fenilcetonúria ou em função da
qualidade do controlo dietético, os resultados obtidos confirmam a existência
de diferenças significativas no QI Global, no QI Verbal e no QI de Realização,
bem como no perfil psicométrico dos subtestes. Em conclusão, enfatiza-se o
cumprimento do tratamento dietético a longo termo, definindo-se um valor de
segurança, ou seja, um valor a partir do qual se pode prever um desenvolvimento
cognitivo normal.
Palavras-chave: fenilcetonúria, défices cognitivos, quociente intelectual,
qualidade do controlo dietético
abstract: Phenylketonuria was the first metabolic disease considered as an
etiological factor for mental retardation. The population with phenylketonuria
presents heterogeneity in the disease classification and in the quality of
dietary control, which are important variables to understand their cognitive
functioning. The aim of this study was to identify cognitive deficits in the
Portuguese population of children and adolescents with phenylketonuria.
We studied 68 PKU patients, diagnosed and treated early, aged from 6 years
to 16 years 11 months and 30 days. We used the Wechsler Intelligence Scale
for Children to assess the global intelligence quotient (IQ) and the respective
psychometric profile in the subtests. The results found risk groups in this
population. In the evaluation of the global level of mental development and the
specific cognitive areas, depending on the classification of phenylketonuria or
depending on the quality of dietary control, the results confirm the existence of
significant differences in Global IQ, Verbal IQ and Achievement IQ as well as in
the psychometric profile of the subtests. In conclusion, we emphasize the long
term fulfillment of dietary treatment, defining a security value, a value that can
provide a normal cognitive development.
key-words: phenylketonuria, cognitive deficits, intellectual quotient,
quality of dietary control.
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introdução
A fenilcetonúria (PKU) foi a primeira alteração metabólica a ser considerada
como fator etiológico de atraso mental. Consiste num erro autossómico recessivo que
ocorre no metabolismo da fenilalanina (Phe). A PKU pode ser detetada na triagem
neonatal, sendo a sua incidência de aproximadamente 1 em 10.000 nascimentos.
O seu tratamento habitual consiste numa dieta iniciada precocemente, pobre em
proteínas e em Phe, de forma a impedir o desenvolvimento de lesões no sistema
nervoso central e, consequentemente, a deficiência cognitiva (Williams, Mamotte, &
Burnett, 2008).
Sendo a Phe um aminoácido essencial, necessário ao crescimento, não pode
ser totalmente removida da dieta. Deste modo, os níveis de Phe no sangue deverão
ser constantemente verificados e mantidos dentro do intervalo aceitável (2-6 mg/
dl) para prevenir os sintomas (Acosta, Fiedler, & Koch, 1968). Contudo, o número
e a natureza das restrições dietéticas, as mudanças no comportamento alimentar
necessárias, a natureza preventiva do tratamento e a ausência de sintomas imediatos
visíveis fazem com que o tratamento da PKU tenha uma elevada probabilidade de
não adesão (Carmona, 2007).
A PKU pode afetar a neurotransmissão e, consequentemente, as funções
cognitivas, uma vez que a Phe inibe a síntese dos neurotransmissores dopamina
e serotonina. Como o córtex pré-frontal é rico em neurónios dopaminérgicos,
Pennington, Doorninck, McCabe, e McCabe (1985) colocam a hipótese dos défices na
função executiva, prevendo que as funções de controlo superior sejam afetadas por
níveis elevados de Phe durante e após a liberalização da dieta.
O quociente intelectual (QI) é a medida chave, geralmente usada, para avaliar
a PKU tratada, por ser uma das consequências da qualidade do controlo dietético
(QCD).
No final da década de 70, os resultados do tratamento passaram a ser
quantificados por instrumentos de avaliação neuropsicológica (Koff, Kammerer,
Boyle, & Pueschel, 1979).
Para este estudo foi estabelecida uma classificação da PKU baseada nas
orientações definidas pela Comissão Nacional para o Diagnóstico Precoce.
Considerando os valores de diagnóstico da Phe, obtidos ao rastreio e na análise de
confirmação, os indivíduos que apresentam valores de Phe no sangue inferiores ou
iguais a 20 mg/dl são englobados no grupo da PKU moderada. Indivíduos com
valores superiores a 20 mg/dl inserem-se no grupo da PKU clássica.
Défices cognitivos na fenilcetonúria
A QCD é calculada a partir das medianas anuais de Phe obtidas nas colheitas
mensais, bem como através dos valores de Phe atuais obtidos no momento da avaliação
cognitiva. Considerando os consensos defendidos em Portugal, foi estabelecida para
este estudo uma classificação da QCD. Os indivíduos que apresentam valores de
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Ana F. Laúndes, Enrique Vázquez-Justo e Carla M. Carmona
Phe no sangue inferiores ou iguais a 6,0 mg/dl são contemplados no grupo que
cumpre o tratamento. Indivíduos com valores superiores a 6,0 mg/dl inserem-se no
grupo que não cumpre o tratamento.
O nível de desenvolvimento mental global (QI) é uma das variáveis mais
avaliada nos estudos sobre PKU. Investigações recentes procuraram, também,
explorar funções cognitivas específicas (Griffiths, Tarrini, & Robinson, 1997).
Enquanto a linguagem, a perceção, a memória e o funcionamento motor se encontram
dentro dos parâmetros normais, algumas investigações documentam deficiências em
domínios específicos, nomeadamente a atenção, o funcionamento percetivo-motor, a
capacidade de planeamento e de organização, a aplicação flexível de estratégias e a
formação de conceitos (Brunner, Jordan, & Berry, 1983; Pennington et al., 1985).
O objetivo do estudo consistiu em caracterizar a população portuguesa de
crianças e adolescentes com PKU diagnosticada e tratada precocemente em vários
aspetos do seu funcionamento cognitivo, definindo fatores e grupos de risco para
os défices cognitivos. Serão considerados os níveis de desenvolvimento global e,
também, aspetos específicos de desenvolvimento neuropsicológico, através da
análise do perfil psicométrico nos testes utilizados.
As hipóteses colocadas serão relativas às diferenças esperadas no nível de
desenvolvimento mental global e no nível de desenvolvimento mental em áreas
cognitivas específicas das crianças e dos adolescentes, distribuídos pelos dois grupos
de classificação da PKU, isto é, valores de Phe no sangue inferiores ou iguais a 20
mg/dl e valores de Phe no sangue superiores a 20 mg/dl, bem como distribuídos
pelos dois grupos de QCD definidos, ou seja, cumprimento do controlo dietético e
incumprimento do controlo dietético.
método
Participantes
Dos 181 casos de PKU diagnosticados e seguidos pelo Centro de Genética
Médica Doutor Jacinto de Magalhães foram estudados 68 indivíduos.
Para efeitos de elaboração da amostra foram considerados exclusivamente os
fenilcetonúricos pertencentes ao grupo de diagnóstico precoce e que apresentam
idades compreendidas entre os 6 anos e os 16 anos 11 meses e 30 dias. No controlo
de variáveis parasitas, foram excluídos os individuos com outros diagnósticos para
além da PKU, cujos atrasos de desenvolvimento poderiam ser explicados por outras
condições clínicas. Atendendo aos critérios de inclusão apresentados na constituição
da amostra, trata-se de uma amostragem por conveniência.
Instrumentos
No estudo do nível de desenvolvimento mental global e em áreas cognitivas
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específicas, foi utilizado, como instrumento de avaliação, a Escala de Inteligência
de Wechsler para Crianças - 3ª Edição (WISC-III). Com esta escala, o desempenho
dos indivíduos pode ser sintetizado em três resultados compósitos, identificados
como QI Verbal, QI de Realização e QI Global, permitindo ao avaliador determinar
a qualidade do desempenho em diferentes aptidões intelectuais. A WISC-III é
constituída por vários subtestes, cada um deles avaliando áreas específicas da
inteligência. Os subtestes verbais linguísticos estão subjacentes ao QI verbal. Os
subtestes visuo-espaciais estão subjacentes ao QI de realização.
Procedimentos
O tipo de desenho desta investigação enquadra-se nos estudos
correlacionais prospetivos, onde se procura estabelecer uma base-line das
variáveis independentes, primeiramente, o valor de rastreio e confirmação, e,
posteriormente, os valores históricos e atuais de Phe. Depois da sua ação sobre
as variáveis dependentes, nomeadamente, o nível de desenvolvimento mental
global e em áreas cognitivas específicas, mede-se as variáveis dependentes para
avaliar o impacto das variáveis independentes. No estudo de diferenças interindividuais, foi realizada uma análise estatística correlacional descritiva bivariada.
Na comparação de médias entre grupos, foi utilizado um teste paramétrico (T de
Student), uma vez que em cada uma das análises existia apenas uma variável
dependente.
resultados
Nível de desenvolvimento mental global e em áreas cognitivas específicas
em função da classificação da PKU
tabela 1. Nível de Desenvolvimento Mental Global e em Áreas Cognitivas
Específicas em Função da Classificação da PKU
Valores de
rastreio e de
confirmação
≤ 20 mg/dl
> 20 mg/dl
Dimensões
M
DP
M
DP
T
Gl
p
QI Global
97,1
18,87
78,94
18,74
3,316
60
0,00 *
QI Verbal
97,7
19,82
82,25
19,67
2,698
60
0,01 *
QI Realização
98,4
17,39
81,38
17,52
3,365
60
0,00 *
Informação
9,6
3,51
7,19
3,04
2,476
60
0,02 *
Semelhanças
10,8
3,75
8,31
4,38
2,172
60
0,03 *
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Aritmética
9,1
3,34
7,13
2,87
2,141
60
0,04 *
Vocabulário
10,0
4,25
7,38
3,44
2,225
60
0,03 *
Compreensão
9,3
3,97
7,06
4,46
1,884
60
0,06
Composição de Gravuras
10,2
3,72
8,13
4,57
1,787
60
0,08
Código
9,3
3,02
6,63
2,68
3,137
60
0,00 *
Disposição de Gravuras
10,7
3,64
7,94
4,55
2,442
60
0,02 *
Cubos
9,0
2,93
6,50
2,92
2,915
60
0,01 *
Composição de Objectos
10,2
2,77
7,63
2,50
3,216
60
0,00 *
* p ≤ 0,05.
Relativamente ao QI Global, verificou-se uma diferença significativa entre
as médias dos fenilcetonúricos com valores de Phe no sangue superiores a 20
mg/dl e os fenilcetonúricos cujos valores são iguais ou inferiores a 20 mg/dl.
Da mesma forma, verificaram-se diferenças significativas relativamente ao QI
Verbal e ao QI de Realização entre as médias dos mesmos grupos.
No estudo do perfil psicométrico das provas da escala verbal, verificaramse diferenças significativas nas provas de Informação, Semelhanças, Aritmética e
Vocabulário, entre as médias dos fenilcetonúricos com valores de Phe no sangue
superiores a 20 mg/dl e os fenilcetonúricos cujos valores são iguais ou inferiores
a 20 mg/dl.
No estudo do perfil psicométrico das provas da escala de realização,
verificaram-se diferenças significativas nas provas de Código, Disposição de
Gravuras, Cubos e Composição de Objetos, entre as médias dos fenilcetonúricos
com valores de Phe no sangue superiores a 20 mg/dl e os fenilcetonúricos cujos
valores são iguais ou inferiores a 20 mg/dl.
Nível de desenvolvimento mental global e em áreas cognitivas específicas
em função da QCD
tabela 2. Nível de Desenvolvimento Mental Global e em Áreas Cognitivas
Específicas em Função da QCD
Valores históricos e actuais de Phe
Cumpre
Não cumpre
Dimensões
M
DP
M
DP
T
gl
P
QI Global
102,5
12,76
69,53
14,98
8,888
60
0,00 *
QI Verbal
103,1
14,81
72,58
16,39
7,239
60
0,00 *
QI Realização
102,5
12,63
74,68
16,22
7,324
60
0,00 *
Informação
10,2
3,05
6,21
2,99
4,819
60
0,00 *
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Semelhanças
11,8
2,89
6,37
3,74
6,236
60
0,00 *
Aritmética
10,0
2,64
5,47
2,48
6,342
60
0,00 *
Vocabulário
10,9
3,82
5,74
2,45
5,413
60
0,00 *
Compreensão
10,1
3,45
5,68
4,18
4,320
60
0,00 *
11,1
2,84
6,37
4,42
5,050
60
0,00 *
9,7
2,44
6,16
3,24
4,747
60
0,00 *
11,5
3,21
6,58
3,72
5,288
60
0,00 *
9,5
2,28
5,63
3,06
5,578
60
0,00 *
10,6
2,40
7,11
2,54
5,129
60
0,00 *
Composição
Gravuras
de
Código
Disposição
Gravuras
de
Cubos
Composição
Objectos
de
* p ≤ 0,05.
Relativamente ao QI Global, verificou-se uma diferença significativa entre
as médias dos fenilcetonúricos que não cumprem adequadamente o tratamento
e os fenilcetonúricos que cumprem adequadamente o tratamento. Da mesma
forma, verificam-se diferenças significativas relativamente ao QI Verbal e QI de
Realização entre as médias dos mesmos grupos.
No estudo do perfil psicométrico das provas da escala verbal, verificaram-se
diferenças significativas em todas as provas, ou seja, Informação, Semelhanças,
Aritmética, Vocabulário e Compreensão, entre as médias dos fenilcetonúricos que
não cumprem adequadamente o tratamento e os fenilcetonúricos que cumprem
adequadamente o tratamento.
No estudo do perfil psicométrico das provas da escala de realização,
verificaram-se diferenças significativas em todas as provas, isto é, Composição
de Gravuras, Código, Disposição de Gravuras, Cubos e Composição de Objetos,
entre as médias dos fenilcetonúricos que não cumprem adequadamente o
tratamento e os fenilcetonúricos que cumprem adequadamente o tratamento.
Discussão
Na avaliação do nível de desenvolvimento mental global, em função da
classificação da PKU, os resultados obtidos confirmam a existência de diferenças
significativas no QI Global, no QI Verbal e no QI de Realização. Os fenilcetonúricos
que apresentam valores de Phe no sangue, ao rastreio e na análise de confirmação,
superiores a 20 mg/dl registam desempenhos inferiores nas três dimensões,
comparativamente com os fenilcetonúricos cujos mesmos valores se apresentam
inferiores ou iguais a 20 mg/dl. Os valores de rastreio e de confirmação interferem
na tolerância à Phe, ou seja, condicionam a gravidade da doença.
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Relativamente ao nível de desenvolvimento mental em áreas cognitivas
específicas, em função da classificação da PKU, os resultados obtidos confirmam
a existência de diferenças significativas em subtestes específicos, nomeadamente
Informação, Semelhanças, Aritmética, Vocabulário, Código, Disposição de
Gravuras, Cubos e Composição de Objetos.
Assim, em provas de cariz verbal, os fenilcetonúricos que apresentam
valores de Phe no sangue superiores a 20 mg/dl registam maiores dificuldades
ao nível do conhecimento factual geral, do conhecimento lógico-abstrato, do
raciocínio aritmético e do conhecimento de palavras, comparativamente com
os fenilcetonúricos cujos valores se apresentam inferiores ou iguais a 20 mg/
dl. Nas provas de realização, os fenilcetonúricos apresentam mais dificuldades
na velocidade de processamento, na sequenciação temporal, na visualização
espacial e na organização percetiva. Neste sentido, valores de Phe no sangue
superiores a 20 mg/dl ao rastreio e, posteriormente, na análise de confirmação
podem ser indicadores de défices cognitivos específicos.
Na avaliação do nível de desenvolvimento mental global, em função da
QCD, considerando os valores históricos e atuais de Phe no sangue, os resultados
obtidos confirmam a existência de diferenças significativas no QI Global, no QI
Verbal e no QI de Realização.
Os fenilcetonúricos que não cumprem adequadamente o tratamento
apresentam desempenhos inferiores nas três dimensões, comparativamente com
os fenilcetonúricos que cumprem adequadamente o tratamento. Assim, um valor
histórico e/ou um valor atual de Phe no sangue superior a 6 mg/dl influencia
negativamente o nível de desenvolvimento mental global destes indivíduos.
Conforme foi descrito por Smith, Hanley, Clark, e Klim (1998), os níveis elevados
de Phe no sangue têm um impacto negativo sobre o QI não só até à idade de 10 anos,
mas também nas idades seguintes, nomeadamente durante a adolescência.
Relativamente ao nível de desenvolvimento mental em áreas cognitivas
específicas, em função da QCD, os resultados obtidos confirmam a existência de
diferenças significativas em todos os subtestes da WISC-III.
Os fenilcetonúricos que não cumprem adequadamente o tratamento
apresentam desempenhos inferiores em todas as provas avaliadas,
comparativamente com os fenilcetonúricos que cumprem adequadamente o
tratamento. Conforme foi descrito por Diamond (1994) os défices cognitivos
específicos parecem surgir em tarefas que envolvem o controlo do comportamento
e a flexibilidade cognitiva. Por este motivo, o autor recomenda níveis de Phe no
sangue entre 2 e 6 mg/dl como concentrações ótimas para a idade pré-escolar e
escolar. De facto, os défices cognitivos específicos foram encontrados em crianças
e adolescentes com mau controlo dietético a longo-termo, bem como em crianças
com bom controlo dietético a longo-termo e níveis de Phe atuais elevados.
Em conclusão, os resultados remetem para grupos de risco nesta população.
As crianças e os adolescentes com PKU, que apresentam ao rastreio e/ou na
análise de confirmação valores de Phe no sangue superiores a 20 mg/dl, ou
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seja, PKU clássica, inserem-se neste grupo, pois manifestam um funcionamento
cognitivo mais deficitário comparativamente com os fenilcetonúricos que
apresentam valores de Phe no sangue inferiores ou iguais a 20 mg/dl.
De igual modo, crianças e adolescentes com PKU que não cumprem
adequadamente o tratamento, ou seja, que apresentam valores históricos e/ou
atuais de Phe no sangue superiores a 6 mg/dl apresentam défices cognitivos
específicos a um nível global e em áreas cognitivas específicas e também são
contemplados no grupo. Estes grupos correm um maior risco de apresentar
défices cognitivos específicos.
De acordo com os resultados obtidos, pode-se afirmar que o cumprimento
do controlo dietético é um fator protetor da deterioração cognitiva na PKU.
Assim, sugere-se um valor de segurança, ou seja, um valor a partir do qual
se pode prever um desenvolvimento cognitivo normal. Neste sentido, sugere-se
o intervalo entre 2 a 6 mg/dl como o valor de Phe a seguir. Com uma intervenção
dietética precoce os fenilcetonúricos podem ter uma vida relativamente normal,
abrindo a possibilidade de um desenvolvimento cognitivo normal.
referências Bibliográficas
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PKU children. Journal of the American Dietetic Association, 53, 460.
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Psicologia. Universidade do Minho.
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historical and concurrent phenylalanine levels. Journal of Intellectual Disability
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