Osmoregulation and hormone of the heart

総説 浸透圧調節 と心臓 のホルモ ン 海 こ れ ま で陸 上 動 物 で 考 え ら れ て き た浸 透圧 調節 は, 谷 啓 1000mOsm/kg(1Osmは,1モ と が 主 要 で あ り,そ の た め に働 く レニ ン ・ア ン ジ オ が 水1kgに ホ ル モ ン の み が 注 目 さ れ て き た 。 ま た,血 加 した 場 合 は,そ 液量 が 増 れ らの ホ ル モ ン が減 少 す る こ と に 井 祥 郎* 炭 酸 な ど の 陰 イ オ ン な ど が 加 わ り,そ の 浸 透 圧 は 約 血 液 量 の 調 節 に 重 要 な ナ トリ ウ ム や 水 を保 持 す る こ テ ン シ ン ・ア ル ドス テ ロ ン系 や バ ソ プ レ ッ シ ン 等 の 之*・ 竹 ルの理想非電解質 溶 け て い る 際 に 生 ず る浸 透 圧)で あ る 。 脊 椎 動 物 の 体 液 電 解 質 組 成 は,陸 上 や 水 中 な ど の 生 息 環 境 に 関 わ り な く,一 般 に海 水 の 約3分 度 の 一 定 の 値 に保 た れ て い る 。例 外 は,も の1程 っ と も下 よ っ て 排 出 が促 進 さ れ る と考 え られ て きた 。 しか し, 等 な 脊 椎 動 物 と され る 海 産 の メ ク ラ ウ ナ ギ 類(円 口 実 際 に は そ の 排 出 を積 極 的 に促 進 す る ホ ル モ ン が 存 類)の 体 液 組 成 で,そ 在 し,そ れ は 意 外 に も,血 液 を送 り 出 す た め の み の 等 しい 。 ち な み に,こ れ は 海 産 の 無 脊 椎 動 物 と 同 様 器 官 と考 え られ て い た心 臓 で,合 成 ・分 泌 が行 わ れ で あ る 。 ま た,体 液 浸 透 圧 と い う こ とで 言 え ば,サ て い た 。 そ の ホ ル モ ン,心 房 性 ナ トリ ウム 利 尿 ペ プ メ や エ イ な どの 軟 骨 魚 類 は,体 液 の 電 解 質 濃 度 は 海 チ ド(ANP)の 水 の 約2分 ANPの 発 見 か ら10年 余 り が 経 過 し た が, の1で れ は海水 の 電 解 質 組 成 とほ ぼ あ る が,体 液 浸 透 圧 は,体 液中に 研 究 は,哺 乳 類 を 中 心 に,こ れ ま で見 つ か っ 尿 素 や トリ メ チ ル ア ミ ン オ キ シ ド等 の 窒 素 代 謝 物 を た ど の ホ ル モ ン よ り も進 展 して い る と い っ て も過 言 蓄 え る こ と に よ り海 水 よ りや や 高 く保 っ て い る 。 こ で は な い 。 し か し,ANPの れ は,海 水 中 で 生 活 す る 軟 骨 魚 類 の 重 要 な浸 透 圧 調 本 来 の 作 用 は,哺 乳類 で は な く魚 類 を用 い た比 較 生 理 学 的 な研 究 に よ っ て 節 の戦 略で あ る。 浸 透 圧 調 節 と は 具 体 的 に何 を 調 節 す る こ と な の だ 明 らか に されつつ あ る。 ろ うか 。外 界 と直 接 接 して い る 体 液 区分 は細 胞 外 液 1.は で あ り,血 液 を 含 む 細 胞 外 液 の 電 解 質 の ほ と ん ど は, じめ に NaC1が 浸 透 圧 調 節 と聞 く と,「 ど うい う こ と な ん だ ろ う 」 占 め て い る 。 そ れ は 最 も簡 単 な 生 理 食 塩 水 の 組 成 が,ほ ぼ0.9%のNaCl溶 とイ メ ー ジ が 湧 か な い 人 が 多 い か も知 れ な い 。 し か も わ か る 。NaClは,水 し,こ の 浸 透 圧 調 節 は,我 ン化 して い る が,そ 無 脊 椎 動 物 が,陸 々 ヒ トを 含 む 脊 椎 動 物 や 圏 や 水 圏 な ど さ ま ざ ま な 外 部(生 息)環 境 の 変 化 に対 応 し て,体 の 内 部 環境 を一 定 に 溶液 中で は ほ とん どが イ オ れ らナ トリ ウ ム イ オ ン や ク ロ ラ イ ドイ オ ン の 調 節 が,す な わち外界 の変 化 に対応 す る浸 透 圧 調 節 で あ る こ と は想 像 に 難 く な い だ ろ う 。 保 ち,生 命 を維 持 す る た め の 最 も重 要 な 調 節 の1つ ま た,そ で あ る 。本 稿 で は 主 に,脊 椎 動 物 の 浸 透 圧 調 節 に つ 動 物 の 体 重 の65〜85%は い て 述 べ る 。 無 脊 椎 動 物 に は,脊 椎 動 物 と は異 な る NaC1と 浸 透 圧 調 節 系 が 存 在 す るが,そ もので ある 。 れ に つ い て は優 れ た 液 で あ る こ とか ら れ に匹敵す る重 要 な因子 は水 であ る。脊 椎 水 で あ る 。 従 っ て,こ れ ら 水 の バ ラ ンス の 調 節 が 浸 透 圧 調 節 の 主 要 な 総 説 が 出 さ れ て い る の で 参 照 さ れ た い2,5,46)。 浸 透 圧 と い う と,ま ず 引 き合 い に 出 され る の が 海 2.魚 類 の浸 透 圧 調 節 水 の電解 質 組 成 や 浸 透圧 で あ る 。 海水 の主 成 分 は 0.45モ ル 程 度 のNaC1で,こ ル シ ウ ム,カ *Hiroyuki れ に マ グ ネ シ ウ ム,カ リ ウ ム 等 の 陽 イ オ ン と リ ン酸,硫 KAIYA Vol.14,No.1(1997) ,Yoshio TAKEI,東 酸, 脊椎 動物 の生 息域 は,大 き く陸 圏 と水 圏 に分 け ら れ る。 ヒ トを含 めた 陸生 の脊椎 動物 は,体 の周 囲 に 京 大 学 海 洋研 究 所(〒164東 京 都 中 野 区 南 台1‑5‑1) 13 図1陸 上 動 物 と硬 骨 魚 類 の 浸 透 圧 調 節 の違 い 塩 類 は,ほ と ん どが ナ ト リ ウ ム イ オ ン とク ロ ラ イ ドイオ ンで あ る 。 ま た,矢 印 の 太 さ は積 極 性 の 程 度 を 示 す 。 な お,陸 上 動 物 に お け る尿 の 浸 透 圧 は,動 物 種 に よ り変 動 が 大 きい の で, 単 に 尿 と して 示 し て あ る 。 水 が な く,水 か ら 離 れ て 生 活 して い る た め,体 は常 息 環 境,生 態 が 最 も多 様 性 に富 ん で い る の は硬 骨 魚 に 脱 水 の 危 機 に 曝 さ れ て い る 。従 っ て,浸 透 圧 調 節 類 で あ り,そ の 数 は2万 と しては水 を保 持 す る機 構 が 非 常 に発 達 して い る て い る 。浸 透 圧 調 節 とい う観 点 か ら み て も,ほ ん の 一 部の 陸上動 物 の ことを重視 す るの は どうであ ろ う (図1)。 しか し,水 分 だ け を保 持 す る の で は,体 液 〜2万5千 種 以 上 と言 わ れ の 塩 濃 度 が 薄 ま っ て し ま う危 険 性 が あ る の で,塩 類 か 。脊 椎 動 物 の 浸 透 圧 調 節 を理 解 す る 上 で,こ (主 と して ナ トリ ウ ム)を 保 持 す る 機 構 も 同 時 に 発 達 種 多 様 な 魚 類 を材 料 と して 使 わ な い 手 は な い 。 そ の して い る(図1)。 こ の よ う な話 をす る と き,ど うし て も陸 上 動 物 の こ と を まず 説 明 す る 傾 向 が あ るが, 2万 〜2万5千 は淡 水,あ の多 種 と も言 わ れ る 硬 骨 魚 類 の ほ と ん ど る い は 海 水 に しか 棲 め な い 魚 種 で あ る 。 こ れ は,社 会 へ の 貢 献 とい う意 味 合 い で 臨 床 研 究 が キ ンギ ョや コ イ の よ う な 淡 水 魚 は,海 水 に 移 す と 体 盛 ん に行 わ れ て い る ヒ トが,陸 上 動 物 で あ る た め で 液 の 浸 透 圧 が 上 昇 し,短 時 間 の う ち に 死 に 至 る 。 逆 あ る 。 しか し,こ う い う こ と を 考 え て み る の も 面 白 に,海 水 魚 の ア ジ や タ イ な ど を 淡 水 に 入 れ る と,体 い 。 哺 乳 類 は 数 千 種 い る と い わ れ て い るが,そ 液 の 浸 透 圧 が 直 ち に 低 下 し て,こ れ も生 存 で きな い 。 の中 で 臨 床 研 究 に 用 い ら れ て い る種 は ほ ん の 数 種 類 で あ こ の よ うな 魚 種 は狭 い 塩 濃 度 で しか 生 き ら れ な い と り,そ の 生 息 環 境 の 分 布 は非 常 に限 られ て い る。従 っ い う意 味 で 狭 塩 性(stenohaline)魚 と呼 ばれ る。 と て,浸 こ ろ が,硬 度 は,淡 透 圧 調 節 に 関 して い え ば,あ る特 定 の 生 息 環 骨 魚 の う ち,約1%程 水 と海 境 に お け る調 節 しか 見 て い な い こ と に な る 。一 方, 水 を 往 来 す る こ と の で き る通 し 回 遊 魚 と呼 ば れ る 魚 脊 椎 動 物 の 中 で 最 も 多 くの 種 を 含 み,そ 種 で あ る 。 これ ら は生 存 で き る塩 濃 度 が 広 い とい う 14 の 形 態,生 比較 生理 生化 学 意 味 で 広 塩 性(euryhaline)魚 魚 は,さ と も呼 ば れ る 。 広 塩 性 ら に淡 水 と海 水 の 往 来 の 方 向 の 違 い で2つ は,尿 を極 端 に 少 な く して 水 の 損 失 を最 小 限 に と ど め て い る 。 一 方,体 内 に 流 入 した 過 剰 な ナ ト リ ウ ム に 分 け られ る 。 サ ケ は,春 先 に 卵 か ら孵 化 した 稚 魚 と ク ロ ラ イ ドイ オ ン は,鯉 が 川 を下 り,通 常3〜4年 間 を海 洋 で 過 ご した 後, 細 胞)か ら エ ネ ル ギ ー を使 っ て 積 極 的 に 排 出 して い 再 び生 ま れ た川 に帰 っ て くる が,そ 遡 河 型 回 遊 魚(anadromous 方,ウ ナ ギ は,サ の ような魚種 は fish)と 呼 ば れ る 。 一 ケ と は 逆 に,産 卵 の た め 海 に 下 り, 海 洋 で孵 化 し た稚 魚 は,成 長 の た め 川 に戻 っ て くる 。 る(図1)。 どの2価 は,こ に あ る 特 殊 な 細 胞(塩 類 海水 中 には カル シ ウムやマ グ ネシ ウ ム な イ オ ンが 多 量 に存 在 す る が,海 水 魚 の 腎 臓 れ ら の イ オ ン を排 出 す る機 能 を 持 つ 。 ま た, 魚 類 の膀 胱 は,陸 上 動 物 の 膀 胱 と は異 な り,両 側 の こ の 様 な 魚 種 は 降 海 型 回 遊 魚(catadromous fish) 中 腎 輸 管 が 癒 合 して 膨 ら ん だ もの で,尿 細 管 集 合 部 と呼 ば れ て い る 。 この よ う に,硬 骨 魚 類 は,淡 水 あ と相 同 の 構 造 と機 能 を 持 っ て い る。 海 水 魚 の 膀 胱 は, る い は 海 水 とい っ た 特 定 の 環 境 に しか 生 存 で き な い ナ トリ ウ ム の 吸 収 と共 に 水 を再 吸 収 す る 能 力 が あ る 種 や,浸 透 圧 的 に は 全 く異 な る 環 境 を往 来 す る こ と が,淡 水 魚 で は,ナ ト リ ウ ム の 吸 収 の み が み ら れ, が で き る種 が い る 。 そ の 中 で も,サ ケ や ウ ナ ギ な ど 水 は ほ と ん ど 吸 収 され な い 。 こ の よ う に,魚 類 は 腎 の 広 塩 性 魚 は,浸 透 圧 調 節 能 が 非 常 に高 く,異 な っ 臓 の 他 に,鰓,消 た 環 境 に お け る 浸 透 圧 調 節 機 能 を 調 べ る こ とが で き 官 と して 働 い て い る が,こ る の で,脊 椎 動 物 に お け る 浸 透 圧 調 節 の 理 解 を深 め や ウ ナ ギ 等 の 広 塩 性 魚 類 で は,淡 水 や 海 水 な どの 生 る 上 で 有 用 な研 究 材 料 で あ る 。 息 環 境 の 変 化 に応 じて,浸 透 圧 調 節 器 官 の機 能 を切 魚 類 の 浸 透 圧 調 節 は,陸 り異 な っ て い る7)(図1)。 上 の脊 椎 動 物 と は,か 化 管,膀 胱 が 重 要 な 浸 透 圧 調 節 器 こで 気 づ く こ とは,サ ケ な り換 え る 必 要 性 が 生 じて く る こ とで あ る 。 そ の 機 能 魚 類 の体 に とって の外 部 の 変 換 に い くつ か の ホ ル モ ンが 重 要 な 役 割 を果 た し 環 境 は水 で あ る 。従 っ て,陸 上 動 物 の よ う に,脱 水 て い る こ とが わ か っ て い る 。 に お び や か され る こ と は な い よ う に 思 う か も知 れ な い 。 しか し,魚 類 は,陸 上 動 物 の よ う に,NaClと 3.浸 透 圧 調 節 に 関与 す る ホル モ ン 水 を保 持 す る と い う浸 透 圧 調 節 だ け で は,海 水 と淡 水 の よ う な 浸 透 圧 が 全 く異 な る環 境 に は 生 存 す る こ とが で き な い 。魚 類 の 体 表 は,外 見 上,大 部分が鱗 こ れ ま で に浸 透 圧 調 節 に 関 わ る ホ ル モ ンが い くつ か 知 られ て い る が,そ れ ら を 簡 単 に述 べ て お こ う 。 や イオ ンは こ こ に挙 げ る ホ ル モ ンの 一 部 は,後 述 す る 心 臓 か ら ほ と ん ど通 さ な い よ う に 見 え る 。 しか し,実 際 に は 分 泌 さ れ る浸 透 圧 調 節 ホ ル モ ン と密 接 に 関 係 して い 呼 吸 器 官 で あ る鯉 が 体 表 面 の 大 部 分 を 占 め て お り, る。 や 粘 液 で 覆 わ れ た 表 皮 か ら な る た め,水 そ の 鯉 の 表 面 は,ガ ス 交 換 に 適 した よ う に 薄 い 単 層 淡 水 適 応 に は 脳 下 垂 体 か ら分 泌 さ れ る プ ロ ラ クチ 上 皮 で で き て お り透 過 性 が 非 常 に高 い 。魚 の 体 液 浸 ンが 重 要 で あ る12,13,23)。 プ ロ ラ ク チ ンは 哺 乳類,鳥 類, 透 圧 は海 水 の ほ ぼ3分 両 生 類 に お い て,多 様 な 生 物 作 用 を 持 つ こ と で 知 ら て い るが,淡 の1(約300mOsm)に 水 の 浸 透 圧 は,わ 保 たれ ず か0.1〜1mOsm れ て い る が,「 膜 の 透 過 性 の低 下 」とい う作 用 は,魚 で あ る 。 従 っ て,濃 度 勾 配 に した が っ て 水 が 体 表 や 類 か ら哺 乳 類 ま で 共 通 の 作 用 の1つ 鯉 を 通 じて 体 内 に侵 入 し,塩 類 が 流 出 す る 。 こ の 状 れ て い る12,13)。 魚類 にお け る プ ロ ラ クチ ンの 主 な作 態 が 続 く と,魚 は 水 ぶ くれ 状 態 に な っ て し ま う。 そ 用 は,鰓 こ で 淡 水 魚 は,浸 透 圧 調 節 と して,過 剰 な水 は 多 量 体 外 へ の 流 失 を抑 え る こ と に あ る 。 ま た,腎 臓 に も の 薄 い 尿 と し て排 出 し,流 出 した 塩 類 は,鯉 か ら 能 作 用 して,糸 球 体 濾 過 量 を 増 大 させ,さ 動 的 に エ ネ ル ギ ー を使 っ て 取 り込 ん で 体 液 浸 透 圧 の や 膀 胱 か ら の水 の再 吸 収 を抑 え て,多 量 な低 張 尿 の 恒 常 性 を保 っ て い る(図1)。 生 成 に役 立 っ て い る 。 一方 ,海 水 適 応 に は,脳 下 垂 体 か ら分 泌 され る 成 逆 に,海 水 魚 で は,体 液 の 浸 透 圧 が 外 界 の 海水(1000mOsm)よ り低 い た め, 体 か ら水 が 奪 わ れ,塩 類 が 流 入 す る 。 そ こ で,海 魚 は,奪 水 わ れ た水 を 海 水 を飲 む こ と に よ っ て補 い, 飲 ま れ た 海 水 は 食 道 で 脱 塩 され,体 水 ま で 希 釈 した の ち,ナ 液 と等 張 な 食 塩 トリ ウ ム な どの1価 イオン と と も に消 化 管 か ら吸 収 さ れ て い る 。 ま た,海 水 魚 Vol.14,No.1(1997) で あ る と考 え ら で の 水 や ナ ト リ ウ ム の 透 過 性 を低 く抑 え, ら に尿 細 管 長 ホ ル モ ンや 間 腎 腺 か ら 分 泌 され る コ ル チ ゾ ル が 重 要 で あ る12,13,25,30)。 最 近,成 長 ホ ル モ ンの 作 用 の 多 く は,肝 臓 や 各 組 織 で 産 生 さ れ る イ ン ス リ ン様 成 長 因 子‑I(IGF‑1)が 担 って い る こ とが 明 らか に され て い る30)。これ らの ホ ル モ ン は,鯉 に も存 在 し,塩 類 の 15 排 出 に重 要 な 役 割 を果 た して い る 塩 類 細 胞 の 分 化 や 同 様 に ブ タや ウ ナ ギ の 脳 よ りC型 機 能 に大 き く関 与 して い る13,29)。 ま た,コ ペ プ チ ド(CNP)が ルチゾル ナ トリ ウム 利 尿 同 定 さ れ,現 在 で はANPは1つ の 作 用 部 位 は 多 岐 に わ た る 。腸 に お い て は,海 水 適 の フ ァ ミ リ ー を形 成 して い る こ とが 明 らか と な っ て 応 の 際,腸 い る23)。今 日で は,単 の 形 態 を 変 化 させ,水 の 吸 収 を 促 進 させ に血 液 を 運 ぶ チ ュ ー ブ と 考 え る 。 腎 臓 に お い て は,尿 細 管 に あ る イ オ ン輸 送 の 中 ら れ て い た 血 管 で さ え,CNPを 心 的 な役 割 を 担 っ て い るNa+,K+‑ATPア 胞 で あ る こ とが 明 ら か に さ れ て い る23)。こ のANP 活 性 を増 大 させ,ナ ーゼの ト リ ウ ム と共 に 水 の 再 吸 収 能 を 産 生 す る内 分 泌 細 の 研 究 の 進 展 にお い て 日本 人 研 究 者 の 果 た した 役 割 高 め て い る 。脱 水 を 回 避 す る た め の 飲 水 を 引 き起 こ は大 き く,分 子 生 物 学 ・生 化 学 の 分 野 で は,宮 す ホ ル モ ン と して は,ア 大(現 国 立 循 環 器 病 セ ン タル の松 尾 ・寒 川 らの グル ー ン ギ オ テ ン シ ンが そ の 役 割 を担 っ て い る と され て い る が,全 ての魚 類 で飲水 行 プ が,生 理 学 の 分 野 で は京 都 大 学 の 井 村,中 動 に 関 与 し て い る か は 不 明 な 点 が 多 い20)。ま た,下 グ ル ー プ が 常 に世 界 を リ ー ド し,現 垂 体 後 葉 か ら分 泌 さ れ るバ ソ トシ ン は,哺 乳 類 の バ る23)。 ソ プ レ シ ン と相 同 で あ るが,哺 し,魚 類 に お い て バ ソ トシ ンは,必 のNa+,K+‑ATPア の1つ ー ゼ 活 性 を上 昇 さ 水 適 応 に関 与 して い る ホ ル モ ン であ る と考 え られ て い る 。 これ らの ホ ル モ ン の 作 用 機 序 な ど に 関 し て は,優 5.ナ トリ ウム 利 尿 ペ プ チ ドフ ァ ミ リ―の 生 化 学 ず し も抗 利 尿 ホ ル モ ン と は言 え な い よ う で あ る 。 ま た,甲 状 腺 ホ ル せ る こ とか ら,海 れ た総説 が多 数 あ る2,13,21,25)。 ナ ト リ ウ ム 利 尿 ペ プ チ ド(NP)は,図2で う に,シ ス テ イ ン残 基 間 のS‑S結 共 通 し て い る 。 この 環 状 構 造 は,NPの 結 合 を介 し た 利 尿,平 受容体への 滑 筋 弛 緩 活 性 の 発 現 に重 要 で る が,N末 分 泌 器 官 に み られ る よ う な特 殊 端 側 の ペ プ チ ドは 活 性 の 強 さ に余 り影 響 ヒ トのNPを 1956年 に 示 唆 さ れ て い た19)。こ の 分 泌顆 粒 は,体 ANPで5残 液 ・電 解 質 代 端 側 の ペ プ チ ドの 構 造 は, 活 性 に大 き な 変 化 を もた らす こ とが 知 られ て い る 。 顆 粒 が 多 数 存 在 し,ホ ル モ ン様 物 質 を含 む可 能 性 が, 量 の 変 化 に よ っ て 変 動 す る こ と か ら,水 状 構造 か ら は 端 側 に 数 個 の ペ プ チ ドが 延 び て い を与 え な い 。一 方,C末 心 筋 細 胞 に は,内 合 に よ り形 成 さ れ あ る こ とが わ か っ て い る23)。ま た,環 臓 で発 見 され た 浸透 圧 調節 ホ ル モ ン 示す よ る17残 基 の ア ミ ノ酸 か ら な る環 状 構 造 を持 つ こ と で N末 端 側 とC末 4.心 尾 らの 在 に至 って い 乳類 にお けるバ ソプ レシ ンは抗利 尿 ホル モ ン として知 られ てい る。 しか モ ン は,鰓 崎医 CNPで 例 に す る と,C末 基,BNPで6残 端 ペ プ チ ドの 数 は, 基 で あ る の に 対 し, は 完 全 に欠 失 して い る 。 例 え ば,C末 端ペ 謝 に 関 与 す る 物 質 を含 ん で い る と推 察 さ れ て い た 。 プ チ ドが 長 い ほ ど,そ の 持 続 時 間 は 長 くな る傾 向 が そ の 当 時 の 利 尿 ・ナ トリ ウ ム 利 尿 は,バ あ り,後 述 の ウ ナ ギ で 発 見 さ れ た 心 室 性 ナ ト リ ウ ム ソプ レシ ン や レニ ン ・ア ン ジ オ テ ン シ ン ・ア ル ドス テ ロ ン系 な どが 抑 制 さ れ る こ と に よ り引 き起 こ され る と 考 え ら れ て い た 。 しか し,1981年 に カ ナ ダのde Boldら が, 利 尿 ペ プ チ ド(VNP)は,そ NPは,哺 の 典 型 で あ る(図2)。 乳 類 で 発 見 され た ホ ル モ ン で あ る が, 現 在 で は 広 く哺 乳 類 か ら魚 類 ま で 分 布 し て い る こ と ラ ッ トの 心 房 の 抽 出 物 を ラ ッ トに 注 射 す る と,尿 量 が わ か っ て い る(図3)。ANPは と ナ ト リ ウ ム の 排 泄 が 増 加 す る こ と を見 い だ した4)。 「心 房 性 」と い う 名 前 の 由 来 通 り,主 に心 房 で 合 成 さ れ る ホ ル モ ンで あ こ の こ とが 発 端 とな り,そ れ を引 き起 こす 物 質 の 精 り,現 在 で は,哺 乳 類 は も と よ り,両 製 が 始 め ら れ,1983年 エ ル)お よ び魚 類(ウ ナ ギ)で そ の ア ミ ノ 酸 の1次 に そ の作 用 の 実 体 で あ る ホ ル 生 類(ウ シ ガ モ ンが 心 房 よ り単 離 ・同 定 され,心 房 性 ナ トリ ウ ム 造 が 明 らか に さ れ て い る40)。し か し,系 利 尿 ペ プ チ ド(Atrial Peptide:ANP) に 両 生 類 と魚 類 の 中 間 に 位 置 す る 鳥 類 で,ANPの Natriuretic と命 名 され た 。 こ のANPの 発 見 は,こ れ まで 単 に ポ ン プ器 官 で あ る と考 え られ て い た 心 臓 が,ホ ルモ 統発生学的 存 在 が 未 だ 認 め られ て い な い 。ANPは,哺 は28個 の ア ミ ノ 酸 よ りな る ホ ル モ ンで,ヒ 構 乳類で ト型 と ラ ッ ン を 産 生 す る 内 分 泌 器 官 で あ る こ と を初 め て示 した ト型 が 存 在 す る 。異 な る 点 は,ラ 画 期 的 な も の で あ っ た 。 そ れ 以 降,ANPに 12番 目の ア ミ ノ 酸 で あ る メ チ オ ニ ンが イ ソ ロ イ シ ン 研 究 は爆 発 的 に進 み3,23),1988年 B型 ナ ト リ ウ ム 利 尿 ペ プ チ ド(BNP)が,1990年 16 関す る に はブ タの脳 よ り には に 置 換 し て い る こ と で あ る(図3)。 は 心 臓 以 外 に 脳 内 に も存 在 し,そ ッ ト型 は ヒ ト型 の 現 在 で は,ANP れ はN末 端が短 比較生 理生 化学 図2ヒ ギVNPの 縮 し たANP(4‑28)あ る い は(5‑28)と い う タ イ プ で あ る 。 哺 乳 類 のANPと 相 同 性 は 約50%と BNPは,こ カ エ ル や ウ ナ ギ のANPと の 低い。 の 構 造 の 特 徴 は,種 く,こ れ まで 同 定 され たBNPは 間変異 が 大 き どれ と し て 同 じ も の は 存 在 しな い(図3)。BNPは ブ タ の脳 よ り単 離 ・ 同 定 さ れ た が,現 在 で は 心 臓,主 に心室 が分 泌 組織 で あ る こ と が わ か っ て い る 。 ま た 興 味 深 い こ と に, 脳 に お け るBNPの 構造 ァ ミリー と ウ ナ 説 明 は本文 参照 。 陸 上 動 物(四 肢 動 物)の 心 室 の ホ ル モ ン はBNPで, 水 生 動 物(硬 骨 魚 類)で はVNPで あ る可能性 がある。 そ の よ う な 観 点 か ら,半 陸 生 の 両 生 類 が 注 目 され て れ まで哺乳 類 と鳥 類 で の み 同 定 され て い るNPで,そ トANPフ 量 は,動 物 種 に よ っ て 異 な る 。 い た わ け だ が,結 果 は そ の仮 説 を支 持 す る もので あ っ た 。 しか し,四 肢 動 物 や 硬 骨 魚 類 にVNPあ BNPが るいは 存 在 す る 可 能 性 は 完 全 に は 否 定 で きな い 。 CNPは,主 と して 脳 で 合 成 ・分 泌 さ れ るNPで あ る 。 こ の 分 子 は 最 も種 間 変 異 が 少 な く,NPフ ミ リー の祖 先 型 で あ る とい わ れ て い る(図3)。 に存 在 す るCNPは,神 ァ 脳内 経 ペ プ チ ド と し て 作 用 して 例 え ば,精 製 の た め に用 い られ た ブ タ の 脳 に は 多 量 い る と考 え ら れ て い る が,脳 のBNPが ッ トや ヒ トの 脳 に は ほ と は22個 と53個 の ア ミ ノ酸 か ら な る もの が あ る 。 また, ア ミ ノ 酸 残 基 の 数 は,ヒ 血 液 中 に もCNPが 存 在 す る が,ラ ん ど存 在 しな い 。BNPの トや ブ タで は32個 で あ る が,ラ ト と ラ ッ トのANPの た の と は 異 な る 。最 近,両 か らBNPが VNPと ッ トで は45個 で,ヒ ア ミノ酸残 基数 が 同 じで あ っ 生類 の ウ シガエル の心 室 単 離 さ れ た9)(図3)。 の 関 連 で 興 味 深 い 。VNPは 発 見 さ れ たNPで あ る が,哺 存 在 す るが,そ か で あ る23)。この 血 中CNPの の 濃 度 は ご く僅 分 泌 源 は脳 で は な く, 血 管 内 皮 細 胞 で あ る こ とが 示 唆 さ れ て い る23)。こ の CNPの 分 野 に お い て は,比 較 内分泌学的 なアプロー こ の こ と は, チ で 注 目す べ き発 見 が な さ れ た 。 そ れ は,軟 骨 魚 類 魚 類 の心 室 で の サ メ の 心 臓 に 多 量 のCNPが 乳 類 を含 む 陸 上 動 物 で は未 だ 同 定 さ れ て い な い ペ プチ ドで あ る 。従 っ て, Vol.14,No.1(1997) 内 に存 在 す るCNPに 存 在 す る こ とが 明 ら か に され た こ とで あ る34/36)。 ま た,サ は 多 量 のCNPが メの 血 液 中 に 循 環 し て い る こ と も明 ら か と な っ 17 図3脊 椎 動 物 で 同 定 され て い る ナ トリ ウ ム 利 尿 ペ プ チ ドフ ァ ミ リ ー の ア ミ ノ酸 配 列ANP,BNP,CNP, VNPの 各 ア ミノ酸 配列 で 共 通 の ア ミノ酸 は反 転 させ てあ る。 点 線 は S‑S結 合 を 示 す 。 た33)。こ の こ と は,CNPの 循 環 調 節 ホ ルモ ン と し て の 役 割 を 解 明 す る 上 で 非 常 に 重 要 で あ り,哺 乳 類 の研 究 だ け で は 決 して わ か ら な か っ た こ と の1つ あ ろ う。 ま た,サ メ は,こ れ ま でNPが で 同定 され て の が,前 述 のVNPで い る動 物 種 の 中 で 最 も系 統 学 的 に古 い 種 で あ るが, 特 徴 で あ る(図2)。 ジ マ ス,シ ァ ミリー は見 い だ され て い な い 。 こ の こ と は,CNPがNPフ こ の ペ プ チ ドは の 動 物 で は 同 定 され て い な い 。 そ の構 造 は,環 造 か ら延 び るC末 サ メ で はCNP以 外 のNPフ あ る(図3)。 ウ ナ ギ の 心 室 か ら単 離 ・同 定 さ れ44),未 だ 魚 類 以 外 状構 端 ペ プ チ ドが14残 基 と 長 い の が 現 在,VNPは ウ ナ ギの 他 にニ ロサ ケ の 心 室 か ら 同 定 さ れ て い る が,そ ァ ミ リー の れ ら は 同 一 で,ウ 祖 先 型 で あ る こ と を 支 持 す る重 要 な 証 拠 で あ る。 ま 従 っ て,VNPはBNPほ た,心 臓 でCNPが モ ンで は な い よ う に 思 わ れ る 。 現 在 注 目 され て い る 産 生 され て い る こ と は,心 ホ ル モ ン と し て のANPやBNPの 臓 の 起 源 を考 える 上 で も興 味 深 い 。 第4のNPフ 18 点 は,BNPとVNPの で あ る が,こ ァ ミ リ ー に 属 す る と考 え ら れ て い る ナ ギVNPと75%の の2つ 相 同性 がある。 ど種 問 変 異 の 大 き い ホ ル 主 要 な 産 生 部 位 は 同 じ心 室 の ホ ル モ ンが 同 一 起 源 の もの で あ る か 否 か とい う 点 で あ る 。成 熟 型 あ る い は プ ロ ホ 比較 生理 生化 学 ル モ ン の ア ミ ノ酸 配 列 の 相 同 性 か ら は,VNPは, BNPと い う よ り は む し ろANPに 7.ナ トリ ウ ム 利 尿 ペ プ チ ドの 受 容 体 近 い分子 で あ る38,39)。 ま た,四 肢 動 物 に お い てVNPは て い な い が,哺 乳 類 の 心 機 能 の 調 節 に 関 し て, 瀬 茂 久 教 授 の グ ル ー プ を 中 心 に精 力 的 に 進 め られ て 特 徴 的 な 効 果 が 示 さ れ て い る こ と か ら1), お り,哺 乳 類 と魚 類 で そ の 構 造 や 機 能 の 解 析 が 行 わ VNPに 陸 上 動 物 に もVNPが 同定 され 存 在す る可 能性 は十分 に考 え られ る 。 NPの 受 容 体 に 関 す る研 究 は,東 京 工 業 大 学 の 広 れ て い る11)。NPの 受 容 体 は 大 き く2つ に 大 別 さ れ る(図4)。 第1の 内 に グ ア ニ ル 酸 シ ク ラ ー ゼ(GC)領 6.ナ トリ ウム 利尿 ペ プ チ ドの分 子 生 物 学 や 遺 伝 子 の構 造 も 明 ら か に さ れ て い る23)。特 筆 す べ Aと き点 は,BNPのcDNAに 受 容 体(NPR‑Bあ cDNAに は 他 のANPやCNPの な い 特 徴 が あ る こ と で,3'非 ATTTAの 翻訳領域 に 繰 り返 し配 列 が 存 在 す る こ とで あ る 。 こ の 構 造 は,mRNAの て お り,BNPの 寿 命 を 短 くす る こ と が 知 ら れ 発 現 調 節 が,NPフ ァ ミ リー の 中 (NPR‑C)は,NPフ (図4)。NPR‑Cは,2量 伝 子重 複 に よ わ け ら れ,こ の う ちC型 ァ ミ リ ー に 属 す る ペ プ チ ドの 体 と して 存 在 し,NPフ 機 能 面 か ら も他 に類 を見 な い 。NPフ の 受 容 体 に 結 合 す る と,す 伝子 は ァ ミ リ ー す べ て に 等 しい 親 和 性 を持 つ 受 容 体 で,そ り生 じ た こ とが 示 唆 され て い る 。 しか し,最 近 ヒ ト 染 色 体 上 の 近 傍 に 位 置 し て い る が,CNP遺 受容体 関 与 して い る と 考 え ら れ て い る や マ ウ ス に お い て,ANPとBNPの 遺伝 子 は 同 じ れ 物活性 グ ル ー プ は,細 胞 内 領 域 を ほ とん ど持 た な い 受 容 体 で,そ の 構 造 は,基 本 的 に3つ の エ ク ソ ン と2つ の イ ン ト る い はGC‑B)に に 関 与 して い る 。第2の 代 謝(clearance)に ァ ミ リー が,遺 た はGC‑ 高 い 親 和 性 を 示 すB型 ら の 受 容 体 は,通 常4量 体 と し て 存 在 し,生 で も き わ め て ユ ニ ー ク で あ る こ とが わ か る 。遺 伝 子 ロ ンか ら な り,NPフ ら にANPとBNPに 受 容 体(NPR‑Aま 呼 ば れ る)と,CNPに 胞 産生す るグループ で あ る 。 こ の グ ル ー プ は,さ 高 い 親 和 性 を示 すA型 一分子 域 を 持 ち,細 内 情 報 伝 達 物 質 と してcGMPを 哺 乳 類 に お い て は,ANP,BNP,CNPのcDNA のグループ グ ル ー プ は,同 の ァ ミ リー が こ ぐ に 細 胞 内 に 取 り込 ま れ る こ と も 明 ら か に さ れ て い る24)。しか し,cGMP以 異 な る 染 色 体 上 に存 在 す る こ と が 明 らか と な つ た 。 外 の 細 胞 内伝 達 物 質 を介 し て生 物 作 用 に 関 与 して い こ の こ と は,心 臓 ホ ル モ ンで あ るANPやBNPと, る 可 能 性 も示 唆 され て い る22)。最 近,東 局 所 ホ ル モ ン と して 働 くCNP分 の 広 瀬 教 授 の グ ル ー プ は,ウ 子 の進 化 や 機 能 面 と の 関 わ り を 考 え る と興 味 深 い 。 哺 乳 類 以 外 で は,硬 イ ブ ラ リ ー か ら,哺 乳 類 で は 見 つ か っ て い な い 新 し い タ イ プ のNP受 骨 魚 類 の ウ ナ ギ でANP, CNP,VNPのcDNAが,ま た軟 骨 魚 類 の ア ブ ラ ツ ノ ザ メ でCNPのcDNAが ク ロ ー ン化 され て い る31,45)。 興 味 深 い こ と に,VNPのcDNAの 哺 乳 類 のANPやBNPのcDNAと は りVNPはANPに 構造 を 比 較 す る と,や 近 い ホ ル モ ンで あ る こ と が 示 唆 さ れ た38)。こ れ は,前 京工業大学 ナ ギ の 脳 のcDNAラ 述 し た よ う に,VNPを 白 レベ ル で 比 較 し た場 合 に お い て も,ANPに 蛋 近い 容 体(NPR‑D)を た18)(図4)。NPR‑Dは な い こ とか ら,NPR‑Cと れ て い る 。 ま た,ウ 機 能が 似 て い る と考 え ら ナ ギ のNPR‑Cと 性 を 持 つ が,NPR‑Dは4量 に対 す る 親 和 性 がANPやBNPに た,そ ク ロ ー ン化 し 細胞 内領 域 を ほ とん ど持 た は70%の 相同 体 と し て存 在 し,CNP 比 べ て低 い 。 ま の 分 布 は脳 に 多 く,視 床 下 部 の 神 経 分 泌 細 胞 に局 在 す る こ とか ら,脳 な ど の 中枢 に お い て 局 所 的 ホ ル モ ンで あ る と い う こ と と 一 致 す る 。 ま た,VNP に水 ・電 解 質 代 謝 に 関 与 して い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ とBNPのcDNAを て い る 。 こ の よ う に,ホ ル モ ン の構 造 の み な らず, のcDNAで 比 較 した 場 合,す べ て のBNP 見 られ た3'非 翻 訳 領 域 に 共 通 し て 存 在 す るATTTAの 繰 り 返 し配 列 が,VNPのcDNA 受 容 体 の 面 で も,魚 類 を用 い た 比 較 生 理 学 的 な ア プ ロ ーチが貴 重 なデ ー タを提供 してい る。 に は 存 在 しな い 。 この 点 か ら も,魚 の 心 室 に存 在 す るVNPは,哺 唆 さ れ,VNPが 乳 類 のBNPと は 異 な る可 能性 が 示 第4の 新 しいNPで 理 由で ある 。 8.ナ ト リ ウ ム 利 尿 ペ プ チ ドの 生 理 作 用 あ る とい わ れ る ANPの1次 構 造 が1980年 代 前 半 に 明 ら か に され, 1980年 代 後 半 か ら1990年 初 頭 に か け て,哺 け るNPフ Vol.14,No.1(1997) 乳 類 にお ァ ミ リ ーの 作 用 が 次 々 に明 らか に され 19 図4ナ トリウム利尿 ペ プチ ドフ ァ ミリーの受 容体 のサ ブタイ プの存 在様 式 と リガン ド特 異性 を示 す図 受容 体 の構造 は模 式化 して あ る。各 ペ プチ ドの 受容 体 との距 離 は,受 容体 に対 す る親和性 の 高 さ を示 し,距 離 が近 い ほ ど親 和 性 が高 く,遠 い ほ ど低 い。 た2)。 そ れ ら を ま と め る と,ANPは,脳 や 腸 に作 用 して,ナ ト リ ウ ム の 吸 収 を抑 え る 。 ナ ト リ ウ ム 摂 用 して 水 や ナ ト リ ウ ム の 取 り込 み を 抑 制 し,腎 臓 に 取 欲 は,主 と して ナ トリ ウ ム を ほ と ん ど含 ま な い 草 作 用 して 尿 細 管 で の 水 と ナ ト リ ウ ム の再 吸 収 を抑 え, や 穀 物 を餌 と す る 草 食 動 物 に み ら れ,餌 ナ トリ ウ ム と水 の 排 出 を促 進 す る こ と に よ り,血 液 ム を 含 む 肉 食 動 物 で は ほ と ん ど見 られ な い こ とか ら, 量 を 減 少 させ る ホ ル モ ン で あ る こ と が わか る(図5)。 ANPの BNP,CNPの の 方 が 現 れ や す い 。 ま た,腎 臓 の 尿 細 管 に作 用 して, 作 用 も類 似 し て い る が,BNPは 主 に ナ トリ ウ ナ トリ ウ ム摂 取 欲 の 抑 制 効 果 は,草 食動物 に心 疾 患 時 に 心 室 か らの 分 泌 が 促 進 され る こ とか ら, ナ トリ ウ ム の 再 吸 収 を抑 え,ナ 病 態 生 理 学 的 な意 味 が 強 い と考 え ら れ る23)。ま た, す る 。 さ ら に,副 CNPは させ る ホ ル モ ンで あ る ア ル ドス テ ロ ン の 生 合 成 と分 血 管 内 皮 細 胞 で 産 生 さ れ,循 環 ペ プ チ ドと して の 作 用 と 言 う よ りは オ ー トク リ ン,パ ラ ク リ ン 泌 を抑 制 す る こ と に よ り,ナ 的 な 局 所 ホ ル モ ン と して の性 質 が 強 い23)。 る(図5)。 哺 乳 類 で 知 られ て い るANPの 作 用 を 部 位 別,作 用 別 に 詳 し くみ る と,水 の 収 支 に 関 し て は,脳 トリ ウ ム 利 尿 を 惹 起 腎 に作 用 して,ナ ま た,ANPは トリ ウ ム を 保 持 ト リ ウ ム 利 尿 を増 強 す 浸 透 圧 調 節 作 用 とは 別 に, 血 管 平 滑 筋 を強 力 に 弛 緩 させ る こ と に よ り血 圧 を低 に作 下 させ る 。 ま た,血 管 内 の 血 液 量 を 減 らす 作 用 と し 用 す る こ と に よ り渇 き とい う感 覚 を抑 え,腸 で の 水 て,血 漿 を血 管 外 に移 動 さ せ る(fluid の 吸 収 を抑 制 す る こ と に よ り,外 界 か らの 水 の 摂 取 あ る。 を 抑 え る よ う に 働 い て い る 。 ま た,腎 臓 の 糸 球 体 で 糸 球 体 濾 過 量 を 増 加 させ,尿 細 管 にお ける水 の再 吸 ANPの shift)作 用 も 生 理 作 用 に 関 す る研 究 の 進 歩 は,遺 伝 子 操 作 を行 った動 物 にお ける解析 がお こなわ れてい る 収 を抑 制 す る こ と に よ り,水 の排 泄 を促 進 して い る 。 こ と か ら も明 ら か で,す さ ら に,他 現 さ せ た トラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス8,32)や,逆 の水 を 調 節 す る ホ ル モ ン の 分 泌 を調 節 す で にANP遺 伝 子 を過剰 発 る 経 路 が 存 在 す る 。す な わ ち,視 床 下 部 の 神 経 分 泌 ANP遺 細 胞 に 作 用 し,水 開 発 さ れ て い る 。 そ れ ら の マ ウ ス を 用 い て,ANP を保 持 す る ホ ル モ ンで あ るバ ソ プ レ ッ シ ン の 分 泌 を抑 制 す る(図5)。 ム の 収 支 に 関 して は,ANPは リ ウ ム 摂 取 欲(sodium 20 一 方,ナ トリ ウ 脳 に 作 用 して,ナ appetite)を 抑 制 し,腸 ト に作 に 伝 子 を欠 損 させ た ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス14)が の 生 理 作 用 を検 討 して み る と23),ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス で は,明 らか に 血 漿ANP濃 い る に もか か わ らず,血 液 量,飲 度 が 上 昇 して 水 量,尿 量,尿 中 比較 生理 生化 学 図5陸 ANPの 上 動物 に お ける 水 ・ナ トリウ ム 代 謝 に対 す る作 用 は本文 参照 。 説明 ナ トリ ウ ム濃 度 に は 変 化 が み られ ず,血 圧 の み が 低 る こ と は,陸 上 動 物 で は調 べ られ な か っ たANPの 下 す る 。 ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス に お い て は,逆 本 質 的 な 作 用 を新 た に発 見 で き る 可 能 性 を秘 め て い に血 漿 度 の 低 下 は 明 らか で あ る に も か か わ ら ず, る 。 この よ う な 考 え 方 は,進 化 を そ の 基 本 概 念 に 持 血 液 量 や 尿 中 の パ ラ メ ー タ ー に 変 化 は み ら れ ず,血 つ 比 較 内 分 泌 学 の特 徴 で あ る 。 以 下 に,ウ ナ ギ で 得 圧 の み が 上 昇 す る 。 こ の よ う に,遺 伝 子 操 作 を 施 し られた結 果 を中心 に概 説す る。 ANP濃 た マ ウ ス で は,通 常 の 水 や ナ ト リ ウ ム の バ ラ ンス に ま ず,淡 水 ウ ナ ギ に お け るANPの 作 用 で あ るが, 影 響 を与 え て い な い よ う で あ る 。 しか し,こ れ は, 淡 水 適 応 に 関 し て は,明 確 な解 答 が 得 られ て い な い 血 液 浸 透 圧 が 一 定 に保 た れ る こ とが,生 の が 現 状 で あ る。 魚 類 は淡 水 中 で は 水 過 剰 の 状 態 に 命 を維 持 す る た め に 必 須 で あ る こ と か ら判 断 して も妥 当 な 結 果 あ る た め,ANPは 尿 量 を増 加 させ た り,水 の取 り で あ る と も い え る 。 し か し,外 部 か ら水 や ナ ト リ ウ 込 み を抑 制 す る こ と に よ り,血 液 量 を減 少 させ る こ ム の バ ラ ンス に変 化 を 与 え た 際 の 反 応 は,対 照 群 と とが 哺 乳 類 に お け る 作 用 か ら推 測 さ れ る 。 実 際, 比 較 し て 差 が 認 め ら れ る 。す な わ ち,ト ANPは,ウ ラ ンス ジ ェ ナ ギ に お い て 飲 水 を 抑 え,腸 でのナ ト ニ ッ クマ ウス にお い て,食 塩 を過 剰 に 摂 取 させ,血 リ ウ ム と水 の 吸 収 を 抑 え る 。 こ の 点 は哺 乳 類 と 同 様 液 量 を増 加 さ せ た 時 の 血 圧 の 上 昇 は,対 照 群 の 正 常 で,血 マ ウ ス よ り も抑 え ら れ,尿 量 は 著 し く増 加 す る 。 一 しか し,腎 作 用 や 副 腎 皮 質 と相 同 な 器 官 で あ る 間 腎 方,ノ にお け る コ ル チ ゾ ル の 分 泌 に 関 して は,淡 水 ウ ナ ギ ッ ク ア ウ トマ ウス に 過 剰 に 食 塩 を摂 取 させ る 液 量 を減 少 させ る とい う作 用 にか な って い る。 と,対 照 群 に 比 べ て血 圧 の 上 昇 は は る か に大 き く, にお い て は 全 く効 果 を示 さ な い 。 従 っ て,ANPは, 尿 量 の 増 加 は 少 な い 。 従 っ て,ANPは,基 淡 水 に 適 応 し た ウ ナ ギ に お い て,哺 本 的に は 血 圧 の 調 節 に 関 与 す る ホ ル モ ン と い え る が,そ 血 圧 を 一 定 に保 つ 機 序 に お い て,水 の や ナ トリウム の 調 節 に 重 要 な役 割 を 果 た して い る こ とが わ か る 。 哺 乳 類 以 外 のANPの 生 理 作 用 は,そ の1次 構造 ANPの 乳 類 にお け る 作 用 と は 異 な り,尿 量 を 増 加 さ せ る ホ ル モ ンで は な い と い う こ と に な る 。 ま た,血 圧 調 節 に 関 して は,ウ ナ ギ,ニ 作 用 を 示 す が,ANPが ジマ ス にお いて強力 な血圧 降 下 明 白な腎 作 用 を示 さ ない の が 明 らか に さ れ て い る ウ ナ ギ に お い て よ く調 べ られ は,こ て い る42)。ま た,哺 乳 類 の ホ ル モ ン を 使 用 し た 生 理 る 。 魚 の 尿 量 は,ほ 学 的 な 実 験 が,ニ ジ マ ス な ど の 広 塩 性 魚 を用 い て 行 れ る の で,血 圧 が 下 が れ ば 糸 球 体 濾 過 量 が減 少 して, わ れ て い る6・2a40)○ 前 述 の よ う に,魚 類 は,淡 水 中 と 尿 量 が 減 少 す る 。 この よ う に考 え る と,血 圧 が 下 が っ 海 水 中 で,水 て い る に もか か わ らず,尿 と ナ トリ ウ ム を調 節 す る 方 向 が 逆 転 す る 。従 っ て,ANPが,ナ トリ ウ ム と 水 の 双 方 を 排 の 血 圧 降 下 作 用 と も関 係 が あ る と言 わ れ て い ら,ANP自 と ん どが 糸 球 体 濾 過 量 で 決 定 さ 量 には変化 が ない こ とか 身 の 作 用 と して は 糸 球 体 濾 過 量 を 増 加 出 させ る ホ ル モ ンで あ る とい う陸 上 動 物 に お け る 理 さ せ て い る よ う に も見 え る 。 し か し,血 圧 に 影 響 を 解 が,単 与 え な い 生 理 的 変 動 の 範 囲 でANPを 純 に は 当 て は ま ら な い こ と に 注 意 して い た だ きた い 。 魚 類 に お い てANPの Vol.14,No.1(1997) 生 理作 用 を解 明 す 血管 内 に 持 続 的 に 投 与 し て も,尿 量 に は 変 化 が 認 め られ な か っ た 21 図6海 水 ウナ ギにお け るANPの 水 ・ナ トリウ ム代 謝 に対 す る作用 説 明 は本 文参 照 。 こ と か ら,ANPは う に思 わ れ る 。 一方 ,ANPは,海 淡水 ウナギ で は 腎作 用 が な い よ 内 に注 射 して 全 身 オ ー ト ラ ジ オ グ ラ フ ィ ー を 行 っ た 結 果,海 水 ウ ナ ギ で は 淡 水 ウ ナ ギ よ り もANPの 水 ウナ ギ で過 剰 に な っ た ナ ト 結 合 部 位 が 減 少 して い る こ とが 明 ら か と な っ た29)。こ リ ウ ム を排 出 させ る 作 用 が あ る の だ ろ うか 。 海 水 ウ れ は,ANPが ナ ギ は,脱 水 に よ る血 液 量 の 減 少 を 回 避 す る た め に, て い な い とい う こ と を意 味 して い る の で は な い 。 淡 常 に海 水 を 飲 ん で い る が,ANPは,こ 水 ウ ナ ギ に は,ANPの の飲 水 を強 海水 ウナギ におい て 重 要 な働 き を し ク リ ア ラ ンス に 関 与 す る 力 に抑 え る 。 そ の 最 少 有 効 量 は,飲 水 を引 き起 こ す NPR‑Cが た め に 用 い られ る ア ンギ オ テ ン シ ン の 濃 度 の1/100 受 容 体 が 減 少 す る こ とが わ か っ て い る37)。従 っ て, 程 度 で,非 常 に 強 力 で あ る 。 ま た,腸 で の ナ ト リ ウ 海 水 ウ ナ ギ で み られ たANPの ム や 水 の 吸 収 を 海 水 ウ ナ ギ で も抑 制 す る 。 こ れ ら の の 海 水 適 応 に お い て 重 要 な 役 割 を果 た して い る 器 官 作 用 は,ナ で あ る 可 能 性 が 高 く,NPR‑Cの トリ ウ ム を 取 り込 ま な い とい う観 点 か ら 多 数 存 在 す る が,海 水 ウ ナ ギ で は,そ 結 合 部 位 が,ウ の ナギ 量が減少する こと は 海 水 適 応 に有 効 な ホ ル モ ン と考 え ら れ る 。 しか し, は,血 漿 中 に存 在 す るANPを 飲 水 や 腸 で の ナ ト リ ウ ム の 吸 収 を 抑 え る こ と は,同 関 係 す る受 容 体 に 結 合 させ る こ と に もつ な が る と考 時 に水 の 摂 取 も抑 え る こ と な る た め,水 え られ る。 を必 要 と す る 海 水 魚 で は死 活 問 題 で あ る 。 哺 乳 類 に お け る 遺 伝 子 操 作 マ ウ ス の 尿 量 の 調 節 で 見 ら れ た よ う に,ウ ギ に お い て も慢 性 的 に は,ANPは ナ 飲水行動や腸で 選 択 的 に生 理 作 用 に 次 に,現 在 まで 魚 類 で しか 同 定 され て い な いVNP の 作 用 につ い て 少 し紹 介 した い 。VNPは 心 室 か ら 同 定 さ れ た ホ ル モ ンで,最 ウナギの 近 ま で に,シ ロ の ナ トリ ウ ム の 吸 収 に は 効 い て い な い可 能性 もあ る 。 サ ケ 及 び ニ ジ マ ス で もそ の構 造 が 明 らか に さ れ て い 実 際,飲 水 の 変 動 と血 漿ANP濃 る が11),VNPの て み た が,相 て は,ANPは,ネ 度 との関 係 を調 べ 関 は認 め られなか った 。腎作用 に関 し フ ロ ンに お け るcGMPの 増 加 さ せ る 。 ま た,尿 量 を減 ら し,ナ 産生 を トリウム の排 泄 を促 進 す る こ と か ら,海 水 適 応 に 際 し有 効 な ホ ル モ ンで あ る と い え る 。 ま た,特 筆 す べ き点 は,問 腎 魚 類 に お け る 作 用 は,ウ ジ マ ス で 検 討 さ れ て い る42)。VNPの や 飲 水抑 制 作 用 は,ANPよ ナ ギ とニ 血 圧 降下 作 用 り も強 力 で あ る 。 ま た, 降 圧 作 用 に お い て は,ANPよ り も持 続 性 が 高 く, 繰 り返 し投 与 に よ り感 受 性 が 長 時 間 減 弱 す る過 耐 性 (tachyphylaxis)を 示 す の が 特 徴 で あ る39)。ま た, か ら の コ ル チ ゾ ル の 分 泌 を促 進 す る こ とで あ る 。 こ 腸 で の水 や ナ ト リ ウ ム の 吸 収 の 抑 制 作 用 は,ANP れ は 哺 乳 類 にお い て,ANPが よ り もや や 強 い 。興 味 深 い こ と は,ANPで 間腎 と相 同 な器 官 で み られ あ る 副 腎 皮 質 か ら の ア ル ドス テ ロ ン分 泌 を抑 制 す る た 海 水 ウ ナ ギ に お け る コ ル チ ゾ ル の 分 泌 促 進 効 果 が, 作 用 と は 逆 で あ る 。魚 類 に お け る コ ル チ ゾ ル の 浸 透 VNPに 圧 調 節 機 能 つ い て は 前 述 し た 通 り で あ り,ANPは とVNPは コ ル チ ゾ ル を介 し て,鯉 似 て い る が,異 の塩 類 細 胞 か ら の ナ トリ ウ は 認 め ら れ な い こ と で あ る 。 従 っ て,ANP 分 泌 組 織 が 同 じ心 臓 で あ り,構 造 も よ く な る 受 容 体 に結 合 して い る の か も し ム や ク ロ ラ イ ドイ オ ン の排 出 を促 進 して,海 水 適 応 れ な い 。ANPとVNPの ホ ル モ ン と し て 働 い て い る可 能 性 が 高 い(図6)。 味 が もた れ る 。 近,ウ 22 ナ ギ に お い て1251で ラ ベ ル し たANPを 最 分泌 調 節 が異 な る のか 興 血管 比較生 理生 化学 た 実 験 で は,浸 透 圧 に 反 応 し てANPの さ れ る 。従 っ て,生 体 内 で のANP分 漿 浸 透 圧 の 効 果 は,何 分泌が促進 泌 に対 す る血 らか の 影 響 に よ り減 弱 して い る ように思 われ る。 他 のNPフ ァ ミ リ ー の 分 泌 に 関 して は,同 の ホ ル モ ン で あ るBNPで は,ANPと じ心 臓 ほぼ同様 に 心 室 筋 の伸 展 が 主 要 な 分 泌 刺 激 で あ る 。 しか し,心 房 のANPが 分 泌 顆 粒 に貯 め られ た の ち に,刺 応 じ て 分 泌 さ れ る 調 節 性(regulatory)経 さ れ る の に 対 し,心 室 のBNPは,分 られ る こ と な く,す 激 に 路 で分 泌 泌 穎 粒 に貯 め ぐ に分 泌 さ れ る 構 成 性(consti‑ tutive)経 路 で 主 に分 泌 さ れ る26)。一 方,CNPの 泌 は,血 管 内 皮 細 胞 に お い て は,心 ANPやBNPの 分 臓 にお け る 分泌 と は異 な った 分 泌 調 節 を受 け て い る よ う で あ る23)。 そ れ で は,非 哺 乳 類 で は ど う だ ろ う か 。 鳥 類 に お い て,哺 乳 類 と同 様 に,ANP(鳥 類 に お い てANP は 同 定 され て い な い の で,正 確 に はANP様 物 質で あ る)の 分 泌 は,血 液 量 の 増 減 に よ っ て 調 節 さ れ て い る こ と が わ か っ て い る10)。ま た,魚 類 で は,ウ ギ に お い て 詳 し く調 べ られ て い る 。 以 下 に,著 図7淡 水 ウナ ギに浸透 圧刺 激 また は容量 刺 激 を与 え た 際 の 血 漿ANP濃 度の 変化 浸 透 圧 刺 激 と し て,10%NaC1溶 液 を0.5 ml注 射 した 。容 量 刺 激 と し て,生 水 を5ml注 が ウ ナ ギ を 用 い て 行 っ た 結 果 を紹 介 す る 。 ウ ナ ギ は 広 塩 性 魚 な の で,淡 水 や 海 水 に 移 して, 理食塩 射 し た 。(文 献43よ り引 用) 血 液 量 や 環 境 塩 濃 度 の 変 化 に対 す るANPの 分泌調 節 を容 易 に調 べ る こ とが で き る 。 そ こ で,ま ず 淡水 と海 水 とい う異 な っ た 環 境 塩 濃 度 に 適 応 した ウ ナ ギ の 血 漿ANP,VNP濃 い はVNPと 9.ナ トリウム 利 尿 ペ プ チ ドの 分 泌 調 節 度 を ウ ナ ギ 自 身 のANPあ 分 泌 調 節 は,こ イ ム ノ ア ッ セ イ 系 で 調 べ て み た 。我 々 の 測 定 系 は, れ まで主 に哺 乳類 に お い て 研 究 が 進 め られ て き た 。 特 に,心 臓 に お け るANP の 発 見 は,利 尿 ・ナ トリ ウ ム利 尿 を 惹 起 す る こ とが 発 端 と な っ て い る た め,分 る 特 異 的 に 交 叉 す る 抗 体 を用 い た ラ ジ オ 構造 が 非 常 に よ く似 たANPとVNPを NPの ナ 者 ら 泌 調 節 は,血 液 量 あ る い す る こ と が で き る た め,そ 分 け て測 定 れ ぞれ のホ ルモ ンの分 泌 調 節 を調 べ る こ と が で き る 。淡 水 及 び 海 水 に 十 分 に 適 応 し た ウ ナ ギ で は,血 漿 ナ トリ ウ ム 濃 度 や 血 漿 浸 透 圧 は 淡 水 ウ ナ ギ よ り も海 水 ウ ナ ギ の 方 が 明 ら か に は血漿 浸透 圧 の上昇 との関連 が示 唆 され てい た。心 高 い に も か か わ ら ず,血 房 は 容 量 受 容 器 と して 働 い て い る こ と が 古 くか ら知 差 は な か っ た15)。血 漿 ホ ル モ ン濃 度 は,分 泌 量 と代 られ て い た が,予 謝 量 の 差 に よ っ て 決 定 さ れ るが,ANP,VNPの 代 想 さ れ た 通 り,ANPは,主 とし 漿ANP,VNP濃 度 には て血液 量が 増加 す る ことに よって 分泌 が促進 され る 謝 量 は,淡 水 ウ ナ ギ と海水 ウナ ギ で 差 は み られ な か っ こ とが 明 ら か と な っ た28)。こ れ はin た 。従 っ て,ANPやVNPの vitroに お い て 分 泌 量 に も差 が な い 心 房 筋 を 伸 ば して も分 泌 が 促 進 さ れ る こ とか ら,心 と い え る 。 しか し,面 白 い こ と に,VNPの 房 筋 自 身 に存 在 す る伸 展 受 容 体 が 分 泌 調 節 に 関 与 し はANPに て い る と考 え られ る28)。一 方,血 漿 浸 透 圧 の 上 昇 と た 。 こ の こ と は,VNPがANPよ ANP分 泌 の 関 連 も 検 討 さ れ て い る が,in お い て は,そ vivoに の 効 果 に 一 貫 性 が な い 。 し か し,in vitroに お け る心 臓 の 潅 流 系 や 心 筋 の 培 養 系 を 用 い Vol.14,No.1(1997) 比 べ,3倍 代謝量 ほ ど高 い こ とが 明 らか と な っ り も多 量 に 分 泌 され て い る こ と を意 味 す る 。 ウ ナ ギ の 心 筋 細 胞 の 培 養 系 を 用 い た 実 験 で,心 室 のVNPは 心 房 のANP よ り も速 や か に分 泌 され て い る こ とが 明 らか に さ れ 23 て い る39,41)。VNPの 分 泌 は,哺 ら のBNPの 乳 類 に お け る心 室 か 分 泌 様 式 と一 致 して い る 。 ラ ッ トの 胎 児 の 心 室 は,ANPを 構城 性 経 路 で 分 泌 し て い る こ 尿 素 は 細 胞 膜 を 容 易 に通 過 し,浸 透 圧 的 に は細 胞 を 収 縮 させ な い 。 従 っ て,ウ VNPの ナ ギ に お け るANPや 分 泌 は,浸 透 圧 受 容 細 胞 の 脱 水 に よ っ て 促 とが 明 らか に さ れ て い る 。 生 物 学 の 基 本 原 理 に 「個 進 さ れ る と予 想 さ れ る 。 ま た,マ 体 発 生 は 系 統 発 生 を繰 り返 す 」と い うヘ ッ ケ ル の 生 て 分 泌 が 増 加 した こ とか ら,ナ 物 発 生 原 則 が あ る 。 哺 乳 類 の 胎 児 は鯉 裂 を持 ち,羊 須 の分 泌刺 激 因子 では ない こ とは明 らかで あ る。 一方 ,血 液 量 を 等 張 食 塩 水 の 注 射 に よ り最 大170 水 中 に 浮 い て い る な ど,魚 と類 似 した点 が 多 い 。 ラ ッ トの 胎 児 の 心 室 で で み られ たANPの ウ ナ ギ の 心 室 のVNPの 分 泌 調 節 が, 分 泌 で み られ た こ と は 興 味 深い。 %ま で 増 加 さ せ て み た が,血 漿ANP,VNP濃 臓 か ら のANP,VNPの 分泌 度 の 上 昇 は,血 漿 浸 透 圧 を上 昇 させ た 時 の 増 加 に 比 べ は る か に小 さか っ た(図7)。 以 上 の よ う に,心 ンニ トー ル に よ っ トリ ウ ム イ オ ンは 必 わ ず か10%上 哺 乳 類 で は,血 昇 さ せ た だ け でANPの 液量 を 分 泌 が促 進 さ は,淡 水 あ る い は 海 水 に適 応 した ウ ナ ギ で は促 進 さ れ る こ と と比 べ る と,ウ れ て い な か っ た 。 従 っ て,慢 に 対 す る血 液 量 の 増 加 の 効 果 は 非 常 に弱 い 。従 って, 昇 で はANPやVNPの 性 的 な血 漿 浸 透 圧 の 上 分 泌 は促 進 さ れ な い よ う で ナ ギ に お け るANPの 分泌 ウ ナ ギ で は 容 量 刺 激 と浸 透 圧 刺 激 の相 対 的 な効 果 が, あ る 。 ま た,海 水 魚 の 血 液 量 は,淡 水 魚 と変 わ ら な 哺 乳 類 と逆 転 して い る こ と に な る 。 こ れ は,体 い と い う報 告 が あ り,血 液 量 の 調 節 とい う観 点 か ら 囲 が 水 に覆 わ れ て い る ウ ナ ギ で は,水 の 出 入 りが 体 の周 は,分 泌 が 促 進 され な くて も矛 盾 は な い 。 そ こ で, 表 を通 じ て 比 較 的 自 由 に行 わ れ る た め,容 量 刺 激 に 体 液 量 や 浸 透 圧 が 急 激 に 変 化 し て い る と考 え ら れ る 対 す る 反 応 が 鈍 化 した 結 果 で あ る と考 え られ る 。 こ 海 水 あ る い は 淡 水 移 行 後 の 血 漿ANP,VNP濃 の こ と は,淡 水 移 行 の 際,ANPの の 変 化 を経 時 的 に調 べ た と こ ろ,双 度 方 と も,海 水 移 行 直 後 か ら上 昇 し,一 時 的 に低 下 す る が,再 び上 昇 分泌 が促 進 され な か っ た 結 果 と よ く一 致 して い る 。 さ て,ウ ナ ギ で は 浸 透 圧 の 上 昇 がANP分 泌 の主 す る とい う2峰 性 の 分 泌 様 式 を示 し た 。 そ の 後,血 要 な 刺 激 で あ る こ とが 明 らか とな っ た が,そ 漿 ホ ル モ ン濃 度 は 時 間 の 経 過 と共 に 低 下 し,海 水 移 圧 の 上 昇 は心 筋 自身 が 直 接 感 受 し て い る の で あ ろ う 行1週 か 。 生 体 外 に取 り出 し た ウ ナ ギ の心 房 及 び心 室 の 潅 間 後 に は,淡 水 ウ ナ ギ の 血 漿 レベ ル ま で 戻 っ た16)。一 方,海 水 ウ ナ ギ を 淡 水 に 移 した 際 に は,血 の浸 透 流 系 を用 い て 調 べ て み た と こ ろ,高 張 食 塩 水 や マ ン 漿 ホ ル モ ン 濃 度 に変 化 は な か っ た16)。ウ ナ ギ を 海 水 ニ トー ル 溶 液 に よ る浸 透 圧 の 上 昇 に 反 応 して ,心 房 に移 す と,一 時 的 に 血 液 量 が 減 少 す る こ とが 知 ら れ か ら はANPとVNPが,心 て い る た め,哺 乳 類 の よ う に 血 液 量 の 増 加 がANP さ れ る こ とが 明 らか とな っ た 。 従 っ て,ウ の 分 泌 を促 し た の で は な い 。 従 っ て,海 水 移 行 後 の い て は,哺 乳 類 と は 異 な り,血 液 量 の 増 加 で は な く, 急 激 な 血 漿 浸 透 圧 の 上 昇 が,ANPの 血 漿 浸 透 圧 の 上 昇 が 主 要 な 分 泌 刺 激 で あ り,細 胞 性 分 泌 を促 進 し 室 か ら はVNPが 分泌 ナ ギ にお て い る こ とが 示 唆 さ れ る 。一 方,淡 水 移 行 で は,浸 脱 水 に反 応 す る 浸 透 圧 受 容 体 が 心 筋 自 身 に あ り, 透 的 に水 が 体 内 に 流 入 す る た め,血 液 量 が 増 加 す る ANPやVNPの こ とが 考 え られ る が,そ ま た,心 室 か ら のVNPの れ は分泌刺 激 に はな らな い 分 泌 を調 節 し て い る よ う で あ る 。 分 泌 量 は,心 房 のANP よ う に 思 わ れ る 。以 上 の仮 説 は,淡 水 ウ ナ ギ の 血 液 の 分 泌 量 よ りは る か に多 く,VNPが 量 や 血 漿 浸 透 圧 を 急 激 に変 化 さ せ る 実 験 に よ り確 認 め られ る こ と な く分 泌 され て い る こ とが 強 く示 唆 さ さ れ た17)。す な わ ち,高 れ た。 張 食 塩 水 を血 管 内 に 少 量 注 分 泌 顆 粒 に貯 射 して 血 漿 浸 透 圧 を上 昇 させ た と こ ろ,血 漿ANP, VNP濃 度 が 著 し く増 加 した(図7)。 哺 乳 類 に お い て,同 も,ANPの る 。 ま た,高 ANP,VNP濃 こ の 結 果 は, 10.ANPの 作 用 の本 質 とは じ程 度 の 浸 透 圧 刺 激 を 与 え て 分 泌 が ほ と ん ど見 ら れ な い こ と と異 な 張 な マ ンニ トー ル 溶 液 の 注 射 で も血 漿 度 は 増 加 した が,高 張 な尿素 溶 液 の こ れ ま で,ウ ナ ギ の 浸 透 圧 調 節 に お け るANPの 研 究 の 一 端 を,哺 乳 類 と比 較 して 紹 介 して き た 。 哺 乳 類 を用 い た 研 究 で は,ANPは 血 液 量 の 増 加 に反 注 射 で は ほ とん ど増 加 が み られ な か っ た 。 ナ ト リ ウ 応 して 分 泌 が 促 進 され,水 ム や マ ンニ トー ル は,細 胞 膜 を通 過 しに くい 物 質 で 出 す る こ と に よ り血 液 量 を元 に戻 す ホ ル モ ンで あ る あ り,細 胞 か ら水 分 だ け を奪 い 細 胞 を収 縮 させ るが, と考 え られ て きた(図8)。 24 とナ トリウムの双方 を排 しか し,水 中 とい う,陸 比 較生理 生化 学 哺乳 類 図8陸 上動物 であ る哺乳 類 と魚 類 の ウ ナ ギ に お け るANPの 分 泌 調 節,生 理 作 用 を ま と め た 図 説 明 は 本 文 参 照 。(文 献43よ り 引用) ウナ ギ 上 と は 全 く異 な る 環 境 に 生 息 す る 魚 類 を用 い た 場 合, も,哺 乳 類 の み の研 究 で は そ の 作 用 の 本 質 は 完 全 に ANPは 理 解 す る ま で に は 行 き着 け な い 。 そ れ に は,「 比 較 主 に 血 漿 浸 透 圧(通 常 の 浸 透 圧 物 質 はNaCl で あ る)の 上 昇 に 反 応 して 分 泌 さ れ,水 で は な くナ す る」とい う こ と を利 用 した 新 し い 展 開 が 必 要 で あ トリ ウ ム を 体 内 か ら排 出 す る ホ ル モ ンで あ る こ とが る こ とが,本 稿 を 読 ん で お わ か りい た だ け た ら幸 い わ か っ て きた(図8)。 ヘ ッケル の個体 発生 説で い う であ る。その 「 比 較 」とい う観 点 な し に は,ウ VNPやD型 分 泌 機 構 を 持 っ て い る可 能 性 が あ り,ホ ル モ ン と 受 チ ドと し てCNPの 容 体 の 進 化 を 考 え て み て も,ウ ナギで示 された う。 この 成 果 は,哺 乳 類 の 研 究 に い く ら か の イ ン パ ナ トリ ウ ム を 捨 て る 作 用 や 浸 透 圧 刺 激 で 分 ク トを与 え た も の と確 信 して い る 。 「比 較 す る 」こ と ANPの 受 容 体,ま た,サ ナギの よ う に,陸 上 動 物 で も胎 児 期 は 魚 の よ う な 形 態 や 内 メ に お け る循 環 ペ プ 発 見 は 有 り得 な か っ た と い え よ 泌 さ れ る 様 式 が 胎 児 期 に存 在 し,そ れ がANPの 本 の醍 醐 味 は,そ の 動 物 で しか わ か ら な い 作 用 を見 い 来 持 っ て い た 性 質 で あ る 可 能 性 が 高 い 。実 際,哺 乳 出 す だ け で な く,ホ ル モ ン と 受 容 体 の 進 化,ひ 類 の 心 臓 を 用 い たin vitroに お け る分 泌 調 節 の 検 討 で は,浸 透 圧 に よ って 分 泌 が 促 進 され る性 質 が残 っ て い る と考 え る こ と もで き る 。 陸 上 動 物 は,進 わ りに 心 臓 か ら分 泌 さ れ る 浸 透 圧 調 節 ホ ル モ ン で あ る ANPの 研 究 は,発 見 か ら わ ず か10年 余 り しか 経 過 して い な い に もか か わ らず,今 日 の科 学 技 術 の 進 歩 や 臨 床 応 用 も あ い ま っ て,哺 乳 類 を 中 心 に 爆 発 的 に 発 展 した 。 しか し,そ の 爆 発 的 な研 究 を も っ て し て Vol. 14, No. 1 (1997) 文 献 用や 分 泌 調節 機 構 を 進化 させ た て き た の だ ろ う 。 11.お い う こ とで は な い だ ろ う か 。 と ナ トリ ウ ム が 同 じ 方 向 に 調 節 さ れ る よ う に な り, そ れ に 応 じて,作 あ る,と 化の 過 程 で 水 か ら離 れ,陸 上 に進 出 した こ とか ら,水 ANPも いて は動 物 の 進 化 を考 え る こ とが で き る とい う楽 しみ が 1) Arai, M., Goto, F. & Takei, Y.: Endocrine J. 43 : 205-210 (1996) 2) Bentley, P.J.: Endocrines and Osmoregulation, Springer-Verlag (1971) 3) Brenner, B.M., Ballerman, B.J., Gunning, M.E. & Zeidel, M.L.: Physiol. 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